ALLEGATO CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DEL RIFIUTO PRESENTATI DALL EMEA

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1 ALLEGATO CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DEL RIFIUTO PRESENTATI DALL EMEA 1

2 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE Il richiedente BioMimetic Therapeutics Ltd. ha presentato all Agenzia europea per i medicinali (EMEA) il 17 marzo 2008 una richiesta di autorizzazione all immissione in commercio per Gemesis, attraverso la procedura centralizzata di cui all articolo 3, paragrafo 1 e al punto 1 dell allegato al regolamento (CE) n. 726/2004. Genesis è un kit per impianto contenente becaplermina (fattore di crescita di tipo ricombinante derivato da piastrine umane, rhpdgf, chiamato anche rhpdgf-bb) come principio attivo, in formulazione sterile in siringa alla concentrazione di 0,3 mg/ml, e uno riempitivo osseo autorizzato CE, il β-tricalcio fosfato (β-tcp). Una volta associata la componente medicinale becaplermina con la matrice β-tcp, la miscela viene impiantata nel difetto osseo. Gemesis è stato sviluppato per l uso esclusivo in pazienti adulti come sistema di innesto osseo sintetico e rigenerazione paradontale nel trattamento dei difetti associati alla paradontite, inclusi i difetti paradontali intraossei/infraossei e la recessione gengivale associata a difetti paradontali. Il CHMP, in seguito a valutazione delle informazioni presentate, ritiene che manchino prove adeguate di qualità, sicurezza ed efficacia. RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI GEMESIS Qualità Sebbene, in una qualche misura, i dati presentati forniscano prove della qualità di Gemesis, il CHMP ha identificato i seguenti importanti problemi relativi alla qualità del prodotto e al loro potenziale impatto sull'efficacia e la sicurezza: Comparabilità del farmaco L azienda non ha fornito dati di caratterizzazione convincenti a sostegno della comparabilità del farmaco prima e dopo le variazioni del processo produttivo (cioè la variazione di sito e di scala) per quanto riguarda le forme a ridotta attività biologica. Il metodo usato per l analisi retrospettiva dei lotti rilasciati non differenzia le forme di clivaggio singolo da quelle di clivaggio doppio. L azienda ha tuttavia presentato un estesa caratterizzazione per la qualifica degli standard di riferimento. Si è trattato del solo studio presentato in cui è stato calcolato con un altro metodo il contenuto in forme a bioattività ridotta, che è risultato equivalente. In assenza di dati che analizzino i precedenti lotti clinici in termini di quantificazione delle forme a bioattività ridotta mediante quest altro metodo, non si può concludere che non si siano verificate variazioni significative degli attributi qualitativi tra i lotti clinici e il prodotto commerciale. Impurezza di clivaggio doppio La presenza di elevati livelli della forma a ridotta bioattività desta diversi timori per quanto riguarda l uniformità della qualità del prodotto e del suo rendimento clinico. Innanzitutto, l azienda non è stata in grado di dimostrare che non viene esercitato alcun effetto di ripartizione sulle forme a ridotta bioattività correlate al prodotto in seguito a interazione con il componente β-tcp. I risultati ottenuti mediante biotest per quantificare le forme a ridotta bioattività e per dimostrare che non vi è alcun effetto di ripartizione non sono convincenti a causa dell ampia variabilità di tale biotest e del fatto che i risultati non sono coerenti con altri risultati forniti nella richiesta di autorizzazione. È quindi necessaria una quantificazione più diretta delle forme a ridotta bioattività per dimostrare in modo inequivocabile che non si verifichi alcuna ripartizione che favorisca la presenza delle forme meno potenti. 2

