Il disegno dello studio

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1 Il disegno dello studio

2 Studi epidemiologici Per identificare delle cause di malattia o le correlazioni tra eventi, abbiamo bisogno di metodi e strategie che ci consentano di evidenziare delle relazioni e stabilire l esistenza di leggi In alcuni esperimenti, il ricercatore può manipolare le condizioni in esame e valutare il risultato dei cambiamenti introdotti In epidemiologia, spesso il ricercatore non può intervenire modificando l esposizione dei soggetti La maggior parte degli studi epidemiologici sono in effetti studi osservazionali

3 Le strategie dell epidemiologia Epidemiologia osservazionale Studi descrittivi Case-report Case-series Trasversali Studi costruttivi Trasversali Caso-controllo Coorte Epidemiologia sperimentale Trial clinico randomizzato

4 Studi descrittivi

5 Case-report e case-series Descrivono l esperienza e le caratteristiche di un singolo paziente, o di un gruppo di pazienti con la stessa diagnosi Osservazioni mediche insolite possono essere il primo indizio di una nuova malattia, di effetti nocivi di un esposizione o di efficacia di un trattamento L analisi delle caratteristiche dei casi osservati può portare alla formulazione di nuove ipotesi

6 Case-report e case-series Svantaggi Mancano di un gruppo di controllo La presenza del fattore di rischio e della malattia può essere una coincidenza

7 Case reports Vantaggi economico valido per generare ipotesi Svantaggi non può essere usato per testare ipotesi Case series valido per generare ipotesi dati più attendibili su caratteristiche della malattia non può essere usato per testare ipotesi

8 Tipi di studio Studi Case reports dettagliata descrizione di segni e sintomi o risultati di laboratorio relativi ad un caso tipico od un piccolo gruppo di casi

9 Case report: un esempio

10 Tipi di studio Studi Case series dettagliata descrizione di segni e sintomi o risultati di laboratorio relativi ad un elevato numero di casi

11 Case-series: un esempio Prima del 1980, il sarcoma di Kaposi era un tumore molto raro negli USA 3 casi al New York Cancer Research Centre tra il 1960 ed il 1979 La polmonite da Pneumocystis Carinii era rarissima se non in casi di immunodeficienza Ottobre 1980-maggio giovani omosessuali ricoverati in tre ospedali di Los Angeles per polmonite da Pneumocystis Carinii Luglio casi di sarcoma di Kaposi in omosessuali a New York e in California Agosto casi di sarcoma di Kaposi e polmonite da Pneumocystis Carinii, di cui 96 in omosessuali

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13 Studi descrittivi Gli studi descrittivi sono i più elementari, a livello concettuale, tra quelli osservazionali. Hanno il compito di descrivere la distribuzione di una malattia o di un evento in rapporto alla loro frequenza, allo spazio, al tempo, e alle caratteristiche individuali delle persone coinvolte. Essi sono importanti per poter formulare ipotesi sull esistenza di un associazione tra un fattore di rischio e una malattia, sebbene non permettano di verificare se tale associazione sia reale o frutto di un confondimento.

14 QUANTO: Tumore al polmone 38 casi per abitanti 11 casi CHI: Maschi, di età compresa tra 18 e 45 anni DOVE: Ravenna (38 x 1000 abitanti) Aosta (11 x 1000 abitanti) QUANDO: Gennaio 2002 Dicembre 2004

15 Tramite l analisi di alcuni dati (es. schede ospedaliere etc.), rileviamo che a Ravenna nel biennio si verificano tra i maschi adulti 38 casi di tumore al polmone per 1000 abitanti. Nello stesso periodo osserviamo invece che ad Aosta i casi di tumore al polmone sono solo 11 per 1000 abitanti. Da questi dati, quindi, emerge la necessità di uno studio ulteriore che ci porti a comprendere le cause della differenza. Se ad es. a Ravenna i fumatori maschi adulti fossero il quadruplo rispetto ad Aosta, questo spiegherebbe i dati. Viceversa, se la percentuale fosse simile, occorrerebbe pensare a una diversa spiegazione.

16 L esempio precedente serve a far comprendere meglio la natura e lo scopo di uno studio descrittivo. Per quel che concerne la metodologia, essa consiste essenzialmente in un analisi di dati correnti (schede di morte, registi di patologie, censimenti etc.) Tra i vantaggi di questo tipo di studio vi sono la semplicità concettuale, il basso costo (dati già raccolti), e il fatto che, nel caso in cui i dati siano affidabili, essi siano facilmente confrontabili a livello internazionale. Tra gli svantaggi, occorre ricordare che i dati vengono spesso raccolti anni prima rispetto allo studio, la difficoltà di verificarne l attendibilità, e infine il fatto che sia possibile solo formulare ipotesi ma non averne conferma.

