LA FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA LUIGI TARANI. Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile

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1 LA FEBBRE DI ORIGINE SCONOSCIUTA LUIGI TARANI Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile

2 DEFINIZIONE di FOS Nel 1961 Petersdorf e Beeson definirono la febbre di origine sconosciuta (FOS) secondo questi criteri : Temperatura > 38.3 C (101 F) confermata in più di 1 rilevazione senza dimostrazione di una causa di durata > 3 settimane a domicilio di durata > 1 settimana in ospedale o

3 Definizioni. Temperatura corporea media bambino 36,8 C C (Nadir h.6 Zenith h.17) 38,5 37,5 36, ,

4 LA TEMPERATURA NORMALE (misurazione ascellare) 0-3 mesi C 3-12 mesi C 1-5 anni C 6-12 anni C adulti C

5 PIROGENI ESOGENI (batteri, virus, endotossine, complessi antigene-anticorpo) FAGOCITI (macrofagi) PIROGENI ENDOGENI (IL 1, IL 6, INF, TNF) IPOTALAMO ANTERIORE (centro della termoregolazione) IPOTALAMO POSTERIORE (centro vasomotore) PGE1 e E2 vasocostrizione METABOLISMO OSSIDATIVO Elevazione soglia termostatica: FEBBRE

6 Tipologie di febbre Febbricola Febbre continua Febbre remittente Febbre intermittente Febbre ondulante Febbre ricorrente Febbre periodica Febbre senza focus

7 Temperatura in C TIPOLOGIE DI FEBBRE 39, , ,5 37 Continua Remittente Intermittente 36, Ora della giornata

8 Temperatura in C TIPOLOGIE DI FEBBRE 39, , ,5 Ondulante Ricorrente 37 36,5 36 Lunedì Merceledì Venerdì Domenica Martedì Giovedì Sabato Lunedì

9 FEBBRE: Tipologie FEBBRE PERIODICA: dura circa 7 giorni seguita da defervescenza spontanea di almeno 7 giorni prima della ripresa. Caratterizzata da 3 o più episodi in 6 mesi PFAPA FMF, NEUTROPENIA CICLICA, IPER-IGD, rtnf, CINCA FEBBRE SENZA FOCUS: 1) Senza segni di localizzazione: <7gg 2) FOS/FUO : > 3 settimane a domicilio > 1 settimana in ospedale

10 Febbre senza segni di localizzazione A) IMMUNOCOMPETENTE: neonato: esordio tardivo di infezione connatale (sepsi Str.B, Coli, Lysteria e HSV perinatale) < 3 mesi: 15% infezione batterica grave; 5% sepsi (PL, Ceftriaxone) 3-36 mesi: grave batterica se > 40, ( petecchie ) B) IMMUNOCOMPROMESSO: anemia falciforme, asplenia Immunodeficienze congenite (Bruton etc) e acquisite (SIDA) Cardiopatie congenite (endocardite, ascesso cerebrale) Derivazione liquorale Tumore in trattamento chemioterapico

11 FOS: Eziologia una FOS è più probabilmente dovuta alla presentazione anomala di una condizione comune, che alla presentazione tipica di una condizione rara

12 FOS: Eziologia Infezioni 51% (adulti 40%) No diagnosi 23% (50% risolve spont.) (5%) Miscellanea 11% (5%) Autoimmuni 9% (20%) Tumori 6% (30%) FUO in children: a systematic review World J Pediatr 2011;7: articoli ( ), 1638 bambini OCSE-PVS

13 FOS: Eziologia Infettiva (51%) 60% INFEZIONI BATTERICHE OCSE: osteomieliti, IVU,Tbc, Bartonella PVS: Brucellosi, Tbc, Tifo, IVU 23% infezioni respiratorie (PVS) 10% PARASSITI : Leishmania (PVS) 7% VIRUS: 50% EBV (OCSE) Sindromi infettive: polmonite, mal. respiratoria aspecifica, sinusite, sindromi mononucleosiche, encefalite Ascessi epatici, sottoepatici, della colecisti, subfrenici, splenici, periappendicolari, perineali, pelvici e di altre sedi. Granulomatosi, tubercolosi, micobatteri atipici, infezioni fungine. Intravascolari: endocardite, gonococcemia,listeria, brucella, febbre da morso di ratto o da graffio di gatto. Virali, Rickettsie, Clamidie: CMV, EBV, HIV, epatite, febbre Q, psittacosi Parassitarie: amebiasi extraintestinale, malaria, toxoplasmosi, Opportunisti nei trapiantati, b. in chemioterapia, IDC e SIDA

