Dr.ssa Ilaria Leonardi

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1 Dr.ssa Ilaria Leonardi U.O.Pediatria Ospedale Gubbio Gualdo Tadino 4 Congresso SIAIP Marche Umbria Ancona 7 Novembre 2015

2 Definizione di test di provocazione orale (TPO) Per TPO si intende la somministrazione orale di un alimento in un soggetto con sospetta allergia alimentare, eseguita sotto controllo medico, in modo standardizzato e controllato E un test costoso, necessita di tempo ed espone potenzialmente il pz a reazioni allergiche importanti, ma è l unico esame che consente di porre con certezza la diagnosi di allergia alimentare in quanto gli altri test diagnostici mancano di specificità e possono condurre a diete non necessarie

3 Allergia alimentare: Iter diagnostico Anamnesi accurata Esame obiettivo SPT IgE specifiche Dieta di eliminazione diagnostica Test di provocazione

4 Il Test di Provocazione Orale rappresenta il gold standard per la diagnosi di tutte le forme di AA E considerato l esame più affidabile per la dimostrazione di un rapporto di causa effetto tra l ingestione di un alimento e le conseguenze cliniche Sampson Ha et al. Food allergy: a practice parameter update JAllergyClinImmunol2014;134:

5 Il TPO viene eseguito per: porre con certezza diagnosi di allergia alimentare nel follow up per verificare nel tempo l acquisizione di uno stato di tolleranza verso l alimento E ancora controverso se sia opportuno eseguire un TPO per determinare la dose soglia di reattività, dato che questa può variare in relazione a vari fattori (es.grado di cottura dell alimento)

6 Indicazioni all esecuzione del TPO A) Pz di qualsiasi età con storia clinica di una reazione avversa ad un alimento, sia in presenza che in assenza di IgE specifiche per l alimento sospetto: per stabilire o escludere una diagnosi di allergia alimentare per comprovare la raggiunta tolleranza B) Pz con storia clinica poco suggestiva o assenza di una riferita reazione avversa ad un alimento Pz a dieta da tempo in presenza IgEs verso l alimento in questione In presenza di co sensibilizzazione o cross reattività verso proteine omologhe Pz con sensibilizzazione nei confronti di un alimento mai ingerito

7 Il TPO può essere condotto con 3 modalità: 1. TPO in aperto: Medico, pz e genitori sono a conoscenza del tipo di alimento, che viene somministrato nella sua forma abituale. È il più semplice, con minori costi ma non esclude la componente psicologica. 2. TPO in singolo cieco: Solo il medico è a conoscenza dell alimento somministrato che deve essere opportunamente mascherato escludendo così la componente psicologica dei genitori e/o del paziente (ma non quella del medico) Prevede 2 sedute differenti 3. TPO in doppio cieco contro placebo (DBPCFC): né il bambino (e i suoi genitori) né il medico sanno la natura dell alimento offerto, è quindi necessaria la presenza di un operatore esterno per la preparazione degli alimenti e per stabilire la randomizzazione. Anche in questo caso sono necessari 2 tempi di esecuzione.

8 TPO in aperto Test di prima scelta in età pediatrica, soprattutto quando si prevede una reazione con sintomi oggettivi (ad es. orticaria), ad esordio immediato e se la componente psicologica del bambino e della famiglia non sembra poter interferire con la lettura clinica dei risultati Il suo risultato sarà considerato attendibile e sufficiente alla diagnosi se negativo o se positivo con l insorgenza di sintomi obiettivi evidenti Nel caso invece in cui risultasse positivo solo con sintomi soggettivi (nausea, dolori addominali) o obiettivi ma a possibile componente psicogena (vomito, prurito) sarà indicato ricorrere al DBPCFC

