Studio clinico randomizzato sull efficacia dell aspirina a basse dosi per la prevenzione degli. Aggiornamento al 3 marzo 2010

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1 Studio clinico randomizzato sull efficacia dell aspirina a basse dosi per la prevenzione degli eventi cardiovascolari nei soggetti con diabete mellito trattati con statine Studio approvato e finanziato dall Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nell ambito del programma per la ricerca indipendente sui farmaci anno 2005 Aggiornamento al 3 marzo 2010 Michele Sacco Dipartimento di Farmacologia Clinica e Epidemiologia Consorzio Mario Negri Sud S. Maria Imbaro (CH)

2 RAZIONALE DELLO STUDIO ACCEPT-D L aspirina è efficace nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare I pazienti con DM presentano un alto rischio cardiovascolare L aspirina è efficace nei pazienti con DM

3 RAZIONALE DELLO STUDIO ACCEPT-D Le evidenze di efficacia di strategie di prevenzione primaria nei soggetti con DM sono sorprendentemente carenti L efficacia dell aspirina nei pazienti con DM sembra essere sostanzialmente inferiore rispetto agli individui senza DM Diabete: condizione di resistenza all'aspirina?

4 ASPIRINA: MECCANISMO D AZIONE X X X X

5 ASPIRINA: MECCANISMO D AZIONE X?

6 RESISTENZA ALL ASPIRINA

7 RAZIONALE DELLO STUDIO ACCEPT-D

8 RAZIONALE DELLO STUDIO ACCEPT-D

9 RAZIONALE DELLO STUDIO ACCEPT-D

10 LO STUDIO PPP 1.00 Main end point (cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke) according to aspirin and diabetes status Probability Aspirin No Diabetes No Aspirin No Diabetes Aspirin Diabetes No Aspirin Diabetes Log-Rank Test No Diabetes χ 2 =4.98 p-value=0.03 Log-Rank Test Diabetes χ 2 =0.13 p-value= Time Diabetes Care 2003; 26:

11 LO STUDIO PPP Main combined end-point Total CV events All deaths Cardiovascular Diabetes yes ( ) ASA Diabetes no ( ) Ctr. ASA Ctr. 20 (3.9%) 22 (4.3%) 30 (1.6%) 51 (2.7%) 53 (10.2%) 59 (11.5%) 98 (5.3%) 142 (7.5%) 25 (4.8%) 20 (3.9%) 42 (2.3%) 61 (3.2%) 10 (1.9%) 8 (1.6%) 8 (0.4%) 25 (1.3%) Non-cardiovascular 15 (2.9%) 12 (2.3%) 34 (1.9%) 36 (1.9%) All myocardial infarction All stroke 5 (1.0%) 10 (2.0%) 15 (0.8%) 22 (1.2%) 9 (1.7%) 10 (2.0%) 11 (0.6%) 19 (0.1%) Angina pectoris 13 (3.1%) 16 (3.9%) 42 (2.7%) 51 (3.1%) TIA 7 (1.7%) 10 (2.4%) 22 (1.4%) 32 (2.0%) Peripheral artery disease 11 (2.6%) 13 (3.2%) 6 (0.4%) 16 (1.0%) Revasculatisation proced. 8 (1.9%) 10 (2.4%) 15 (1.0%) 22 (1.4%) RR (95%CI) 0.59 ( ) 0.90 ( ) 0.69 ( ) 0.89 ( ) 0.70 ( ) 1.23 ( ) 0.32 ( ) 1.23 ( ) 0.97 ( ) 1.23 ( ) 0.69 ( ) 0.49 ( ) 0.59 ( ) 0.89 ( ) 0.85 ( ) 0.80 ( ) 0.71 ( ) 0.69 ( ) 0.38 ( ) 0.83 ( ) 0.70 ( ) 0.79 ( ) Aspirin better Aspirin worse Diabetes Care 2003; 26:

12 RAZIONALE DELLO STUDIO ACCEPT-D

13 RAZIONALE DELLO STUDIO ACCEPT-D

14 RAZIONALE DELLO STUDIO ACCEPT-D

15 RAZIONALE DELLO STUDIO ACCEPT-D Guideline ASA for prevention of CVD AHA-ADA 1 Recommended in all individuals >40 yrs or with CV risk factors ESC-EASD 2 IDF 3 Canadian Diabetes Associaton 4 AACE 5 Recommended for stroke Recommended in people at high risk No evidence, use left to individual clinical judgement Recommended 1. Circulation. 2007;115: European Heart Journal 2007: Diabet. Med. 2006;23: CMAJ 2008;179: Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1)

16 RAZIONALE DELLO STUDIO ACCEPT-D

17 TRIALS

18 The POPADAD Study

19 The JPAD Study

20 TRIALS

21 Risk-benefit balance Incidence of major CV events: 10-20/1000 py RRR=10% patients treated for 1 year to prevent 1-2 events Excess risk of major bleedings: 1-2/1000 py In individuals with low risk of CV events (i.e. <2%/year) and in those with high risk of bleeding complications (i.e. elderly patients) the risks can outweigh the benefits.

22 OBIETTIVI Valutare l efficacia dell aspirina a basse dosi (100 mg/die) nella prevenzione degli eventi cardiovascolari in soggetti con diabete mellito senza pregressi eventi cardiovascolari maggiori e in trattamento con statina. L efficacia di tali trattamenti va intesa come beneficio aggiuntivo rispetto a strategie assistenziali rivolte ad ottimizzare il profilo di rischio complessivo del paziente.

23 END-POINT PRIMARIO Endpoint cumulativo comprendente: morte cardiovascolare infarto miocardico non fatale ictus non fatale altri eventi cardio cerebrovascolari accertati in ambito ospedaliero (sindrome coronarica acuta, interventi di rivascolarizzazione arteriosa non programmati, vasculopatia periferica)

24 END-POINT SECONDARI Mortalità totale e causa-specifica Episodi tromboembolici venosi Episodi emorragici maggiori Numero complessivo di ospedalizzazioni per cause cardiovascolari (infarto, ictus, sindromi coronariche acute, intervento di rivascolarizzazione non programmato, scompenso cardiaco, attacco ischemico transitorio, vasculopatia periferica ed intervento di rivascolarizzazione agli arti inferiori). Lo studio documenterà inoltre la storia naturale della malattia diabetica in condizioni di normale pratica clinica. Il profilo di efficacia dell aspirina sarà valutato anche nelle sottopopolazioni corrispondenti a diverse fasce di rischio e a diversi livelli di severità del diabete.

25 CRITERI DI INCLUSIONE Età 50 anni; Diagnosi di diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2, a prescindere dal tipo di trattamento; Necessità di trattamento con statine: Pazienti già in trattamento con statine a prescindere dal loro livello di colesterolo totale o colesterolo LDL o Pazienti non in trattamento con statine ma con livelli di LDL 100 mg/dl che persistano dopo 3 mesi di trattamento dietetico Capacità e disponibilità del paziente a portare a termine lo studio

26 CRITERI DI ESCLUSIONE Presenza all anamnesi di eventi cardiovascolari maggiori (infarto del miocardio, ictus, angina, attacco ischemico transitorio, procedure di rivascolarizzazione, vasculopatia periferica); Scadente controllo metabolico (valori di HbA1c >14.0%); Pazienti in trattamento elettivo con aspirina; Controindicazioni all uso dell aspirina; Controindicazioni all uso delle statine; Terapia cronica con antinfiammatori non steroidei; Presenza di gravi patologie concomitanti che riducano sostanzialmente le aspettative di vita; Donne in età fertile che non facciano ricorso ad appropriate misure contraccettive; Uso di sostanze stupefacenti o alcoolismo nell ultimo anno.