3 In seguito, i livelli delle forme a ridotta bioattività sono elevati nel principio attivo e nel prodotto medicinale, e non sono adeguatamente controllati. L azienda ha proposto di restringere il limite delle specifiche delle forme a ridotta bioattività nei lotti di principio attivo in base all esito dichiarato positivo dei dati non clinici e clinici. La riduzione proposta non rappresenta una riduzione significativa delle forme a ridotta bioattività e non è convalidata, in quanto i risultati clinici non sono conclusivi. Inoltre, non è stata adeguatamente esaminata e studiata la possibilità che le forme a ridotta bioattività siano impurezze di degradazione. Poiché non è possibile escludere che si verifichi un effetto di ripartizione, è importante ridurre significativamente e controllare adeguatamente le forme a ridotta bioattività nel farmaco per garantire che la produzione del prodotto sia costante, anche perché tali forme possono esercitare un effetto negativo sull uniformità del rendimento clinico del prodotto. È possibile che ciò possa avvenire solo apportando variazioni significative quali l inclusione di passaggi aggiuntivi di purificazione del principio attivo. Farmacologia e tossicologia non cliniche La parte non clinica del fascicolo relativo a Gemesis non è del tutto soddisfacente. Vi è un razionale per l inclusione di rhpdgf-bb negli scaffold, ma il solo studio proof-of-concept significativo per l indicazione paradontale ha mostrato un efficacia moderata e non è chiaro se sia possibile usare una dose inferiore di prodotto. Inoltre, il richiedente non ha eseguito studi sull affinità e l interazione di rh- PDGF-BB con i recettori umani in confronto al PDGF umano, e con i recettori bersaglio nelle specie usate per studi di farmacologia e tossicologia. Ciò riduce il valore dei risultati degli studi di sicurezza eseguiti e mette nuovamente in dubbio le basi su cui è stata scelta la dose clinica. L applicazione di rh- PDGF-BB avverrà a livello locale, ma potrebbe verificarsi una fuoriuscita dal punto di applicazione verso il tessuto paradontale, in particolare la gengiva, e le conseguenze non sono state chiaramente definite. Vista l esperienza clinica con lo scaffold della matrice, non sono stati ritenuti necessari studi supplementari. Il richiedente non ha tuttavia chiarito a sufficienza alcuni timori correlati alla sicurezza di rhpdgf-bb. Efficacia Il programma di sviluppo clinico relativo all efficacia di Gemesis nel trattamento dei difetti paradontali include un solo studio principale, che ha fallito il proprio endpoint primario. Sebbene l uso di Gemesis abbia condotto a miglioramenti significativi di endpoint secondari quali crescita lineare delle ossa e % di riempimento osseo a 6 mesi (esiti radiologici secondari), il richiedente non è riuscito a dimostrare una significativa differenza per quanto riguarda altri endpoint secondari. Abbiamo quindi osservato una mancanza generale di coerenza tra endpoint importanti. Inoltre, i dati a lungo termine, fino a 36 mesi, hanno mostrato che non è stato mantenuto nel tempo il dichiarato aumento osseo iniziale ottenuto con Gemesis rispetto alla matrice β-tcp da sola, mettendo così in dubbio i vantaggi a lungo termine del prodotto. Il motivo per cui sono stati ottenuti migliori risultati con basse concentrazioni di Gemesis rispetto ad alte concentrazioni non è, inoltre, stato spiegato sufficientemente dal richiedente e l importanza di tale dato resta sconosciuta. I dati ottenuti negli studi supplementari di fase II e i dati a supporto sono risultati insufficienti a compensare le carenze dello studio principale. In generale, il richiedente non è riuscito a fornire prove convincenti di efficacia, per cui i vantaggi dell'aggiunta di becaplermina alla matrice β-tcp non sono stati confermati. Sicurezza I dati disponibili sulla sicurezza, derivati dall unico studio clinico eseguito, suggeriscono che l applicazione singola di β-tcp, con o senza l uso aggiuntivo di rhpdgf, sia ragionevolmente sicura nelle procedure paradontali in quanto presenta un basso tasso di eventi indesiderati associati (EI) e nessun EI grave o inatteso attribuibile a Gemesis. Il numero di soggetti trattati in questo studio è, però, piuttosto limitato (121 pazienti). In realtà, solo 60 pazienti sono stati esposti alla dose reale proposta di 0,3 mg/ml e i pazienti sono stati seguiti solo per 6 mesi; non è disponibile alcun dato di follow-up a lungo termine sulla sicurezza per rilevare eventi indesiderati inattesi. A causa dell ampia potenziale popolazione bersaglio di Gemesis, la dimensione del database sulla sicurezza non è stata ritenuta sufficiente senza studi osservazionali post-commercializzazione a lungo termine. Inoltre, permane un lieve timore relativo ai potenziali rischi associati a possibili applicazioni ripetute di Gemesis, quali 3