14 FOS: Eziologia Miscellanea (11%) FEBBRE DA FARMACI Sulfonamidi, penicilline, cotrimossazolo, vancomicina, tiouracili, barbiturici, chinidina, metoclopramide, fenitoina, idralazina, ASA, ibuprofene, INI, carbamazepina, triciclici, cocaina, LSD INTOSSICAZIONE DA METALLI PESANTI Cadmio, ossido di zinco, rame APLV IPERTRIGLICERIDEMIA di TIPO V ENDOCRINOPATIE ( Tireotossicosi, Feocromocitoma ) FEBBRE FACTITIA O DA INGANNO

15 FOS: Eziologia Immunitaria ed Infiammatoria cronica (9%) DISORDINI INFIAMMATORI NON INFETTIVI Malattie del collagene: Artrite Cronica Giovanile, Febbre Reumatica, LES, vasculiti, malattia di Kawasaki, M. di Bechet Granulomatosi: sarcoidosi, epatite granulomatosa, MICI Danno tissutale: embolia polmonare, anemia falciforme, anemia emolitica

16 MALATTIE INFETTIVE CHE MIMANO L ACG AD ESORDIO SISTEMICO BATTERICHE - STREPTOCOCCO B-EMOLITICO A - BORRELIA BURGDOFERI - RICKETTSIE (ERLICHIOSI) - MYCOPLASMA - BARTONELLA HENSELAE - SALMONELLA PARASSITARIE -TOXOPLASMOSI FEBBRE ARTRITE RASH VIRALI - ROSOLIA - PARVOVIRUS B19 - VARICELLA - ADENOVIRUS - CITOMEGALOVIRUS - ENTEROVIRUS - EPSTEIN BARR VIRUS - HAV, HBV, HIV

17 FOS: Eziologia Tumorale (6%) TUMORI : LEUCEMIE (50%) Linfomi Tumore di Wilms Neuroblastoma Sindromi mielodisplastiche

18 CAUSE DI FOS NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI FORME INFETTIVE DI ORGANO Infezioni vie Urinarie Broncopolmonite Osteomielite Endocardite Ascesso peritonsillare Meningite Ascesso addominale Sinusite FORME INFETTIVE SISTEMICHE Infezione da EBV Tubercolosi Bartonella Salmonellosi DA FARMACI Fans Anticomiziali Atropina FORME INFIAMMATORIE AIG Malattia di Kawasaki MICI LES NEOPLASIE LLA Linfoma DA INGANNO

19 FOS: Cosa fare? CONTROLLO DE VISU DURANTE LA MISURAZIONE DELLA FEBBRE, ANCHE CON PIU TERMOMETRI CONTEMPORANEAMENTE, PER DIMOSTRARE UNA FEBBRE FACTITIA

20 Febbre factitia o da inganno Durante l elevazione termica mancano il malessere generale e la tachicardia La defervescenza è rapida e senza sudorazione. La cute non è calda. L andamento è bizzarro, non segue le tipologie classiche delle febbri In presenza di un osservatore la T è normale

21 FOS: Cosa fare? Se il paziente deve eseguire indagini complesse o è settico, necessita di ricovero, eventualmente in terapia intensiva. Il paziente stabile può essere seguito in ambulatorio

22 RICOVERARE SE.. Segni e sintomi di shock meningismo provenienza da aree epidemiche VES > 60 febbre intermittente o remittente > 39 convulsioni anemizzazione rapido calo ponderale valvulopatia linfoadenopatia sospetta segni di cardite.

