Inibitori canali If : il ruolo di Ivabradina nella gestione del paziente con Insufficienza Cardiaca

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Ortensia Perini
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1 Inibitori canali If : il ruolo di Ivabradina nella gestione del paziente con Insufficienza Cardiaca Gian Piero Perna Dipartimento Scienze Cardiovascolari Mediche e Chirurgiche Azienda Ospedaliero-Universitaria Ospedali Riuniti Ancona

HF Worsening Decompensated HF Stable Slow onset Chronic Heart Failure

2 HFrEF HFpEF HFmrEF End-stage HF Acute Heart Failure Acute Onset Advanced Heart Failure CKD Anemia SBP < 110 PAH NYHA COPD DDI Compliance De Novo HF Worsening Decompensated HF Stable Slow onset Chronic Heart Failure Valvular HF Ischaemic LVD/HF Non-Ischaemic HF Chemiotherapy related LVD/HF

3 Razionale Contesti clinici IVABRADINA nel Paziente con HF Evidenze Policies Linee- Guida

4 Modulazione farmacologica della fc β-bloccanti NAV CCB HR-lowering fc Recettori α BP LVEF RAAS Ivabradina Modulazione pura della fc REST STRESS

5 IVABRADINE Myocardial ischemia Cardiac performance Oxygen demand Oxygen supply Diastolic time Systolic efficiency Oxygen consumption Coronary flow in the myocardium Coronary blood flow Ventricular filling Blood from the left ventricle to the aorta Myocardial perfusion Collateral vessels Angina reduction Anti-ischemic action Myocardial Stunning and s.t.hibernation Increase blood volume ejected Contraction of the ventricle LV remodeling/lvef increase with MVO 2 reduction

6 LV function and outcomes in Ivabradine Trials 60.0% HFpEF EDIFY

7 EdIfy

8 LV function and outcomes in Ivabradine Trials 60.0% HFPEF EDIFY

Patients with cardiovascular death and hospitalization for worsening heart

for heart failure whatever the etiology of heart failure HF of whatever origin

is given on top of guideline-recommended therapy including ACE inhibitor,

9 Patients with cardiovascular death and hospitalization for worsening heart failure (primary composite end point in %) Ivabradine reduces the risk of death for heart failure whatever the etiology of heart failure HF of whatever origin (n=6505) Ischemic HF (n=4418) (95% CI ) (95% CI ) Ivabradine is given on top of guideline-recommended therapy including ACE inhibitor, β-blocker, mineralocorticoid receptor antagonist Swedberg K et al; Lancet. 2010;376(9744):

Effect of ivabradine on major outcomes in patients with HR 75 bpm Hazard ratio 95% CI P Primary composite end point Cardiovascular mortality Hospitalization for worsening HF Death from HF All-cause

10 Effect of ivabradine on major outcomes in patients with HR 75 bpm Hazard ratio 95% CI P Primary composite end point Cardiovascular mortality Hospitalization for worsening HF Death from HF All-cause mortality All-cause hospitalization Any cardiovascular hospitalization < < < < Favors ivabradine Favors placebo Böhm M, Borer J, Ford I, et al. Clin Res Cardiol. 2012;102(1):11-22.

11 Sintomi Diuretici Ipotesi fisiopatologica Marker di rischio Target di terapia Mecc. di Azione Somma effetti LV-Reverse Remodeling MVO 2 Strategia Inotropa Digossina Inotropi Modulazione Sistemi SRAA, SNS Neuroumorali Inibitori Endotelina Endopeptidasi Modulazione della flogosi Statine Inib.Citochine Modulazione della f.c. CRT /ICD SRAA max Sintomi Ospedalizzazioni Mortalità

12 LVEF < 35% Sinus Rhythm, HR > 70 bpm Addiction to Beta-blocker Alternative to beta-blocker

13 Pharmacological treatments recommended in selected patients with symptomatic HFrEF and IHD/CAD Available online on Eur J Heart Fail

> 75 bpm Paziente con HF DVS FE < 35% Ritmo Sinusale > 70 bpm HF-eEF ACE-I/ARB, D, βb Non tollera βb Controindicato βb Tollera solo basse dosi di βb Dose Target di βb HR < 70 HR < 70 HR

14 > 75 bpm Paziente con HF DVS FE < 35% Ritmo Sinusale > 70 bpm HF-eEF ACE-I/ARB, D, βb Non tollera βb Controindicato βb Tollera solo basse dosi di βb Dose Target di βb HR < 70 HR < 70 HR < 70 HR > 70 HR > 70 HR > 70 Ivabradina +Ivabradina +Ivabradina 2.5 mg bid Ivabradina : 5 mg bid 5mg bid 7.5 mg bid TARGET : fc < 60 bpm in assenza di effetti sfavorevoli / intolleranza

