I meccanismi della rigenerazione nelle lesioni nervose periferiche. Domenico De Grandis

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1 I meccanismi della rigenerazione nelle lesioni nervose periferiche Domenico De Grandis

2 La reinnervazione Presente nelle lesioni traumatiche del nervo, nelle malattie neuromuscolari, nell invecchiamento e forse come fenomeno dinamico nel soggetto sano. Interessa tutte le fibre nervose periferiche motorie, sensitive, autonomiche. Conosciamo meglio alcuni meccanismi di rigenerazione del neurone motore

3 Compenso funzionale dopo lesione periferica Reinnervazione collaterale da parte di assoni sani. Rigenerazione assonale Rimodellazione dei circuiti centrali Non sono meccanismi che si escludono a vicenda

4 Reinnervazione collaterale Nuovo sprouting terminale dell assone sano. Avviene per le fibre motorie all interno del muscolo Determina un aumento del numero di fibre facenti capo all assone e di conseguenza al motoneurone. L area di diffusione dei rami o diametro dell unità motoria non è sostanzialmente modificata

5 2 unità motorie

6 Reinnervazione collaterale Rapporto d innervazione Aumento tensione prodotta

7 Potenziale satellite espressione di reinnervazione collaterale recente

8 Coorispettivo neurofisiologico reinnervazione collaterale

9 PUM a processo stabilizzato

10 Le diverse metodiche emg

11 Istologicamente

12 Corrispettivo clinico Presenza contrazioni fascicolari visibili sui muscoli superficiali Alterazione della dinamica di contrazione muscolare, con disomogeneità della forza castomerica (trasmissione laterale della forza) e danneggiamento di membrana con incremento del CK Sovraccarico del motoneurone con modificazione del firing e fenomeni più precoci di affaticamento Comportamento analogo delle fibre sensitive e autonomiche, più difficili da valutare strumentalmente e clinicamente

13 Cosa determina lo sprouting collaterale? Ruolo importante della inattività, come è dimostrato dal blocco con tossina botulinica

14 Reinnervazione terminale Rigenerazione dell assone Può avvenire in qualsiasi punto lungo il nervo Sprouting rigenerante in sede di lesione Il numero di fibre è spesso esuberante Si mantengono quelle che raggiungono il target Questo dipende dalla distanza e dalla potenzialità rigenerativa

15 Lesione Reinnervazione terminale

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17 Atipia strutturale delle nuove unità motorie che si vanno a formare

18 Perdita della omogeneità di distribuzione all interno del muscolo

19 Presenza di isole indipendenti all interno del muscolo

20 Corrispettivo neurofisiologico: potenziali nascenti, primo segno strumentale

21 Anche a processo stabilizzato la polifasia rimane un elemento importante, insieme alla durata del PUM ms 200µV

22 Lo sprouting è in genere nel tronco nervoso: il riflesso d assone motore La sua ricerca ci aiuta a definire la sede, fondamentale nelle vasculiti del SNP. Stimolo sottomassimale

23 Complicanze della Rigenerazione assonale Neuroma Errata direzione fibre rigeneranti Modificazione eccitabilità fibre rigeneranti e nodi di sprouting Attività compensatoria fibre sane Possibile potatura tardiva?

24 Il recupero funzionale ottimale è condizionato dalla rigenerazione assonale e dal raggiungimento di un preciso target. Gli assoni rigeneranti spesso si maldirezionano : marldirezione motoria su muscoli diversi ed all interno del muscolo, maldirezione motoria-sensitiva, etc. Modello preferenziale è il nervo femorale Dibattuto il ruolo delle cellule di Schwann nella capacità di direzionare la crescita Motoneurone e neuroni sensitivi-autonomici mantengono le loro funzioni e proprietà

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26 Diffusione da singolo tronco nervoso

27 La reinnevazione è condizionata : La risposta infiammatoria inizia con la disintegrazione dell assone nella degenerazione walleriana, permeabilizzazione della barriera e attivazione delle cellile di Scwann, presupposto per lo stimolo alla rigenerazione assonale dalla distanza tra I due monconi da un terreno di supporto che non si mantiene nel tempo e limita la rigenerazione per distanze lunghe. per ottenere una robusta risposta rigenerativa è necessaria l azione coordinata di cellule non neurali che rilasciano matrice extracellulare, citochine e fattori di crescita La velocità di rigenerazione rallenta con l età e la sua entità (numero di assonoi rigeneranti) diminuisce.

28 Dopo quanto tempo può avvenire la reinnervazione? Esiste una finestra temporale durante laquale gli assoni rigeneranti devono superare il gap e raggiungere il moncone distale. Questa finestra temporale non è omogenea per i nervi motori e sensitivi e forse dipende dalla distanza dal motoneurone Sei anni per il nervo alveolare inferiore Electrophysiologic evidence for extremely Late sensory collateral reinnervation in humans S.K. Jaaskelainen, MD, PhD, and J.K. Peltola, DDS NEUROLOGY 1996;46:

29 età Functional recovery after peripheral nerve injury depends on survival of injured neurons and functional reinnervation of target tissue by regeneration of injured axons and collateral sprouting of uninjured (intact) adjacent axons. The rate of axonal regeneration becomes slower and its extent (density and number of regenerating axons) decreases in aged animals Aging also impairs terminal sprouting of regenerated axons and collateral sprouting of intact adjacent axons, thus further limiting target reinnervation and its functional recovery. Decreased survival of aged noninjured and injured neurons, limited intrinsic growth potential of neuron, alteration in its responsiveness to stimulatory or inhibitory environmental factors, and changes in the peripheral neural pathways and target tissues are possible reasons for impaired reinnervation after peripheral nerve injury in old age

30 Reinnervazione e recupero di funzione sono due entità differenti.

31 Conclusioni Il recupero dopo lesione del nervo periferico dipende da numerosi fattori intrinseci ed estrinseci al neurone. Presupposto è la sopravvivenza neuronale dopo axonotomiacondizionata dalla secrezione di neurotrofine, citochineed altre numerose sostanze solubili neurotrofine, citochine neuropoietiche, Fattori di crescita simil-insulina, e fattori neurotrofici prodotti da cellule gliali Le cellule di Schwannhanno un ruolo fondamentale attraverso la secrezione di molecole di adesione e di completamento della membrana basale La rigenerazione assonale può essere facilitata attraverso strategie che potenzino la crescita dell assone (Etifoxine- Stresam ) e che mantengano a lungo le cellule di Schwann attive nel segmento distale.

32 Dynamic remodeling of regenerated motor