Gli studi di coorte COORTE RISULTATO. Stime del rischio INCIDENZA RAPPORTO TRA TASSI DIFFERENZA TRA TASSI

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1 Gli studi di coorte detti anche studi di "incidenza o follow-up sono l'unico modello, fra i non sperimentali, che permette di ottenere informazioni precise e spesso definitive sul rapporto causa-effetto tra fattore/i ed evento seguono nel tempo una "popolazione" (coorte) per rilevare la frequenza di comparsa di un evento (che deve ovviamente essere all'inizio dello studio) sono di difficile attuazione per la lunga durata e per l'elevato impegno di risorse COORTE GRUPPO DI PERSONE CON UNA O PIU CARATTERISTICHE IN COMUNE CON IL RISCHIO DI SVILUPPARE L EVENTO SOTTO STUDIO soggetti nati nello stesso anno studenti iscritti allo stesso corso infartuati (sopravvivenza con vari trattamenti) estrogeni o meno postmenopausa e osteoporosi lavoratori esposti ad un ipotetico fattore di rischio vaccinazione e persistenza degli anticorpi RISULTATO INCIDENZA RAPPORTO TRA TASSI DIFFERENZA TRA TASSI Corte chiusa (o fissa): si analizzano le stesse persone per un arco di tempo Corte aperta (o dinamica): le persone possono entrare ed uscire dal campione DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTE TEMPO DIREZIONE DELL INDAGINE ESPOSTE EVENTO Stime del rischio Dalla diversa combinazione dello studio possono risultare quattro possibilità Malattia POPOLAZIONE PERSONE SENZA EVENTO NON ESPOSTE NON evento EVENTO NON evento Fattore di rischio A C B D A+B C+D IDENTIFICAZIONE DELLA POPOLAZIONE IN STUDIO SELEZIONE DELLA COORTE ACCERTAMENTI DI ASSENZA DI EVENTO MISURE DI ESPOSIZIONE E ALTRE CARATTERISTICHE INDIVIDUALI CLASSIFICAZIONE DEI SOGGETTI ARRUOLATI MISURE DI ESPOSIZIONE E ALTRE CARATTERISTICHE INDIVIDUALI, RILEVAZIONE DELL ESITO VALUTAZIONE ASSOCIAZIONE A+C B+D A+B+C+D 1

2 Per esempio Infezione ospedaliera Si possono identificare, in un determinato ospedale, soggetti cateterizzati e non cateterizzati Presenza assenza infezione ospedaliera CATETERE URINARIO Infezione ospedaliera A B C D A+B C+D A+C B+D A+B+C+D Confronto tra tassi La differenza tra i due tassi di incidenza (esposti/non esposti) ci consente di calcolare il rischio attribuibile, che indica la frazione dell evento eliminabile qualora si elimini il fattore in causa. Esempio: tasso di incidenza di mortalità per cr polmonare nei -fumatori 188 su 10 5 /anno, -non fumatori 19 su 10 5 /anno; rischio attribuibile: 169 su10 5 /anno Esso indica la frazione dell evento che può essere attribuito al fattore espositivo rimuovendo tale fattore di rischio ed evitabili Il rapporto tra i due tassi di incidenza definisce il rischio relativo, che indica la forza di associazione, cioè di quante volte è maggiore la probabilità che l evento si manifesti negli esposti rispetto ai non esposti Esempio: tasso di incidenza di mortalità per cr polmonare nei -fumatori 188 su 10 5 /anno, -non fumatori 19 su 10 5 /anno; rischio relativo calcolato è 9,9 (188/19) Esso rappresenta la probabilità che i soggetti esposti al fattore di rischio hanno di sviluppare l evento rispetto ai non esposti Infezione ospedaliera CATETERE URINARIO Infezione ospedaliera Stime calcolabili (nel periodo in studio) Tasso di incidenza esposti (IE): nuovi eventi esposti/popolazione studiata esposta Tasso di incidenza non esposti (INE): nuovi eventi non esposti/popolazione studiata non esposta Tasso di incidenza popolazione (IP): nuovi eventi/popolazione studiata 2