17 Quando si pensa che un fattore causi una patologia, mentre l associazione tra questo fattore e la patologia è in realtà dovuta ad altre cause, questo errore viene chiamato bias ecologico, ovvero errore dovuto all ambiente. Un esempio tipico di bias ecologico è stato, anni addietro, l ipotesi di un associazione tra l alcool e il tumore del polmone. Si era infatti osservato una maggiore incidenza di questi tumori nei bevitori abituali. Tuttavia, in seguito si osservò che i consumatori di alcoolici erano molto spesso anche fumatori, per cui si comprese che in realtà la maggiore incidenza era dovuta al fumo e non all alcool. Infatti, escludendo i fumatori, la percentuale di malati tra i consumatori di alcoolici e i non consumatori era quasi identica.

18 Studi trasversali

19 Studi trasversali Lo studio trasversale misura la frequenza dei fenomeni di salutemalattia e dei fattori ad essi correlati in un determinato istante, che non è necessariamente lo stesso per tutti gli individui (es. prevalenza di malformazioni congenite)

20 Lo studio trasversale permette il calcolo della prevalenza ( n. di casi presenti in una popolazione in un intervallo di tempo) degli eventi di salutemalattia Non permette di calcolare i valori di incidenza (es. nuovi casi di malattia in una popolazione in un intervallo t), poiché non prende in considerazione il tempo di esposizione dei soggetti Oltre al calcolo della prevalenza, gli studi trasversali mirano anche a valutare possibili associazioni tra la patologia in esame e vari fattori (di ogni genere, dal fumo all ipertensione, all attività lavorativa all attività sportiva etc.)

21 Esempio: Prendiamo 1000 persone a caso tra la popolazione adulta di Pescara. A loro chiediamo sia se sono esposti (se fumano o meno) sia se sono malati (se si ritengono fortemente stressati o meno). L obiettivo dello studio è valutare se l esposizione (fumo di sigaretta) è associata a un alto grado di stress (che viene qui considerato malattia). Con i dati raccolti andiamo a costruire una Tabella 2x2, che rappresenta la base fondamentale di tutti gli studi epidemiologici.

22 Malati Non malati Totale (forte stress) (no stress) Esposti (fumatori) Non esposti (non fumatori) Totale

23 La tabella mostra il numero di soggetti in ognuno dei 4 possibili gruppi: fumatori malati, fumatori non malati, non fumatori malati, non fumatori non malati. Da questi dati possiamo evincere in primo luogo la percentuale di fumatori e di malati nella nostra popolazione, cioè la prevalenza sia del fattore di rischio sia della malattia. Dagli stessi dati inoltre possiamo osservare che la proporzione di persone stressate tra i fumatori (ovvero tra gli esposti) è di gran lunga più elevata rispetto ai non fumatori: 16.7% (50/300x100) contro 3% (21/700x100). Questo dato è importante perché ci segnala la presenza di un associazione tra fumo e stress.

24 In questa tipologia di studi vanno comunque tenuti in considerazione alcuni importanti problemi. Riguardo all esempio precedente, occorre in primo luogo che il campione di 1000 persone sia realmente rappresentativo della popolazione generale, altrimenti i risultati hanno poco senso. E chiaro che se si intervistano tutti i clienti di un tabaccaio non si avrà certo un campione rappresentativo di tutta la popolazione. Questo tipo di problema è comune a tutti gli studi, ma di particolare importanza negli studi osservazionali, e prende il nome di selection bias, o errore di selezione.

25 Un altro potenziale problema, anche questo comune a tutti gli studi epidemiologici, è dovuto al già citato bias ecologico, ovvero alla possibilità che in realtà questa associazione non sia reale, ma solo dovuta a un altro fattore che non abbiamo rilevato e che confonde l associazione. Inoltre, è chiaro che gli intervistati possono mentire o non rispondere, eventualità frequenti quando si pongono domande sulla vita privata come sul fumo (la % di fumatori che, intervistati nega di esserlo, è stimata da studi autorevoli tra il 25 e il 35%). Questo problema è noto come under-reporting o mis-classification.

26 Oltre ai già citati problemi metodologici, in parte risolvibili con tecniche epidemiologiche, gli studi trasversali hanno un problema fondamentale: siccome l esposizione e la malattia vengono misurate nello stesso momento, non è possibile stabilire un nesso causale tra l una e l altra, e nemmeno verificare con sicurezza la relazione temporale tra l una e l altra. Nell esempio esposto, infatti, non è possibile comprendere se sia il fumo a causare lo stress o viceversa. Se, infatti, la persona ha cominciato a fumare prima di sentirsi stressata, si potrebbe pensare che sia il fumo a causare lo stress. Tuttavia, se invece la persona ha iniziato a fumare quando si sentiva già stressata, non avrebbe senso ipotizzare un nesso causale.