23 VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FOS L ANAMNESI DURATA E TIPO DI FEBBRE SINTOMI GENERALI (perdita peso, stato tossico) SINTOMI LOCALI ASSOCIATI a) dolori muscoloscheletrici b) lesioni della cute e delle mucose c) problemi oculari (MK,Tbc,ACG,Toxo) d) disturbi gastrointestinali STORIA DI VIAGGI (zecche o parassiti) ASSUNZIONE DI MEDICAMENTI (gocce oftalmiche di atropina!) o ALIMENTI CRUDI O NON PASTORIZZATI STORIA DI PICACISMO (Toxocara e Toxoplasma) ESPOSIZIONE AD ANIMALI SELVATICI O DOMESTICI MORSO DI ZECCA (Rickettsiosi e malattia di Lyme) STORIA FAMILIARE E SOCIALE- BACKGROUND GENETICO (Diabete insipido renale e Disautonomia familiare, Displasia ectodermica, Connettiviti, Tbc)

24 FOS: DIAGNOSI CLINICA ETA : < 6 aa: Infezioni (respiratorie-urinarie-localizzate) Artrite Cronica Giovanile (ACG) Leucemia > 6 aa: Tbc > ACG > MICI > Linfoma

25 VALUTAZIONE DEL BAMBINO CON FOS L ESAME OBIETTIVO DATI AUXOLOGICI (perdita di peso) PARAMETRI VITALI (shock settico) ESAME OBIETTIVO GENERALE (brividi,sudorazione,segni di disidratazione, epatosplenomegalia, linfoadenopatia) ESAME DELLA CUTE E DELLE MUCOSE (afte orali e genitali, eritemi, rash cutanei) ESAME DELL OCCHIO (lacrimazione, arrossamento, proptosi) ESAME ARTICOLARE ESAME DELLA FORZA MUSCOLARE DOLORABILITA MUSCOLARE, OSSEA, SENI PARANASALI E DENTI ESAME DELL ANDATURA E NEUROLOGICO

26 FOS: Indagini Diagnostiche (1) I a domicilio: Emocromo, PCR, ANA, Mantoux, Rx torace, es.urine e urinocoltura II a domicilio: Ripetere emocromo e es.urine ed urinocoltura Emocoltura, tampone faringeo e nasale VES, PCR, EBV, HIV

27 FOS: Indagini Diagnostiche (2) I RICOVERO ALT,AST, CMV, Epatiti ABC, Toxoplasmosi, Sierodiagnosi Weil-Felix e Vidal-Wright, tularemia, Rx seni paranasali, emocolture, lampada a fessura, ecocardio, TSH, Autoanticorpi, Puntura Lombare II RICOVERO Puntato Midollare,TC-RMN cranio/addome, Rx digerente, VMA, Scintigrafia con Ga,Tc,I

28 FOS: Trattamento Terapia medica : Sospendere tutti i farmaci assunti da molto tempo Antipiretici al bisogno. Evitare terapia antibiotica empirica infezioni decapitate (endocardite, meningite, osteomilelite). Se però c è rischio di vita associazione antibiotici (Comunità? Nosocomiale? Immunodepresso? ) Quando il cortisone? (fallimento degli antibiotici; PM)

29 FOS: Prognosi 1) Bambini migliore di adulti per infezioni > tumori 2) FOS > 6 mesi è rara nei bambini < probabilità di infezione > malattie Autoimmuni o Granulomatose 3) FOS evoca il mistero, ma si risolve nel 90% dei casi 4) il 10% dei pazienti che resta indiagnosticato di solito ha una buona prognosi a distanza, specie se non presenta perdita di peso o segni di malattia grave 5) Non ci sono evidenze sulla necesità di mantenere ricoverati i pazienti stabili con esami negativi. NAVIGARE A VISTA (aspettare segni clinici orientativi; escludere f.factitia)

30 FOS Storia + E.O. Terapia mirata Non significativi Segni specifici Test specifici Terapia empirica Osservazione + Test I livello Test specifici Diagnosi Si No Diagnosi No diagnosi Pz instabile Segni specifici Pz stabile Osservazione+ Test II livello - 1) Osservazione 2) Antipiretici 3) Ripetere esami se compaiono segni specifici + Diagnosi Terapia specifica