4 cancerogenicità e immunogenicità, in pazienti che abbiano subito diverse procedure chirurgiche in siti diversi. Valutazione del rapporto rischi-benefici Il razionale di Gemesis si basa sull aggiunta di un fattore di crescita a una matrice per migliorane la capacità di rigenerazione tissutale in quanto la rigenerazione paradontale è un obiettivo terapeutico fondamentale per il mantenimento della salute e della funzionalità dei denti. Sebbene il prodotto sembri avere un basso tasso di EI associati, il database sulla sicurezza ottenuto da studi controllati sulle indicazioni proposte è ristretto. Inoltre, i pazienti sono stati seguiti solo per sei mesi per quanto riguarda la sicurezza. Si ritiene che l aggiunta del fattore di crescita debba migliorare l efficacia della matrice per giustificare l autorizzazione dell associazione. Tuttavia, tale potenziale è supportato in modo insufficiente dai dati clinici forniti, in quanto l unico studio clinico non ha raggiunto l endpoint primario. Gli studi di supporto sono chiaramente insufficienti a compensare i risultati dello studio principale. Inoltre, non è provato che il beneficio potenziale del trattamento venga mantenuto per almeno un anno rispetto al β-tcp da solo. Vi sono prove che il dichiarato aumento iniziale rispetto al β-tcp non sia stato mantenuto per più di 6 mesi. Non si ritiene che i confronti storici secondo i quali l associazione ha un efficacia simile a quella di altri materiali per innesto siano sufficienti a concedere un autorizzazione all immissione in commercio per Gemesis. In generale, i risultati dell unico studio principale non dimostrano in modo convincente che l aggiunta di becaplermina alla matrice rappresenti un qualunque vantaggio. La mancanza di efficacia sostanziale dell associazione rispetto alla matrice da sola non può avere maggior peso del basso rischio di reazioni avverse. Vi è un lieve timore che il prodotto sia cancerogeno. Conclusioni Concludendo, il CHMP ritiene che, in seguito a riesame dei dati forniti, sussistano dubbi importanti per quanto riguarda il rapporto rischi-benefici di Gemesis nel trattamento dei difetti paradontali. MOTIVI DEL RIFIUTO Premesso che non è stata dimostrata l efficacia del prodotto nelle indicazioni proposte in quanto l unico studio principale ha fallito l endpoint primario. I dati degli altri studi di fase II sono insufficienti a compensare le carenze dello studio principale. Inoltre, i dati a lungo termine hanno mostrato che, dopo 36 mesi, non era più osservato il dichiarato aumento osseo iniziale ottenuto con Gemesis rispetto alla matrice β-tcp da sola; l affinità di legame e l'interazione del PDGF ricombinante umano con i recettori umani e con i recettori delle specie animali usate per gli studi di farmacologia e tossicologia rispetto al PDGF umano non sono state chiarite a sufficienza; non è stata dimostrata la comparabilità del prodotto usato negli studi clinici con il prodotto destinato all'immissione in commercio; il livello delle forme a ridotta bioattività (con minore attività biologica) nel principio attivo/prodotto finito non è adeguatamente controllato. Questo livello deve essere fortemente ridotto per garantire una produzione uniforme del prodotto e una misura accurata dell attività biologica specifica della becaplermina. Non è stata dimostrata in modo inequivocabile l assenza di effetti di ripartizione in seguito a interazione con il componente β-tcp, che favorisca la presenza di forme meno potenti; 4

5 a causa dei timori prima menzionati, in questa fase non vi è accordo su un riassunto soddisfacente delle caratteristiche del prodotto, un sistema di farmacovigilanza, un programma di gestione del rischio e misure di follow-up per risolvere altri dubbi come evidenziato nell elenco dei problemi insoluti. Il CHMP non ha raccomandato il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio per Gemesis. PROCEDURA DI RIESAME Il 24 luglio 2009 il richiedente ha presentato una nota scritta con cui richiedeva il riesame e il 22 settembre 2009 ha presentato le motivazioni dettagliate di tale richiesta. Problemi qualitativi Con le motivazioni per la richiesta del riesame, il richiedente ha fornito per iscritto dati che sono stati successivamente presentati nel corso di un chiarimento orale con il BWP. I motivi qualitativi del rifiuto relativi a 1) la comparabilità dei materiali