9 TPO in doppio cieco contro placebo Pur essendo il gold standard per la diagnosi di allergia alimentare viene eseguito raramente in età pediatrica, perché è un test dispendioso sia in termini di tempo che economici e non esente da rischi L alimento non deve essere riconoscibile per cui colore, gusto, consistenza e odore e quantità del verum e del placebo devono essere molto simili Il mascheramento viene ottenuto con l aggiunta di altri alimenti è quindi necessario verificare l eventuale sensibilizzazione ad essi Può essere eseguito anche mediante la somministrazione di capsule contenenti alimenti secchi o liofilizzati

10 I bambini da sottoporre a un DBPCFC sono: 1) I bambini sottoposti a TPO in aperto e risultato non conclusivo a causa dell insorgenza di sintomi esclusivamente soggettivi o obiettivi ma a possibile insorgenza psicogena 2) I bambini con storia clinica di dermatite atopica isolata o sintomi tardivi o poco suggestivi, in particolare se i genitori appaiono convinti della esistenza di un allergia alimentare e quindi propensi ad interpretare qualunque segno clinico come legato alla allergia 3) I pazienti arruolati in studi scientifici Nei bambini in cui il DBPCFC abbia dato un esito negativo è comunque necessario reintrodurre l alimento in aperto, preferibilmente sotto controllo clinico

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12 Criteri di esclusione Storia di una recente reazione anafilattica (entro 12 mesi), in presenza di IgE sieriche specifiche per l alimento sospetto Pz con episodio infettivo recente Malattie croniche in fase attiva Asma cronica non controllata Dermatite Atopica con SCORAD > di 50 Riacutizzazione della rinite allergica e/o dell asma bronchiale Assunzione di farmaci che potrebbero attenuare la risposta immune (es. antistaminici, cortisonici) o interferire con l eventuale terapia (beta bloccanti) Mancanza del consenso informato da parte dei genitori

13 Utilità dei test allergologici E noto che la probabilità di una reazione clinica aumenti con l aumentare della positività degli SPT e/o del valore delle IgE specifiche per un alimento, ma,nonostantesianostatipropostideicutoff,adogginonepossibile stabilire per ogni alimento dei valori precisi che possano evitare l esecuzione del TPO Numerosi studi hanno infatti dimostrato come i vari cut off suggeriti possano variare, nelle diverse popolazioni studiate, a seconda dell età, dell alimento, della proteina valutata, della prevalenza della malattia nella popolazione studiata, ecc. IgEs e diametro del pomfo non possono predire la dose di alimento che induce la reazione e la gravità della stessa

14 Valore predittivo degli SPT Lo SPT aiuta ad identificare gli alimenti probabilmente responsabili, ma da solo non può essere considerato diagnostico per il basso VPP per la diagnosi clinica diaa Una sola eccezione può essere fatta per il latte vaccino, per il quale diversi studi * hanno proposto cut off piuttosto omogenei tra loro: UN DIAMETRO DEL POMFO ALLO SPT CON LATTE FRESCO INTERO PARI A MM OFFRE UN VPP 95% NEI CONFRONTI DELLA DIAGNOSI DI APLV * Verstege A et al. The predictive value of the skin prick test weal size for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005;35 Mehl A et al. The atopy patch test in the diagnostic workup of suspected food related symptoms in children. J Allergy Clin Immunol 2006

15 Skin prick tests predictive cut off Estratto Diametro pomfo Estratto Diametro pomfo Albume 9 mm Caseina 7 mm Tuorlo 7 mm β lattoglobulina 8 mm Albume fresco 13 mm Latte intero (estratto) 20 mm α lattoalbumina 10 mm Latte fresco 10 mm Oral food challenge: safety, adherence to guidelines and predictive value of skin prick testing Pediatric Allergy and Immunology Volume 23, Issue 8, pages , December 2012

16 Valori di IgE Specifiche oltre i quali il Test di Provocazione non è consigliabile Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;107:891-6.