31 FEBBRE DA TIFO.

32 FEBBRE: Fisiopatologia PIROGENI ESOGENI PIROGENI ENDOGENI Origine batterica Lipopolisaccaride (Gram -) Acido lipoteicoico (Gram+) Peptidoglicani (Gram+) Origine non batterica (alimenti, farmaci) Polipeptidi prodotti da un gran numero di cellule nell organismo, in particolare MONOCITI E MACROFAGI, ma anche LINFOCITI, CELLULE ENDOTELIALI, FIBROBLASTI e altri. CITOCHINE PIROGENE: IL 1α IL 1 β TNF α TNF β IFN α IFN β IFN γ IL 6 IL 2 IL - 8

33 I CENTRI TERMO-REGOLATORI 1. AREA PREOTTICA Termocettori periferici 2. FORMAZIONE RETICOLARE Sangue 3. GANGLI SIMPATICI Termostato Generazione biologico di segnali che determinano termodispersione TEMPERATURA o termogenesi DI RIFERIMENTO : 37 C

34 FOS: INDAGINI DIAGNOSTICHE I I LIVELLO: VES, PCR, TAS, emocromo, elettroliti, protidogramma, azotemia, creatininemia, transaminasi, esame urine -SIEROLOGICHE: EBV, CMV, Tifo, Paratifo, Brucella -COLTURALI: emocolture, urinocolture, coprocolture, colture espettorato, tampone faringeo/uretrale/vaginale, esame del liquor -STRUMENTALI: RX torace, ecografia addominale

35 FOS: INDAGINI DIAGNOSTICHE II LABORATORIO: si ripetono per conferma quelli del 1 livello (incluse le sierodiagnosi per Tifo, Paratifo e Brucella per positività tardiva) +anticorpi anti Rickettsia (Febbre Q, Febbre Bottonosa) e Ig G-A-M e acido urico, LDH -EMOCOLTURE: si ripetono lasciandole fino a 2 settimane (gruppo HACEK che hanno tempi di crescita anche molto lunghi) -URINOCOLTURE: per micobatteri e funghi -COLTURA DI CAMPIONI DIVERSAMENTE OTTENUTI: biopsie, aspirati, broncolavaggi,ecc -ASPIRATO MIDOLLARE: per esame citologico e colturale -ANA E ALTRI AUTOANTICORPI -TEST CUTANEO ALLA TUBERCOLINA: negativo in miliare, linfomi, SIDA, malnutrizione

36 FEBBRE: Tipologie FEBBRE CONTINUA: rialzo termico al di sopra dei 37 C che si mantiene costante durante il periodo del fastigio, con oscillazioni della temperatura inferiori a 1 C (Salmonella typhi) FEBBRE REMITTENTE: oscillazioni giornaliere più significative, anche >1 C senza raggiungere mai la defervecenza TC > 37 C FEBBRE INTERMITTENTE: andamento nel corso della quale si alternano periodi di rialzo termico a periodi di apiressia, ognuno di essi di varia durata a seconda dei casi QUOTIDIANA entro le 24h TERZANA rialzo termico a giorni alterni QUARTANA rialzo termico dopo 2 giorni di apiressia (Plasmodium) TC > e< 37 C

37 FEBBRE: Tipologie FEBBRE RICORRENTE: rialzo termico della durata di alcuni giorni seguito da defervescenza sempre della durata di alcuni giorni (Borrellia) FEBBRE ONDULANTE: sia la defervescenza che il rialzo termico avvengono gradualmente (Brucella /LH)

38 Batteri MODIFICAZIONI COMPORTAMENTALI CORTECCIA CEREBRALE Virus INNALZAMENTO DEL LIVELLO DI SOGLIA DELLA TERMOREGOLAZIONE FIBRE EFFERENTI SIMPATICHE VASI EMATICI PERIFERICI BRIVIDO Parassiti VASOCOSTRIZIONE La produzione/conservazione del calore si protrae finchè la TC non coincide con il set febbrile

39 CITOCHINE PIROGENE MODIFICAZIONI DEL COMPORTAMENTO INIBITORI CICLOOSSIGENASI RIDUZIONE DEL LIVELLO DI SOGLIA IPOTALAMICO ANTIPIRETICI ENDOGENI vasopressina, corticotropina, MSH VASODILATAZIONE SUDORAZIONE Si ottiene così una termodispersione per raggiungere il nuovo livello di soglia ipotalamico