prodotti per gli studi clinici con quelli per uso commerciale e 2) l'elevato, e incontrollato, livello delle forme a bioattività ridotta di rh-pdgf nel prodotto finale e la mancata dimostrazione che non si verifichi alcun effetto di ripartizione in seguito all interazione con il componente β TCP che favorisca la presenza delle forme meno potenti non sono stati trattati in modo soddisfacente dal richiedente e quindi permangono. Si nota che l elevato livello delle forme a ridotta bioattività di rh-pdgf nel prodotto finale potrebbe essere riconsiderato se il rapporto benefici clinici-rischi di tale prodotto fosse chiaramente positivo e se il prodotto fosse adeguatamente controllato per quanto riguarda il livello delle forme a ridotta bioattività. Problemi non clinici Il richiedente ha dimostrato che l hpdgf si lega in modo simile ai recettori umani, di ratto, coniglio e cane. L elemento testato, tuttavia, era PDGF umano purificato e non l rh-pdgf sottoposto a valutazione in questa procedura e quindi non è stata fornita una risposta sufficiente al motivo del rifiuto. Problemi di efficacia Il razionale di Gemesis si basa sull aggiunta di un fattore di crescita a una matrice per migliorarne la capacità di rigenerazione tissutale; ciò è ritenuto clinicamente ragionevole ed è supportato da alcuni dei modelli preclinici e da studi minori di fase II. Sono state fornite prove istologiche di una reale rigenerazione negli esseri umani dovuta all associazione tra becaplermina e matrice β-tcp sebbene non siano stati effettuati confronti diretti, cioè β-tcp con o senza becaplermina. Nella presente richiesta, non è stata dimostrata in modo convincente l efficacia di Gemesis. L unico studio principale ha fallito il proprio endpoint primario e vi sono state incoerenze negli esiti di importanti endpoint secondari. I benefici potenziali dell aggiunta di becaplermina al β-tcp rispetto alla matrice da sola non sono stati giustificati dalla documentazione presentata. Il razionale della dose scelta non è chiaro e non sembra supportato da dati clinici. Inoltre, i dati di follow-up a lungo termine non hanno dimostrato alcun beneficio prolungato di Gemesis rispetto alla matrice da sola. 5

6 Conclusioni generali sui motivi del riesame Concludendo, il CHMP ha ritenuto che, in seguito al riesame dei dati forniti, sussistano dubbi importanti riguardo alla qualità e all efficacia di Gemesis e che l equilibrio rischi-benefici di Gemesis sia sfavorevole. MOTIVI DEL RIFIUTO Premesso che - non è stata dimostrata la comparabilità del prodotto usato negli studi clinici con il prodotto destinato all'immissione in commercio; i livelli delle forme a minore attività biologica nel principio attivo/prodotto finito non sono controllati adeguatamente. Non è stata dimostrata in modo inequivocabile l assenza di effetti di ripartizione in seguito a interazione con il componente β-tcp, che favorisca la presenza di forme meno potenti. Si nota che l elevato livello delle forme a ridotta bioattività di rh-pdgf nel prodotto finale potrebbe essere riconsiderato se il rapporto benefici clinici-rischi di tale prodotto fosse chiaramente positivo e se il prodotto fosse adeguatamente controllato per quanto riguarda le forme a ridotta bioattività; l affinità di legame e l'interazione del PDGF ricombinante umano con i recettori umani e con i recettori delle specie animali usate per gli studi di farmacologia e tossicologia rispetto al PDGF umano non sono state chiarite a sufficienza; l efficacia di Gemesis non è stata dimostrata in modo convincente. I benefici potenziali dell aggiunta di becaplermina al β-tcp rispetto alla matrice da sola non sono stati giustificati dalla documentazione presentata. Mancano dati esaustivi di efficacia e il programma di sviluppo clinico è ritenuto insufficiente. Ciò si riferisce in particolare alla mancanza di coerenza tra gli endpoint primari e secondari e al debole razionale per la dose scelta; a causa dei dubbi sopra menzionati, in questa fase non vi è accordo su un riassunto soddisfacente delle caratteristiche del prodotto, un sistema di farmacovigilanza, un programma di gestione del rischio e misure di follow-up per risolvere altri dubbi come evidenziato nell elenco dei problemi insoluti. il CHMP non raccomanda il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio per Gemesis. 6