Lo scompenso cardiaco acuto e riacutizzato oggi

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1 Lo scompenso cardiaco acuto e riacutizzato oggi I nuovi inotropi Mariantonietta Cicoira Divisione di Cardiologia Università degli Studi di Verona

2 Scompenso cardiaco acuto Definizione..rapid onset of symptoms and signs secondary to abnormal cardiac function. It may occur with or without previous cardiac disease. The cardiac dysfunction may be related to systolic or diastolic dysfunction, to abnormalities in cardiac rhythm, or to preload or afterload mismatch. It is often lifethreatening and requires urgent treatment.. ESC guidelines, 2005, Eur Heart J

3 Scompenso cardiaco acuto Definizione..rapid onset of symptoms and signs secondary to abnormal cardiac function. It may occur with or without previous cardiac disease. The cardiac dysfunction may be related to systolic or diastolic dysfunction, to abnormalities in cardiac rhythm, or to preload or afterload mismatch. It is often lifethreatening and requires urgent treatment.. ESC guidelines, 2005, Eur Heart J

4 Obiettivi clinici a breve termine del trattamento dell insufficienza cardiaca acuta Stabilizzare il paziente Ripristinare le funzioni emodinamiche Garantire il miglioramento dei sintomi

5 Obiettivi emodinamici del trattamento dell insufficienza cardiaca acuta Portata cardiaca >3.5 l/min Indice cardiaco >2.0 l/min/m 2 Pressione capillari polmonari <18 mm Hg Frequenza cardiaca bpm PA sistolica: valori normali bassi (>80 mm Hg)

6 Terapia corrente per via venosa dell insufficienza cardiaca acuta Diuretici Nitrati e/o altri vasodilatatori e.v. Inotropi Dopamina, dobutamina Inibitori delle fosfodiesterasi levosimendan

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8 Profilo emodinamico a riposo No congestione Congestione Warm and dry Warm and wet Adeguata perfusione A B Cold and dry Cold and wet Ipoperfusione critica L C Stevenson LW, Am Heart J 1998; 135: S293-S309

9 NEUROHORMONES

10 Inotropi nello SCA: Dobutamina Le linee guida ESC guidelines, 2005, Eur Heart J

14 Inotropi nello SCC Effetto della dobutamina sui sintomi Thackray S, Eur J Heart Failure 2002; 4:

15 Inotropi nello SCC Effetto della dobutamina sulla prognosi In una metanalisi di 21 trials su pazienti trattati con inotropi e.v., viene evidenziato un trend verso un eccesso di mortalità per gli inodilatatori nei confonti del placebo Thackray S, Eur J Heart Failure 2002; 4:

16 Cosa non va in corso di terapia con dobutamina? Effetto cronotropo positivo ed effetto proaritmico Effetti collaterali dose-dipendenti Meccanismo d azione recettoriale criticamente dipendente dalla sensibilità e densità dei recettori β-adrenergici Antagonismo con il concomitante trattamento con β-bloccanti Ischemia e necrosi a carico di miocardio ibernato

17 Scompenso cardiaco cronico Catecolamine e prognosi Anand I, ValHeFT Study, Circulation 2003

18 Scompenso cardiaco cronico Effetti dell attivazione adrenergica Attivazione adrenergica Mantenimento della portata cardiaca (breve termine) Progressione della malattia e mortalità (lungo termine)

19 Dopamina Catecolamina endogena che recluta varie tipologie di recettori in rapporto al dosaggio: < 2 μg/kg/min recettori dopaminergici 2 5 μg/kg/min recettori β 1 > 5 μg/kg/min recettori α e β Viene utilizzata soprattutto per il supporto pressorio Induce tachicardia ed aritmie in misura maggiore rispetto alla dobutamina Dosaggio corretto difficile da determinare

20 Inotropi nello SCA: dopamina Le linee guida ESC guidelines, 2005, Eur Heart J

21 N Engl J Med 1998;339:

22 N Engl J Med 1998;339:

23 Limiti degli inotropi Dobutamina Dopamina Milrinone richiesta O 2 ND ND aritmie tolleranza ND R di morte

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25 NEUROHORMONES

26 Come aumentare la contrattilità miocardica? Aumento della [Ca ++ ] intracellulare attraverso 2 meccanismi: camp - dipendente: dobutamina, inibitori della PDE camp - indipendente: [Ca ++ ] extracellulare, digossina Miglioramento della risposta delle miocellule cardiache alla [Ca ++ ] intracellulare

27 Farmaci inotropi impiegati in clinica Dobutamina β-recettore Digossina [K + ] [Ca 2+ ] Gs Gi scambiatori Na + /K + [Na + ] scambiatori Na + /Ca 2+ ATP camp (attivo) PDE Milrinone Calcio intracellulare AMP (inattivo)