15 FOCUS on heart failure patients today ESC Heart Failure Long-Term Registry ARNO : 2% CARDIOGEST : 20% OSS. MARCHE : 6% 18% ml/min/1.73m 2* Maggioni AP et al. Eur J Heart Fail. 2013;15(7): Maggioni AP et al. Eur J Heart Fail. 2013;15(7): PAPS DVDx Anemia

16 Ivabradina : i contesti clinici di utilità Il paziente delle linee-guida con i tempi delle linee-guida I pazienti della pratica clinica quotidiana Il paziente con LVD/HF ad eziologia ischemica Il paziente con insufficienza cardiaca acuta/shock cardiogeno Il paziente stabile difficile Il paziente con difficoltà alla titolazione del beta-bloccante Uso precoce della Ivabradina

17 DVS- HF a eziologia ischemica Paziente con CAD FEVS < 35-40% Ritmo Sinusale Vitalità e/o Ischemia e/o Angina Riserva Contr., CAD Opportunità PCI CABPG? ACE-I/ARB, βb, ATA, Statine Non tollera βb Tollera solo basse dosi di βb Dose Target di βb HR < 70 HR < 70 HR < 70 HR > 70 HR > 70 HR > 70 Ivabradina Ivabradina Ivabradina Nb : Calcioantagonisti controindicati ; altri farmaci : non evidenze

FEVS 40 5 55 32 37 13 58 FEVS= 46% ΔEF 1-4% 5-8%

18 % pts (Tot 62) GP Perna : Medicographia 2017 Terapia Standard fc = 78 bpm FEVS= 38% 80 pvo 2 FEVS FEVS= 46% ΔEF 1-4% 5-8% 8-12% Terapia Standard + Ivabradina 7.5 mg x2 fc = 60 bpm

19 Danno Miocardico Acuto Instabilizzazione Congestione Congestione

20 Benefici su pazienti con shock cardiogeno a 24 h dall ingresso Controlli + Ivabradina p Terapia background : Furosemide (100%), ACE-I ARB : 33%, Dobutamina 100% Gallet et al : Int J cardiology 176 (2014) :

60 50 40 30 20 SWI variation in patients with CS p=.

21 SWI variation in patients with CS p=.034 SWI ivabradine SWI control BNP Ivabradine Group: pg/ml BNP Control Group : pg/ml * FEVS Ivabradine group : 25% + 5 FEVS Control Group : 28% + 4 ** Mortality 6 w Ivabradine Group = 2.2 % Mortality 6w Control Group = 2.6% T0 T1 T2 T3 T4 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 HR IVABRADINE HR CONTROL MBP IVABRADINE MBP CONTROL ** *p< 0.03 **p<0.05 Inotropes (Levosimendan) Days in IABP ICU- LOS MV Matassini, GP Perna M Marini, GPPerna

22 Treatment of causes/precipitants Beta-blocker after stabilization in non-bb pts (uptitration) heart rate Consider Levosimendan In beta-blocker pts Heart rate control FA? Digoxin ev *2.5 mg x 2 in IRC SR? Ivabradine 5mg x 2* 7.5 mg x 2

Strict observance of titration algorithms in heart failure is preventing the rapid initiation of guideline-recommended therapy: a missed opportunity for optimal protection?

23 Strict observance of titration algorithms in heart failure is preventing the rapid initiation of guideline-recommended therapy: a missed opportunity for optimal protection? GP Perna : Medicographia % of HFrEF patients had a resting HR > 70 bpm, 20% < 75bpm An elevated heart rate is a risk factor in patients with HFrEF <<50% of patients in Beta-Blockers (BB) are at target-dose Uptitration of BB is clearly not achievable in many patients 19% 14% 9% Complementary therapeutic strategies to reduce heart rate

24 Integrazione B-bloccanti - Ivabradina A. E. Bagriy : ADV Ther Published on line 12/2/2015

25 A. E. Bagriy : ADV Ther Published on line 12/2/2015

% pts Uso più semplice del Beta bloccante 90 SBP spap LVEF 6MWT 80 80 80 80 Astenia da BB Ipotensione da BB Vasocostrizione periferica da BB Aumento PAPS Precoce della FE Miocardiopatia da

26 % pts Uso più semplice del Beta bloccante 90 SBP spap LVEF 6MWT Astenia da BB Ipotensione da BB Vasocostrizione periferica da BB Aumento PAPS Precoce della FE Miocardiopatia da Chemioterapici Associata COPD DVS associata ad anemizzazione Severa IP associata BB alone BB + Ivabradine Integrazione Terapeutica Ottimale Ivabradina Beta-bloccante Meccanismi di azione diversi e complementari su HR Somma degli effetti positivi (biologici, AAR e HR-mediati) Elisione reciproca dei potenziali effetti collaterali

27 Ivabradina nel paziente con HFrEF Paziente ipoteso Intolleranza a BB MCD con anemia MCD da Chemio Razionale FORTE FC = FDR E TARGET Contesti clinici Evidenze I.C.A./P.H.A Implementazione precoce CONGRUENTI CON RAZIONALE Policies Linee- Guida DISATTESE

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