27 Studi trasversali un esempio Luogo di lavoro rumoroso (esposizione) e sordità (effetto) Alcuni lavoratori, una volta diventati sordi potrebbero aver ottenuto un nuovo lavoro, meno rumoroso e quindi, al momento dello studio di prevalenza, risultare non esposti ad un luogo rumoroso La prevalenza di sordità sarà più bassa nel luogo rumoroso e più alta nel luogo non rumoroso Si avrà quindi una sottostima del rischio associato all esposizione

28 Studi trasversali un esempio Potrebbe anche avvenire che solo i lavoratori con un certo grado di sordità ottengano posti di lavoro rumorosi, mentre i lavoratori sani potrebbero tendere ad evitare questi mestieri La prevalenza di sordità sarà più alta nel luogo rumoroso e più bassa nel luogo non rumoroso Si avrà quindi una sovrastima del rischio associato all esposizione

29 Studi trasversali Gli studi trasversali sono relativamente facili da condurre e sono utili per valutare l effetto di quelle esposizioni che sono caratteristiche fisse degli individui etnia gruppo sanguigno caratteristiche genetiche

30 Studi trasversali Vantaggi Non è richiesto un periodo di follow-up, né è necessario selezionare un gruppo di controllo L informazione sull esposizione attuale è spesso migliore rispetto al ricordo di una esposizione passata Svantaggi Non può essere determinato il tempo di esposizione

31 Studi di coorte

32 Il termine Coorte deriva dalle coorti romane Coorte esposta Coorte esposta Effetto Coorte esposta Coorte esposta Coorte non esposta Coorte non esposta t 1 Effetto Coorte non esposta Coorte non esposta Effetto t 2

33 Studio di coorte: caratteristiche Le coorti sono definite in base ad i valori della variabile di esposizione Alla fine del follow-up, l occorrenza della malattia viene confrontata tra le coorti Si possono calcolare il rischio o il tasso di incidenza Si possono misurare una varietà di outcome Possono essere prospettici o retrospettivi

34 Gli studi di coorte di solito sono i più precisi e affidabili tra gli studi osservazionali. Come tutti gli studi osservazionali, a eccezione dei descrittivi, anche gli studi di coorte hanno lo scopo di valutare la presenza di un associazione tra un fattore di rischio (esposizione) e una malattia. Tuttavia, essi hanno anche un altra importante finalità: il calcolo dell incidenza, ovvero della probabilità di ammalarsi in un dato periodo di tempo; dato fondamentale per stabilire, per esempio, la contagiosità di una patologia infettiva e il rischio di epidemia.

35 Tra tutti gli studi osservazionali, solo gli studi di coorte permettono il calcolo dell incidenza, poiché in essi viene seguito un gruppo di persone nel tempo, e vengono registrate man mano che si verificano tutte le patologie e il momento in cui vengono diagnosticate. Lo studio a coorte è quindi tipicamente prospettico, ovvero proiettato nel futuro, sebbene anche in questo caso siano possibili eccezioni (studi a coorte retrospettivi)

36 Esempio: Vogliamo indagare se l inquinamento da traffico in alcune grandi città molto inquinate è talmente più elevato rispetto a città minori, meno inquinate, da far registrare un numero superiore di patologie respiratorie tra i tassisti, categoria lavorativa particolarmente a rischio. Prendiamo allora un campione casuale di tassisti sia dalle città più inquinate (questi soggetti saranno gli esposti ) sia da quelle meno inquinate (questi saranno i non esposti ). Questo campione di tassisti rappresenta ovviamente la nostra coorte, che sarà seguita nel tempo con visite mensili per sei mesi.

37 Alla fine di questi sei mesi, andiamo a inserire i dati dello studio in un tabella 2x2. Come si nota, in questi sei mesi il 25% (100/400 x 100) dei tassisti nelle città più inquinate (esposti) e il 20% (60/300 x 100) dei tassisti nelle città meno inquinate (non esposti) ha contratto una patologia respiratoria. Questa differenza pone degli interrogativi abbastanza importanti: è ampia? E dovuta invece al caso? Le risposte a queste domande vengono date tramite alcuni test statistici. Per il momento, possiamo concludere che è stata osservata una differenza, sebbene non ampia, e che le differenza di inquinamento tra le città potrebbero portare a un aumento delle patologie respiratorie.

38 Studi di coorte: tabella 2x2 Malati Sani Totale Esposti (residenti in città inquinate) Non esposti (residenti in città meno inquinate) Totale

39 La logica dello studio di coorte è quindi molto semplice: si individua un gruppo di soggetti, lo si divide in due gruppi (esposti e non esposti) e si vede nel tempo quanti soggetti tra questi due gruppi si ammalano di una patologia. Un esempio importante è lo studio che da più di 30 anni va avanti nella città di Brisighella (RV): in questa cittadina tutti gli abitanti (oltre 7000) sono stati seguiti fin dalla nascita, con controlli annuali, per capire quali sono i fattori associati alle patologie cardiovascolari.

