Ivabradina e scompenso cardiaco. Dr. Federico Guerra Clinica di Cardiologia ed Aritmologia Università Politecnica delle Marche

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1 Ivabradina e scompenso cardiaco Dr. Federico Guerra Clinica di Cardiologia ed Aritmologia Università Politecnica delle Marche

2 La FC nel paziente con scompenso cardiaco Disfunzione endoteliale e aumento dello stress ossidativo Instabilità di placca Aumento del consumo miocardico di ossigeno Riduzione della durata della diastole con conseguente riduzione della perfusione coronarica Rimodellamento negativo del ventricolo sinistro Riduzione del riempimento ventricolare sinistro J Am Coll Cardiol 2007;50: Levine HJ. J Am Coll Cardiol 1997;30: Bohm M, et al. Lancet 2010;376: Swedberg K, et al. J Am Coll Cardiol 2012;59:

3 FC ed eventi 30-day CV death 1-year CV death Habal M.V., et al. Circ. Heart Fail. 2014; 7: 12-20; Antoni M.L. et al Eur. Heart J. 2012; 33:

4 Riduzione mortalità (%) FC e mortalità: Trial sui β bloccanti 50 alprenolol timolol metoprolol propranolol propranolol oxprenolol practolol pindolol oxprenolol sotalol Riduzione FC a riposo (bpm) Kjekshus J et al Eur Heart J. 1999;1(suppl H):H64-H69. Kjekshus J et al Eur Heart J. 1999;1(suppl H):H64-H69.

5 Beta-bloccanti nei grandi trials β-bloccanti nello SC Dose media effettiva β-bloccanti nello SC Dose evidence based Bisoprololo Carvedilolo Metoprololo succ Nebivololo 10 mg od mg bid 200 mg od 10 mg od Bisoprololo 8.6 (-14%) Carvedilolo 37 (-26%) Metoprololo succinato 159 (-21%) CIBIS II (bisoprololo): 43% 10 mg 1/3 < 5 mg MERIT-HF (metoprololo): 1/3 non a target dose

6 Beta-bloccanti nel mondo reale Dose dopo un programma di implementazione Gheorghiade M et al. Congest Heart Fail. 2012;18:9 17

7 Ivabradina Target specifico: la corrente I f Riduce la pendenza della fase di potenziale diastolico del tessuto di conduzione Aumenta la durata della diastole Nessun impatto su: Ripolarizzazione ventricolare Contrattilità miocardica Pressione arteriosa

8 Azione sinergica LVD / Insufficienza cardiaca Gittata cardiaca Ivabradina mantiene la GC Contrattilità cardiaca Perfusione periferica ACE-I Attivazione SRAA Attivazione SNS β-bloccante Down-regulation β-recettori Apoptosi Necrosi Fibrosi Ipertrofia Rimodellamento Cardiaco Ivabradina (azione indiretta)

9 Fox K et al. Lancet. 2008;372: Inclusion criteria Nondiabetic 55 years, diabetic 18 years Documented coronary artery disease Sinus rhythm and resting heart rate 60 bpm Documented left ventricular systolic dysfunction (<40%) Clinically stable for 3 months with regards to angina or heart failure symptoms or both Therapeutically stable for 1 month (appropriate or stable doses of conventional medications)

10 Fox K et al. Lancet. 2008;372: Study design Ivabradine 5 mg 7.5 mg bid Multicenter (781 centers / 33 countries) randomized trial patients with stable CAD and left ventricular dysfunction (EF <40%) Already receiving appropriate conventional cardiovascular medical therapy Placebo bid Visits Follow-up for 12 to 35 months median 19 months

11 Fox K et al. Lancet. 2008;372: Primary endpoint % with primary composite end point of CV death, hospitalization for acute MI, or for new-onset or worsening heart failure Hazard ratio = 1.00 ( ) P=0.94 Ivabradine Placebo Years

12 Fox K et al. Lancet. 2008;372: Heart rate above 70 bpm increases risk of myocardial infarction by 46% Heart rate above 70 bpm increases risk of coronary revascularization by 38%

13 Fox K et al. Lancet. 2008;372:

14 Fox K et al. Lancet. 2008;372: Ivabradine reduces all coronary events in coronary patients with HR 70 bpm Predefined end point Hazard ratio Risk reduction P value Fatal MI % Fatal and nonfatal MI % Fatal and nonfatal MI or unstable angina % Fatal and nonfatal MI, unstable angina, or revascularization % Coronary revascularization % 0.016