3 Tasso di incidenza esposti (IE): 12/200=6% Tasso di incidenza non esposti (INE): 16/800=2% Tasso di incidenza popolazione (IP): 28/1000=2.8% Rischio relativo (RR): IE/INE Rischio attribuibile (RA): IE-INE Rischio attribuibile (RA): RA = IE-INE = (6/100)-(2/100)= 4/100 indica che 4/100 infezioni possono essere attribuite al catetere ed evitate rimuovendo tale fattore di rischio Rischio relativo (RR): RR = IE/INE = (6/100)/(2/100)= 3 I soggetti con catetere presentano una probabilità di 3 volte superiore ai soggetti non esposti di sviluppare l evento Rischio attribuibile percentuale (RA%): (RA/IE)*100 Rischio attribuibile di popolazione (RAP): IP-INE Rischio attribuibile di popolazione percentuale (RAP%): (RAP/IP)*100 Rischio attribuibile percentuale (RA%): RA/IE=((4/100)/(6/100))*100)=66.7% I pazienti che trarrebbero beneficio dalla rimozione del catetere sono il 66.7% Rischio attribuibile di popolazione (RAP): IP-INE= (2.8/100)-(2/100)= 0.8/100 Ci indica quante sono le infezioni prevenute sul totale della popolazione quindi 8 su 1000 soggetti Rischio attribuibile di popolazione percentuale (RAP%): (RAP/IP)*100 = ((0.8/100)/(2.8/100))*100 = 28.6% Ci indica sul totale delle infezione (28) la percentuale di infezioni prevenibili Stime calcolabili (nel periodo in studio) Tasso di incidenza esposti (IE): nuovi eventi esposti/popolazione studiata esposta Tasso di incidenza non esposti (INE): nuovi eventi non esposti/popolazione studiata non esposta Tasso di incidenza popolazione (IP): nuovi eventi/popolazione studiata Rischio relativo (RR): IE/INE Rischio attribuibile (RA): IE-INE Rischio attribuibile percentuale (RA%): (RA/IE)*100 Rischio attribuibile di popolazione (RAP): IP-INE Rischio attribuibile di popolazione percentuale (RAP%): (RAP/IP)*100 3

4 Il denominatore Tutte le persone facenti parte la corte e che sono a rischio di manifestazione dell evento Nelle coorti chiuse Totale delle persone inserite nella coorte Incidenza cumulativa Nelle coorti aperte Non si può fare riferimento ad un gruppo preciso Persone/tempo Incidenza propriamente detta Persone anno osservazione (pao) ESPOSIZIONE Infezione ospedaliera malati a b a+b sani Persone anni osservazione Pao Pao Pao totale Tassi incidenza annuali a/pao b/pao (a+b)/pao totale Persone anno Infezione ospedaliera Persone anni osservazione Tassi incidenza annuali RISCHIO RELATIVO= 19/7.7 = % RISCHIO ATTRIBUIBILE= = 11.4% anni persona ESPOSIZIONE % % Ho osservato 128 persone per un anno pertanto Esempio (incidenze x persone anno osservazione) Quando RR>1: probabile associazione Fumatori Non fumatori RR RA Quando RR=1: assenza di associazione Quando RR<1: associazione inversa Ca polmone Cardiopatia ischemica

5 Esempio (incidenze x persone anno osservazione) Fumatori Non fumatori RR RA RR molto elevato per il tumore del polmone Ca polmone L incidenza è maggiore per le malattie coronariche RA maggiore per cardiopatia ischemica Cardiopatia ischemica Intervento preventivo? Studi di coorte prospettici e retrospettivi Lo studio di corte classico è quello prospettico e prosegue fino al raggiungimento di un numero di eventi tali da consentire una adeguata elaborazione Nello studio di coorte retrospettivo il tempo zero è spostato nel passato in modo tale da ridurre i tempi Esempio: cancerogenicità e agenti chimici Prospettico: recluto lavoratori sani e li seguo nel tempo dopo averli suddivisi in esposti e non esposti e misuro gli eventi nei due gruppi Retrospettivo: l inizio dell indagine e spostata nel passato e si raccolgono i dati mediante la documentazione esistente sia in relazione alla malattia che agli agenti espositivi Studi di coorte sperimentali La maggior parte d tali studi viene condotta secondo il disegno dello studio di coorte Differenza l introduzione da parte del ricercatore della variabile indipendente Studi di coorte multicentrici Condotti contemporaneamente in diversi centri di ricerca Aumentano le dimensioni del campione Attenzione alla confrontabilità dei dati 5