40 Prospettici Esposti Studi di Coorte Esposti Non esposti Malati Non malati Non malati Malati Non malati Non malati Malati Non malati Non malati Passato Presente Futuro Storici Non esposti Malati Non malati Non malati

41 Uno studio di coorte T Casi incidenti Coorti all inizio del follow-up Esposti Non esposti

42 Uno studio di coorte T Casi incidenti Rischio tra gli esposti = 5/18 = 0.28 =28%

43 Uno studio di coorte T Casi incidenti Rischio tra i non esposti = 3/36 = 0.08 =8%

44 Uno studio di coorte Rischio tra gli esposti= 5/18 = 0.28 =28% Rischio tra i non esposti = 3/36 = 0.08 =8% Rapporto di rischio (RR) = 28%/8% = 3.3

45 Studio di coorte: un esempio

46 I vantaggi dello studio di coorte sono notevoli: in primis siamo in grado di verificare con grande precisione la sequenza di avvenimento tra esposizione e patologia. Questo è un pregio cruciale, e ci permette di affermare con maggiore sicurezza l esistenza o meno di una relazione di causa-effetto tra l esposizione e la patologia. In secondo luogo, siamo in grado di verificare con molta maggiore precisione, rispetto agli studi descrittivi, cross-sectional e caso-controllo, l esistenza sia dell esposizione sia della patologia, dato che siamo noi ad effettuare le rilevazioni e non dobbiamo fidarci di ricordi o informazioni raccolti da altri.

47 In terzo luogo, possiamo ovviamente non limitarci a considerare un esposizione, bensì molti fattori contemporaneamente, costruendo per ognuno di essi diverse tabelle 2x2. Ciò significa che, nell esempio precedente, avremmo anche potuto chiedere ai tassisti se fumavano e suddividerli in esposti e non esposti in base allo stato di fumatore o non fumatore, anziché in base alla città di residenza, e calcolare la relativa tabella 2x2. Nella realtà, infatti, tutti gli studi di coorte esaminano il rapporto tra tante esposizioni o fattori di rischio e una o più patologie, in modo da ridurre i costi e valutare in una sola volta più ipotesi di ricerca.

48 Infine, il grande vantaggio di questo tipo di studio è la possibilità di calcolo di incidenza di malattia (o evento). Dall esempio precedente, si ricava che il rischio di ammalarsi di una patologia respiratoria nei sei mesi invernali è, per un tassista, compreso tra il 20 e il 25%. Tali pregi tuttavia rappresentano anche gli svantaggi degli studi di coorte. In primo luogo, è facile intuire che visitare 6 volte in 6 mesi 700 tassisti richiede risorse notevoli, in termini sia di costi sia di organizzazione. Inoltre, quando i tempi di latenza tra l esposizione e lo sviluppo della patologia sono molto lunghi, lo studio dovrebbe seguire tutti i soggetti per moltissimi anni. In effetti, gli studi sui sopravvissuti alle bombe di Hiroshima e Nagasaki sono ancora in corso, dopo più di 60 anni.

49 Altro limite tipico dello studio di coorte (e di tutti gli studi prospettici) è la possibilità che un grande numero di soggetti venga perso al followup per vari motivi (cambio di residenza, rifiuto di continuare lo studio, decesso etc.) e possa quindi falsarne completamente i risultati. Questo è un tipo particolare di selection bias, che comunque può verificarsi negli studi di coorte anche nel momento in cui il campione scelto non sia rappresentativo della popolazione di riferimento (selection bias tipico).

50 Infine, lo studio di coorte non è utilizzabile per valutare malattie rare, per le quali si utilizza comunemente il disegno caso-controllo. Questo avviene perché, se la malattia è rara, anche esaminando per esempio un campione di individui, alla fine dello studio potremo osservare solo 2 o 3 malati per tale patologia (nessun valore statistico). Questo è il motivo per cui gli studi caso-controllo, seppure meno affidabili, sono comunque molto impiegati e risultano fondamentali per ottenere informazioni su patologie rare.

51 Il disegno caso-controllo, infatti, si adatta perfettamente alle patologie rare, perché potendo scegliere i malati all inizio dello studio verranno ovviamente inclusi nello studio tutti i malati conosciuti, in modo da raggiungere un numero perlomeno accettabile. Il fatto di poter cercare selettivamente coloro che sono già malati, senza dover attendere che i casi si verifichino nella popolazione generale, permette quindi di studiare un gran numero di questi soggetti, altrimenti impossibile in caso di malattie rare.