17 Diagnostica molecolare Fornisce interessanti prospettive dando informazioni prognostiche circa la gravità di una possibile reazione allergica La sensibilizzazione ad una particolare componente allergenica all interno della stessa fonte può predire il rischio di uno specifico quadro clinico di varia Allo stato attuale delle conoscenze la CRD non è in grado di migliorare l efficacia diagnostica per gli alimenti più comuni nell età pediatrica, come il latte e l uovo, al punto tale da poter evitare di eseguire un TPO

18 Principali norme di sicurezza Quando si effettua un TPO è necessario mettere in atto tutti gli accorgimenti possibili allo scopo di ridurre il verificarsi di reazioni allergiche gravi e di essere nelle condizioni ottimali per poterle trattare nel modo più tempestivo eadeguato. Per questo motivo il TPO deve essere eseguito da personale esperto e quindi in grado di riconoscere e trattare l anafilassi e in un ambiente medico attrezzato con tutti i farmaci e i presidi necessari.

19 Principali norme di sicurezza Informazione Prima di eseguire un TPO e necessario acquisire il consenso da parte dei genitori dopo averli informati dei rischi insiti nella procedura Esame obiettivo Il bambino deve essere esente da patologie in atto Ambiente attrezzato :InregimediDH carrello per l emergenza personale addestrato protocolli scritti di intervento farmaci per l emergenza con i dosaggi individuali già pronti. Medico Rianimatore allertato e disponibile in caso di necessità Accesso venoso E sempre raccomandabile; obbligatorio nei bambini rischio di reazioni gravi e nel sospetto di enterocolite allergica.

20 Preparazione del paziente Digiuno almeno 4 6 ore in caso si sospetti una reazione immediata, 12 ore nel caso di reazione ritardata. Dieta di esclusione Il TPO va eseguito dopo un periodo di eliminazione dalla dieta dell alimento sospetto di almeno 2 settimane (4 6 nel caso di disturbi GI o DA) Il miglioramento della sintomatologia dopo dieta di eliminazione diagnostica costituisce la premessa necessaria all esecuzione del TPO Sospensione farmacologica gli antistaminici vanno sospesi per almeno 7 giorni i corticosteroidi sistemici per 4 settimane i beta 2 agonisti per almeno 12 ore

21 Modalità di esecuzione Firma del consenso informato Esame obiettivo preliminare, per una valutazione comparativa pre e post test Registrazione dei PV basali (FC, PA, FR, SatO2) Posizionamento accesso venoso Preparazione dei farmaci di primo impiego per eventuali reazioni avverse (antistaminico, adrenalina, steroide) Inizio somministrazione e registrazione dati : ora quantità di alimento ad ogni dose parametri vitali comparsa di eventuali sintomi soggettivi e oggettivi

22 Scelta dell alimento da testare Deve essere decisa in relazione a quanto emerso dall anamnesi e dalla ricerca delle IgE specifiche o dalla esecuzione degli SPT, oltre che dall impatto edall importanza che un determinato alimento ha nella dieta di quel bambino (costo/beneficio) Ogni alimento può essere preso in considerazione, ma quelli più comunemente testati sono latte, uovo, grano, pesce. Il cibo deve essere preparato evitando la contaminazione con altri alimenti a cui il paziente può essere allergico Nella valutazione del risultato tenere presente che il tempo e le modalità di preparazione possono alterare l allergenicità delle proteine. Così, la tolleranza verso alimenti cotti non predice tolleranza verso cibi meno cotti

23 Dosi ed intervalli di somministrazione Nei vari centri vengono utilizzati diversi protocolli che differiscono per : dose iniziale incremento delle dosi intervalli di tempo tra le dosi dose massima Esistono proposte tese ad uniformare le principali modalità di esecuzione del TPO, nessuna delle quali si è affermata in particolare

24 Dose iniziale Dovrebbe essere inferiore a quella che ha determinato la reazione allergica Bindslev JensenC, Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods position paper from the EAACI 2004

25 Le successive somministrazioni dell alimento, prevedono un incremento progressivo delle dosi, generalmente del doppio o del triplo ad intervalli di minuti, fino ad arrivare ad una dose massimale corrispondente circa alla dose assunta nella quotidianità. Il tipico schema è quello di dividere la dose totale in 6 8 dosi, raddoppiando o triplicando ad ogni somministrazione Ad ogni successiva introduzione vanno rivalutate le condizioni del paziente e registrata la comparsa di eventuali sintomi obbiettivi o soggettivi.