27 TRATTAMENTI TRATTAMENTO SPERIMENTALE: Aspirina 100 mg/die TRATTAMENTO AGGIUNTIVO: Statina Pazienti non precedentemente in trattamento con statine: Dose iniziale di Simvastatina (preferibilmente) 20 mg/die 12 a sett. LDL 100 mg/dl 40 mg/die Pazienti già precedentemente in trattamento con qualsiasi statina: Modifiche al dosaggio della simvastatina sono permesse in base al giudizio clinico per tutta la durata dello studio. Qualora i livelli target di LDL-C non venissero raggiunti con 40 mg/die di simvastatina, verrà lasciata al giudizio del clinico la decisione sulle modifiche terapeutiche da apportare (modifica del tipo di statina o aggiunta di un ulteriore farmaco. I farmaci dovranno essere prescritti dallo sperimentatore o dal medico di medicina generale del paziente

28 TRATTAMENTI - SOSPENSIONE Uno o entrambi i trattamenti potranno essere sospesi durante lo studio per le seguenti ragioni: decisione del paziente (rifiuto a continuare il trattamento), decisione del medico curante, effetti collaterali. Dopo la sospensione, andrà compiuto ogni sforzo per reintrodurre i trattamenti, se questo è possibile da un punto di vista clinico. Anche dopo l interruzione dei trattamenti, i pazienti dovranno continuare ad essere seguiti come da protocollo

29 RANDOMIZZAZIONE L assegnazione del trattamento avverrà tramite randomizzazione telefonica centralizzata (al numero dedicato Tel dalle 9:00 alle 18:00). Le liste di randomizzazione saranno stratificate per singolo medico/servizio di diabetologia; per garantire che per ogni medico/servizio di diabetologia il numero di pazienti assegnato a ciascun braccio sia bilanciato, saranno utilizzate liste di randomizzazione a blocchi permutati.

30 VISITE - INFORMAZIONI RACCOLTE Visita basale/randomizzazione - informazione e coinvolgimento; - consenso informato; - assegnazione del/dei trattamenti; - raccolta dei dati riguardanti : - la malattia diabetica, - i fattori di rischio cardiovascolare, - le terapie in corso, - alcuni parametri di laboratorio. Visita a 3 mesi - valutazione tolleranza e compliance ai trattamenti; - modifica, se necessario, del dosaggio della simvastatina. Visite semestrali - rivalutazione sistematica della presenza dei fattori di rischio CV; - valutazione tolleranza e compliance ai trattamenti; - verifica degli end-point dello studio.

31 DURATA DELLO STUDIO L arruolamento dei pazienti nello studio terminerà il 30 aprile La durata del follow-up sarà dipendente dal raggiungimento di 515 eventi. È prevedibile che la durata minima dello studio sia di 5 anni.

32 SITO WEB -

33 SITO WEB -

34 SITO WEB -

35 ANALISI AD INTERIM Durante lo studio sarà effettuata un analisi ad interim dopo il raggiungimento di un numero di eventi pari al 50% del numero totale pianificato. I dati saranno analizzati con il duplice scopo di verificare la correttezza delle assunzioni fatte per la stima delle dimensioni del campione (questo dato sarà utilizzato per fornire informazioni sulla durata del follow-up), e di effettuare una formale analisi di efficacia.

36 DISEGNO DELLO STUDIO Studio prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli end-point (PROBE) Pazienti con DM1 o DM2, di età 50 anni e senza eventi CV maggiori in trattamento con statine, o con livelli di col. LDL 100 mg/dl che persistano dopo 3 mesi di trattamento dietetico Adozione di strategie per il controllo dei fattori di rischio (controllo metabolico, controllo pressorio, fumo, ecc.) RANDOMIZZAZIONE Aspirina 100 mg + Statina Statina Follow-up semestrale per la valutazione degli end-point