40 FUO: Quadri eziologici particolari La febbre mediterranea familiare Malattia ereditaria autosomica recessiva, che interessa particolarmente ebrei, arabi, armeni, turchi, greci. E dovuta a mutazioni del gene MEFV (cromosoma 16) che codifica una proteina anti- infiammatoria (marenostrina o pirina). Febbre accessuale (39-40) con brividi, a recessione spontanea in 1-3 giorni. Ricorre dopo un intervallo di 7gg/ 1 anno Diagnosi dopo almeno 3 episodi

41 FUO: Quadri eziologici particolari La febbre mediterranea familiare FEBBRE ELEVATA INTENSO DOLORE ADDOMINALE (95%) DOLORE TORACICO (15-60%) ARTRITE (50%) TUMEFAZIONE SCROTALE (15%) PERICARDITE (1%) LESIONI SIMIL-ERISIPELOIDI (PIEDE) (7-40%) VASCULITE DURATA MEDIA: 1-3 GIORNI RICORRENZA: OGNI 7-30 GIORNI

42 FUO: Quadri eziologici particolari La ipergammaglobulinemia DIAGNOSTICATA PER LA PRIMA VOLTA NEL 1984 DA VAN DER MEER ESORDIO PRECOCE (1 ANNO) TRASMISSIONE AUTOSOMICO RECESSIVA GENE RESPONSABILE MVK IDENTIFICATO NEL 1999 SU CROMOSOMA 12 MUTAZIONE PIU FREQUENTE: V3771 LA MUTAZIONE PRODUCE UNA RIDUZIONE DELL ATTIVITA DELLA MEVALONICO- CHINASI, ENZIMA DELLA BIOSINTESI DEL COLESTEROLO E DEGLI ISOPRENOIDI

43 FUO: Quadri eziologici particolari La ipergammaglobulinemia ATTACCHI FEBBRILI PRECEDUTI DA BRIVIDO RICORRENTI ED AUTOLIMITANTESI LINFOADENOPATIA LATEROCERVICALE (94%) DOLORI ADDOMINALI CON VOMITO E/O DIARREA LESIONI CUTANEE (MACULE, PAPULE, PORPORA) POLIARTRALGIE (80%) ARTRITI SIMMETRICHE (68%) DURATA MEDIA: 4-6 GIORNI SI RIPETONO OGNI 4-6 SETTIMANE L ATTACCO PUO ESSERE SCATENATO DA VACCINAZIONI, INFEZIONI VIRALI, TRAUMI, INTERVENTI CHIRURGICI O STRESS LE LESIONI CUTANEE E LE ARTRITI POSSONO PERSISTERE DOPO LA DEFERVESCENZA

44 FUO: Quadri eziologici particolari La ipergammaglobulinemia BRUSCO AUMENTO DELLE PROTEINE DELLA FASE ACUTA DURANTE GLI ATTACCHI FEBBRILI LEUCOCITOSI NEUTROFILA VES ELEVATA ( in media 90 mm/h) DURANTE L ATTACCO: DI COLESTEROLO EMATICO E DI ACIDO MEVALONICO E DI NEOPTERINA NELLE URINE PERSISTENTI ELEVATI LIVELLI DI IGD (> 100 UI/ML) E DI IGA NELL 80% DEI CASI

45 FUO: Quadri eziologici particolari La ipergammaglobulinemia LA TERAPIA E EMPIRICA FARMACI UTILIZZATI: CORTICOSTEROIDI, IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA, COLCHICINA E CICLOSPORINA LA PROGNOSI QUOAD VITAM E RELATIVAMENTE BENIGNA; GLI ATTACCHI FEBBRILI SI RIPETONO PER TUTTA LA VITA CON FREQUENZA PIU ELEVATA NELL INFANZIA E NELL ADOLESCENZA L AMILOIDOSI E RARA

46 FUO: Quadri eziologici particolari La febbre associata al recettore del TNF FEBBRE IRLANDESE DESCRITTA NEL 1982 ALTERAZIONE DEL GENE CHE CODIFICA PER IL RECETTORE SOLUBILE DEL TNF IL GENE E SUL BRACCIO CORTO DEL CROMOSOMA 12 TRASMISSIONE AUTOSOMICO DOMINANTE

47 FUO: Quadri eziologici particolari La febbre associata al recettore del TNF FEBBRE MIALGIE INTENSE LESIONI CUTANEE DOLENTI DOLORI ADDOMINALI CONGIUNTIVITE E/O EDEMA PERIORBITARIO ARTRALGIE