28 Levosimendan: caratteristiche della Ca ++ -sensibilizzazione Stabilizzazione della conformazione troponina C indotta dal Ca ++ Nessun aumento del consumo di energia Nessuna aritmogenicità Nessun peggioramento del rilasciamento Effetto anti-stunning Nessun antagonismo con i β-bloccanti Nessuno sviluppo di tolleranza Indipendente dal camp

29 Apertura dei canali del K + sensibili all ATP Riduzione di precarico e postcarico Incremento del flusso ematico coronarico Effetto antischemico

30 Myocardial Oxygen Consumption with PET (mean and SEM) Dobutamine Levosimendan Nitroprusside 6 µg/kg/min 0.3 µg/kg/min 1 µg/kg/min N = 5 N = 6 N = 5 Baseline Treatment (2 hrs infusion) p< (95% CI vs. LS: , vs. NP: Ukkonen et al., Clin Pharmacol Ther 1997

31 Studio LIDO: il levosimendan nell insufficienza cardiaca severa Pazienti ricoverati per insufficienza cardiaca instabile, in bassa portata Randomizzazione a levosimendan vs dobutamina Endpoint primario: % di pazienti che presentava miglioramento emodinamico ( portata cardiaca, pressione di incuneamento capillare polmonare) Endpoint secondari: altre variabili emodinamiche miglioramento dei sintomi % di pazienti che non richiedevano altre terapie nelle 24 ore sopravvivenza senza terapia e.v. nel primo mese Durata della sopravvivenza e libertà da recidive Follath F, Lancet 2002; 360:

32 Caratteristiche basali dei pazienti dello studio LIDO Presentazione clinica Dobutamina (N=103) Levosimenda n (N=103) Insufficienza cardiaca ingravescente Emodinamica basale 92% 84% PAS (mm Hg) 117 ± ± 18 FC (bpm) 81 ± ± 15 PCWP (mm Hg) 24 ± 7 25 ± 8 Indice cardiaco (l/min/m 2 ) 1.91 ± ± 0.36 Follath F, Lancet 2002; 360:

33 Levosimendan e sopravvivenza nello studio LIDO Mortalità a 180 gg: Levo 26% vs dob 38% p=0.029 HR: 0.57 (95% CI ) Mortalità a 31 giorni: levo 8% vs dobut 17% p =0.049 HR: 0.43 ( ) Follath F, Lancet 2002; 360:

34 Variazioni dei parametri emodinamici nello studio LIDO Follath F, Lancet 2002; 360:

35 Concentrazione plasmatica media di levosimendan Kivikko M, Circulation 2003; 107: 81-6

36 Concentrazione plasmatica del metabolita OR-1896 Kivikko M, Circulation 2003; 107: 81-6

37 Effetti della concomitante terapia BB nello studio LIDO With Beta-blockers Without Beta-blockers Change in cardiac output (L/min) p=0.01 Levosimendan Dobutamine Change in wedge pressure (mmhg) Levosimendan Dobutamine p=0.03 Follath F, Lancet 2002; 360:

38 Pazienti IMA nei 5 giorni precedenti evidenza di disfunzione ventricolare necessità di inotropi Disegno randomizzato, doppio cieco, controll. Placebo levosimendan (bolo+infusione a diversi dosaggi per 6h) Endpoint: primario: ipotensione o ischemia miocardica secondari: mortalità e peggioramento dello SC a 6 e 24h Moyseiev, Nieminem Eur Heart J 2002

39 R di eventi durante le prime 24 ore di infusione studio RUSSLAN 6 h: 2.0% vs. 5.9%, p= h: 4.0% vs 8.8%, p=0.04 Moyseiev, Nieminem Eur Heart J 2002

40 Prognosi a medio termine studio RUSSLAN A 14 gg: 11.7% vs 14% p=0.031 A 180 gg: 22.6% vs 31.4% p=0.053 Moyseiev, Nieminem Eur Heart J 2002

41 Levosimendan e cardiopatia ischemica De Luca L, Eur Heart J 2006

42 Effetti neuroendocrini ed antiinfiammatori del levosimendan NT-proBNP TNF-a sfas 2000 p< p<0.05 p< p< Pre Post Pre Post 10 Pre Post Pre Post 5 Pre Post Pre Post Dob Levo Dob Levo Dob Levo Adamopoulos S, Am J Cardiol 2006

43 Levosimendan nelle linee guida ESC

44 Aspetti economici relativi all utilizzo del levosimendan Durata del ricovero (gg) % riammissione a 30 giorni 8 p< p= Dobutamina Levo Dobutamina Levo Eur J Heart Fail 2003; 2 (suppl( 1): 163

45 Aspetti economici relativi all utilizzo del levosimendan Giorni di ricovero Ospedalizzazioni 12 p< p< Prima di L Dopo L Prima di L Dopo L Eur J Heart Fail 2003; 2 (suppl( 1): 167