26 Enterocolite allergica (FPIES: Food Protein Induced Enterocholitis Syndrome) Quantità e tempi di somministrazione particolari Nella FPIES si consiglia di somministrare da 0,06 a 0,6 gr/kg della proteina allergenica sospettata (non superando i 3 6 gr di proteine totali: per il latte non oltre i 100 ml) ed impiegando le dosi più basse nei bambini che hanno manifestato sintomi più gravi La dose totale calcolata si divide in tre dosi uguali, da somministrare in 45 minuti Se non si verificano reazioni, dopo 3 4 ore si può proporre una nuova somministrazione di alimento alla dose abituale, con ulteriore periodo di osservazione di 3 4 ore

27 Manifestazioni cliniche Cutanee : orticaria, angioedema, eruzioni eritematose pruriginose peggioramento della dermatite atopica Gastrointestinali : prurito al cavo orale, diarrea, nausea, vomito, dolori addominali Respiratorie : rinite, asma, edema della glottide Sistemiche : fino allo shock anafilattico In letteratura dal 1976 ad oggi non sono stati mai riportati decessi in seguito a TPO

28 Scheda monitoraggio sintomi

29 Interpretazione dei risultati Il TPO termina quando viene somministrata la dose massimale in assenza di sintomi (NEGATIVO) o in caso di comparsa di sintomi obbiettivi (POSITIVO) In caso di comparsa di sintomi soggettivi, in caso di stabilizzazione, proseguire il TPO senza aumentare la dose di alimento. Se i sintomi persistono deve essere programmato un TPO in doppio cieco. Si può considerare positivo un DBPCFC se i sintomi soggettivi si ripetono almeno 3 volte solo con il verum e non con il placebo Un aumento dello SCORAD di almeno 15 punti, anche in assenza di altri sintomi, e ritenuto sufficiente a far considerare positivo il TPO.

30 Trattamento delle reazioni Komei Ito and Atsuo Urisu «Diagnosis of food allergy based on OFC test» Allergology International 2009

31 I principali fattori di rischio per una reazione grave sono: 1) il meccanismo immunologico coinvolto. Le forme IgE mediate sono più a rischio di reazione sistemica, con l unica eccezione della enterocolite allergica (Food Protein Induced Enterocolitis Sindrome FPIES) del primo anno di vita. 2) la storia clinica e la gravità delle precedenti reazioni.esiste una significativa correlazione tra la sintomatologia iniziale e quella sviluppata al TPO 3) una storia di asma instabile o grave 4) reazioni all alimento sospetto progressivamente più severe, alla assunzione anche di minime quantità 5) il trattamento con farmaci beta bloccanti, FANS, ACE inibitori, antiacidi. 6) tipo di alimento. Arachidi, sesamo, semi, uovo sembrano in grado di determinare reazioni di maggiore gravità (dato non confermato in tutti gli studi)

32 Se non si e verificata alcuna reazione è necessario tenere in osservazione il bambino per almeno 2 ore dopo l assunzione dell ultima dose. Alla dimissione verrà stabilito un appuntamento ambulatoriale a ore per valutare l insorgenza di reazioni ritardate Se invece si è verificata una reazione allergica, il tempo della osservazione deve essere aumentato in relazione alla gravità della reazione stessa. In caso di reazione anafilattica al TPO viene raccomandata osservazione ospedaliera per 24 ore per il rischio dell anafilassi bifasica. In caso di positività va prescritta una dieta di eliminazione e rivalutazione dopo 12 mesi