6 Reclutamento della coorte Esclusione dei soggetti non a rischio In prima analisi nel reclutamento si dovrà distinguere i soggetti a rischio da quelli non a rischio, a prescindere dallo stato di esposizione Esempio stato immunitario del soggetto nelle malattie infettive Rappresentatività della coorte La coorte può essere selezionata mediante campionamento con risultati generalizzabili alla popolazione generale Diviene impraticabile quando costi elevati in relazione alle dimensioni del campione perdita durante il follow-up la frequenza attesa dell esposizione è molto basso (o troppo alta) o localizzata in un ambito circoscritto Nel caso di esposizioni rare o di rarità della malattia Selezionare un sottogruppo di popolazione con una più alta esposizione al fattore di rischio (o di comparsa della malattia) Selezione degli esposti e affiancare un gruppo di non esposti (introdurrò un BIAS di selezione) Sottogruppi particolari Facilità di follow-up lavoratori di una fabbrica Facilità di collaborazione personale sanitario Rispetto ad un campione della popolazione generale Riduzione delle dimensioni del campione Facilità di identificare i nuovi casi di malattia Facilità di identificare l esposizione Semplicità di follow-up Attendibilità dei dati Basso drop-out Costi più contenuti Rischio di scarsa rappresentatività del sottogruppo Determinazione dello stato di esposizione Questionari Test di laboratorio Esame fisico Procedure diagnostiche L esposizione può essere riferita a qualsiasi tipo di variabile Nominale Ordinale Discreta Dicotomica Continua Modifica dello stato di esposizione Nel corso dello studio i vari cambiamenti espositivi possono essere annotati e controllati Selezione del gruppo di non esposti Attenzione, nel caso si proceda con questa metodica, all introduzione di bias di selezione Bias del lavoratore sano Diverso accesso ai servizi sanitari Diversi stili di vita Diagnosi di malattia Modalità di accertamento: compromesso tra esigenze di economicità e di validità Referti, questionari, schede di morte ecc. Identica modalità di accertamento tra esposti e non esposti Direttamente correlate alla complessità dell evento che sto studiando Definizione di caso e criteri diagnostici Sottotipi di malattia Forme clinicamente silenti Altri esiti sanitari 6

7 Durata dello studio e numero di partecipanti Aspetti inversamente proporzionali, a parità di potenza dello studio, si può ridurre la durata dello studio e aumentare la numerosità dei soggetti studiati e viceversa La principale assunzione e che la probabilità di sviluppo della malattia sia costante durante tutto il tempo di osservazione Se si vuole calcolare il numero di partecipanti al followup si devono prendere in considerazione Rischio relativo minimo atteso Tasso di incidenza della malattia nel gruppo di non esposti Potenza dello studio Livello di significatività Numero stimato di individui richiesti in ciascun gruppo per evidenziare rischi relativi tra gruppi statisticamente significativi di uno studio prospettico, per rischio relativo e incidenza della malattia (Liliefild 1980) Rischio relativo atteso Tasso di incidenza in un gruppo di controllo per periodi di studio 1 per per per per 100 Basato sulla probabilità dell 80% di trovare una differenza tra i due gruppi al livello di significatività del 5% Esempio Quale è il numero minimo di soggetti da reclutare per valutare il rischio di infezione urinarie in un gruppo di soggetti cateterizzati rispetto ai non cateterizzati? Probabilità che la differenza che verrà registrata sia reale (Intervallo fiduciario), convenzionalmente stabilita nel 95%. Ovvero se la differenza verrà registrato lo sarà il 95% di probabilità che questa sia reale (se si riduce si toglie precisione o se si aumenta diviene più alta) Probabilità che se le due popolazioni sono diverse i due campioni mostreranno una differenza significativa (potenza del test), ovvero se esiste una differenza nelle due popolazioni lo studio avrà l 80% (valore standard) di probabilità di evidenziare questa differenza Rapporto esposti non esposti 1:1 Frequenza attesa della malattia tra i non esposti: 1.5% sulla base di altri studi di incidenza tale valore nei non cateterizzati è pari 1.5 su 100 Aggiungere il RR atteso: 3 (uno dei valori richiesto trattandosi di uno studio di coorte) Numero di partecipanti Probabilità che, se i due campioni differiscono, questo riflette una differenza reale nelle due popolazioni (limite fiduciario o 1-alfa) Probabilità che, se le due popolazioni differiscono, i due campioni mostreranno una differenza significativa (potenza o 1-beta) Rapporto tra esposti e non esposti Frequenza attesa della malattia tra i non esposti Aggiungi il valore più piccolo che è possibile rilevare fra UNO dei seguenti - RR atteso più vicino ad 1 - OR atteso più vicino ad 1 - % di malattia fra gli esposti più vicina alla % di malattia fra i non esposti STATCALC 7