15 Primary objective To evaluate whether the I f inhibitor ivabradine improves cardiovascular outcomes in patients with: 1. Moderate to severe chronic heart failure 2. Left ventricular ejection fraction 35% 3. Heart rate 70 bpm in sinus rhythm 4. Best recommended therapy Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81

16 Inclusion criteria 18 years Class II to IV NYHA heart failure Ischaemic/non-ischaemic aetiology LV systolic dysfunction (EF 35%) Heart rate 70 bpm Sinus rhythm Documented hospital admission for worsening heart failure 12 months Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81

17 Study design Screening 7 to 30 days Ivabradine 5 mg bid Matching placebo, bid Ivabradine 7.5/5/2.5 mg bid according to HR and tolerability D0 D14 D28 M4 Every 4 months 3.5 years Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81

18 Cumulative frequency (%) Primary composite endpoint (CV death or hospital admission for worsening HF) HR = 0.82 ( ) P < Placebo 18% 20 Ivabradine Months Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):

19 Cumulative frequency (%) Hospitalization for HF 30 HR = 0.74 ( ) P < Placebo 26% 20 Ivabradine Months Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):

20 Cumulative frequency (%) Death from heart failure 10 HR = 0.74 ( ) P = Placebo 26% Ivabradine Months Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):

21 Adverse events Ivabradine Placebo N=3232, n (%) N=3260, n (%) p value All adverse events 2439 (75%) 2423 (74%) Symptomatic bradycardia 150 (5%) 32 (1%) < Asymptomatic bradycardia 184 (6%) 48 (1%) < Atrial fibrillation 306 (9%) 251 (8%) Phosphenes 89 (3%) 17 (1%) < Blurred vision 17 (1%) 7 (<1%) Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):

22 Tardif JC, et al. European Heart Journal (2011) 32,

23

24 63 bpm Baseline 1 mese dopo titol. 61 bpm 73 bpm 71 bpm Ivabradina Bisoprololo 2.5 mg/bid 7.5 mg/bid 1.25 mg/bid 5 mg/bid

25 Ivabradina nello scompenso acuto Pazienti ricoverati per IC sistolica acuta Ivabradina entro il 2 giorno nel 60% dei pazienti Ivabradina 5 (2.5 se > 75 anni) e poi titolata a 7.5 mg/bid (dopo 72 h) T0 = Ospedalizzazione; T2 = Appena prima della somministrazione di ivabradina T3 = 24 h dopo la somministrazione di ivabradina; T4 = Dimissione Sargento L. et al. Am. J. cardiovasc. Drugs 2014 published online

26 Ivabradina nello scompenso severo Pazienti ricoverati per AHF FE = 21% NYHA III-IV Ivabradina i.v. per 3 h Ivabradina i.v. Gittata cardiaca Pressioni polmonari Resistenze sistemiche e polmonari De Ferrari G.M. et al Eur. J. of Heart Fail. 2008; 10:

27 incidence of primary compostie endpoint (%) Efficacy of ivabradine in patients according to heart failure severity Ivabradine, Less severe Ivabradine, Severe Placebo, Less severe Placebo, Severe Time (years) 2 3 Borer JS, et al. Am J Cardiol ;113(3):

28 Efficacy of ivabradine in patients according to heart failure severity Patients with heart rate 70 bpm Primary composite endpoint Less severe heart failure 0.82 (NYHA II or III and LVEF>20%) Severe heart failure 0.84 (NYHA IV and/or LVEF 20%) Cardiovascular death Less severe heart failure 0.94 Severe heart failure 0.78 Hospitalisation for worsening heart failure Less severe heart failure 0.73 Severe heart failure 0.83 HR P for interaction Ivabradine can be safely used in severe heart failure, and may improve clinical outcomes, independently of disease severity Borer JS, et al. Am J Cardiol ;113(3):

29 Eur Heart J. 2016;37(27): doi: /eurheartj/ehw128

30 Paziente HF ospedalizzato de novo

31 Paziente HF riospedalizzato

32 Conclusioni La frequenza cardiaca è un fattore di rischio nei pazienti con scompenso cardiaco. Ivabradina è un farmaco consigliato nei pazienti con scompenso cardiaco, NYHA II-IV, LVEF 35%, ritmo sinusale e FC 70 bpm nonostante terapia medica ottimizzata. I benefici netti legati a questo farmaco potrebbero andare oltre a quelli legati alla riduzione di frequenza cardiaca.

33 Grazie per l attenzione f.guerra@univpm.it