48 FUO: Quadri eziologici particolari La febbre associata al recettore del TNF LA DURATA DEGLI ATTACCHI FEBBRILI VA DA 2 GIORNI A SETTIMANE DURANTE L ATTACCO SI HANNO: NEUTROFILIA, PCR, IPERGAMMAGLOBULINEMIA POLICLONALE ( IGD, IGA), DIMINUZIONE DEI LIVELLI DEL RECETTORE SOLUBILE DEL TNF L AMILOIDOSI E UNA COMPLICANZA PRESENTE NEL 25% DELLE FAMIGLIE

49 FUO: Quadri eziologici particolari La Sindrome CINCA ESORDIO IN EPOCA NEONATALE SEGNI CUTANEI ESANTEMA ORTICARIOIDE GENERALIZZATO ESACERBAZIONI CON LA FEBBRE E CON L ESPOSIZIONE SOLARE PUO ESSERE PRURIGINOSO POLIARTRITE SIMMETRICA COLPISCE LE GRANDI ARTICOLAZIONI IPERTROFIA ROTULEA PATOGNOMONICA PROGRESSIVA REGRESSIONE NEUROLOGICA MACROCEFALIA, CEFALEA, VOMITO CONVULSIONI, SPASTICITA RITARDO PSICOMOTORIO

50 FUO: Quadri eziologici particolari La neutropenia ciclica AUTOSOMICA DOMINANTE EPISODI RICORRENTI DI FEBBRE ASSOCIATA A: AFTE ORALI E GENITALI FORUNCOLOSI FLOGOSI DELLE PRIME VIE AEREE NEUTROPENIA DURANTE L ACCESSO FEBBRILE GLI EPISODI SI RIPETONO OGNI GIORNI

51 FUO: Quadri eziologici particolari La Sindrome PFAPA (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis) DESCRITTA NEL 1987 NON SI CONOSCE ALCUN GENE RESPONSABILE ESORDISCE PRIMA DEI 5 ANNI DI ETA NORMALE CRESCITA GLI EPISODI FEBBRILI DURANO DA 3 A 6 GIORNI RICORRONO OGNI 3-6 SETTIMANE CON REGOLARITA

52 FUO: Quadri eziologici particolari La Sindrome PFAPA (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis) FEBBRE ELEVATA (39-41 C) STOMATITE AFTOSA (67%) FARINGITE (65%) ADENOPATIA LATEROCERVICALE (77%) SEGNI PRODROMICI: MALESSERE, CEFALEA, IRRITABILITA SINTOMI DI ACCOMPAGNAMENTO: CEFALEA, NAUSEA, DOLORI ADDOMINALI, DIARREA, TOSSE, ESANTEMA, ARTRALGIE LABORATORIO: INCREMENTO DEGLI INDICI DI FLOGOSI DURANTE L EPISODIO FEBBRILE

53 FUO: Quadri eziologici particolari La Sindrome PFAPA (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis) DESCRITTA NEL 1987 NON SI CONOSCE ALCUN GENE RESPONSABILE ESORDISCE PRIMA DEI 5 ANNI DI ETA NORMALE CRESCITA GLI EPISODI FEBBRILI DURANO DA 3 A 6 GIORNI RICORRONO OGNI 3-6 SETTIMANE CON REGOLARITA

54 FUO: Quadri eziologici particolari La Sindrome PFAPA (periodic fever aphthous stomatitis, pharingitis, cervical adenitis) 1- FEBBRE PERIODICA REGOLARE CHE INIZIA PRIMA DEL 5 ANNO DI VITA 2- SINTOMI COSTITUZIONALI SENZA SEGNI DI INFEZIONE RESPIRATORIA SUPERIORE CON ALMENO UNO DEI SEGUENTI SEGNI CLINICI: A) STOMATITE AFTOSA B) ADENOPATIA CERVICALE C) FARINGITE 3- ESCLUSIONE DI NEUTROPENIA CICLICA 4- INTERVALLI TRA GLI ACCESSI COMPLETAMENTE ASINTOMATICI 5- SVILUPPO PSICO-FISICO REGOLARE