8 Poiché la frequenza attesa si riferisce ad un determinato periodo di tempo, si pèuò accorciare la durata dello studio ed aumentare i partecipanti, mantenendo costante la quantità persone tempo di osservazione, a patto che la malattia abbia la stessa probabilità di comparsa nel corso del tempo Per esempio Se in 10 anni e 100 soggetti si verificano 5 casi di malattia (10 x 100) Stesso numero di casi si verificherà in 1 anno e 1000 soggetti (1 x 1000) o in 5 anni e 200 soggetti (5 x 200) Durata del follow-up Il tempo di osservazione, anche se talora difficilmente definibile, può essere calcolato in base al tasso di incidenza dell evento nella popolazione in esame esempio coorte = persone tasso di incidenza = 1% anno = 10 casi / anno se "statisticamente" occorrono 100 casi perché l'indagine diventi significativa, la durata del follow-up dovrà essere di 10 anni. oppure aumentare l entità della coorte ( persone per un anno) Potenziali fonti di errori Conoscenza dell esposizione Se il ricercatore è a conoscenza dello stato di esposizione del soggetto potrebbe essere influenzato nel processo di accertamento di malattia (cecità) Modalità di accertamento La possibilità di definire il caso dipende dalla sensibilità e specificità del test Bias di informazione con misclassificazioni Non confrontabilità dei due gruppi Presenza di diversa probabilità di sviluppare la malattia indipendentemente dal fattore di rischio in esame (lavoratori vs. popolazione generale) maggiore esposizione verso un altro fattore di rischio con sovrastima (se sono gli esposti) o sottostima del rischio (se sono i non esposti) Sottogruppo esposti Tumore del polmone Inquinamento atmosferico Tumore polmone Perdita dei soggetti al follow-up Aspetto quantitativo Fumo IE: 5 su INE: 0.5 su RR: 10 maggiore e la perdita maggiore è il rischio di bias di selezione Riduzione della potenza dello studio Aspetto qualitativo Alterazione del RR calcolato in dipendenza del gruppo che risente del drop out maggiore Riduzione del 20% nei due gruppi Fumo Tumore polmone IE: 5 su INE: 0.5 su RR:

9 Riduzione maggiore negli esposti (20% vs. 10%) Fumo Tumore polmone IE: 5 su INE: 0.5 su RR: 10 Situazione reale privati ospedali pubblici I.O IE: 5 su 100 INE: 2.5 su 100 RR: Riduzione maggiore in un unica cella (fumatori malati) Fumo Tumore polmone IE: 4.4 su INE: 0.5 su RR: 8.8 Riduzione maggiore in un unica cella (I.O. nel privato) privati Fumo pubblici I.O IE: 3.6 su INE: 2.5 su 100 RR: Cenni sull analisi dei dati di uno studio di coorte: infezione ospedaliera RR CI 95% Infezione ospedaliera CATETERE URINARIO Chi quadro e valore di p RR CI 95% Vantaggi Chi quadro e valore di p Uniformità delle osservazioni sia per quanto riguarda il fattore di rischio che per il riconoscimento dei nuovi casi Confronto tra esposti e non esposti sin dall inizio dello studio e permettendo il controllo di eventuali fattori di confondimento Calcolo diretto del rischio Descrizione completa degli eventi 9

10 Svantaggi Possibilità di drop out Riduzione dell interesse del ricercatore per la durata dello studio con irregolarità della raccolta dei dati Numero elevato di soggetti da arruolare, il costo e la durata Difficoltà di controllo di variabili esterne Nel caso di fattori di rischio gravi necessità di elevate numerosità 10