GAMMOPATIE E MIELOMA MULTIPLO

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1 GAMMOPATIE E MIELOMA MULTIPLO

2 GAMMOPATIA CONDIZIONE CLINICO-LABORATORISTICA CARATTERIZZATA DA UN AUMENTO DELLA ZONA GAMMA AL TRACCIATO ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE Albumina α1 α2 β γ

3 STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE CATENA L CATENA H SITO LEGANTE L ANTIGENE SITI DI LEGAME RECETTORE Fc E COMPLEMENTO

4 PROPRIETA DELLE IMMUNOGLOBULINE IgG IgA IgM IgD IgE cat. H cat. L K o K o K o K o K o mg/dl <1 Emivita 21 g 6 g 5 g 3 g 2 g Secrezioni esterne Passaggio placentare ??

5 STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE IgG1 IgE IgA IgM

6 ANTIGENICITA DELLE IMMUNOGLOBULINE ISOTIPO IDIOTIPO ALLOTIPO Classi anticorpali: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE Determinanti antigenici sulla porzione ipervariabile delle Ig Polimorfismi della sequenza Ia nelle regioni costanti H o L

7 antigene LINFOPLASMOCITA LINFONODO CENTRO GERMINATIVO PLASMABLASTO PLASMACELLULA A VITA BREVE LINFOBLASTO } DIPENDENTE PLASMACELLULA A VITA LUNGA MIDOLLO OSSEO LINFOCITA B VERGINE CELL. Pre-B } INDIPENDENTE

8 GAMMOPATIA POLICLONALE Stimolazione di più cloni di PC con incremento di una o diverse classi di Ig che esprimono entrambe le catene leggere Condizioni cliniche: - epatopatie - mal collagene (LES, AR, Sjogren) - infezioni (TBC, EBV, toxoplasmosi, endocarditi) - sarcoidosi - fibrosi cistica

9 GAMMOPATIA MONOCLONALE Stimolazione di un SINGOLO clone di PC con incremento di un SOLO tipo di catena pesante e di catena leggera ASSOCIATA A: MGUS (56%) Mieloma multiplo (18%) Amiloidosi (10%) Linfomi non HDG (5%) LLC (2%) Macrogl.Waldestrom (2%)

10 GAMMOPATIA MONOCLONALE Collagenopatie e malattie autoimmuni: AR, Crohn, polimialgia reumatica, LES, sclerodermia, Sjogren, artrite psoriasica, miastenia gravis Malattie cutanee: pioderma gangrenosus, psoriasi, orticaria, scleromixedema Malattie endocrine: iperparatiroidismo Malattie epatiche: epatite, cirrosi Malattie infettive: micobatteri, CMV, endocardite batterica, AIDS Neoplasie: carcinomi colon, polmone, prostata,

11 PREVALENZA DELLE CM CLASSI DI ETA CM (%) ISOTIPO % IgG IgA IgM Multiple C. leggere 1 >75 7.6

12 MGUS INCIDENZA: 1% popolazione >50 anni; 3% popolazione >70 anni CLINICA: assenza di sintomi riscontro laboratoristico occasionale DIAGNOSI: CM sierica <3 gr/l <5% PC midollari assenza di lesioni osteolitiche, anemia, ipercalcemia funzione renale nella norma EVOLUZIONE: 25% sviluppa patologia linfoproliferativa 55% presenta malattia stabile 15% decesso per altre cause 5% picco scompare FOLLOW-UP: esami ematici periodici semestrali (proteine tot, elettroforesi e dosaggio immunoglobuline) TERAPIA: nessuna

13 EVOLUZIONE DELLE MGUS Il rischio attuale di trasformazione di MGUS in MM è del: 6.1% a 5 anni 15.4% a 10 anni 31.3% a 20 anni FATTORI DI RISCHIO Elevati livelli iniziali di CM Forme IgA e IgM Catene leggere vs pesanti ( 70% vs 30%)

14 E POSSIBILE PREVEDERE L EVOLUZIONE DI UNA MGUS A MM? NON CON CERTEZZA (ma il Ratio / può essere indicativo)

15 EVOLUZIONE IN MIELOMA MULTIPLO

16 ESISTE UNA STRETTA CORRELAZIONE TRA MGUS E MIELOMA MULTIPLO Un sostegno alla teoria dei two-hits I evento oncogeno comparsa della CM ( MGUS ) II evento oncogeno Mieloma multiplo

17 MIELOMA MULTIPLO DEFINIZIONE PATOLOGIA CARATTERIZZATA DALLA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA DI UN SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE AD ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE IN GRADO DI PRODURRE ELEVATE QUANTITA DI IMMUNOGLOBULINE MONOCLONALI (CM)

18 EPIDEMIOLOGIA MIELOMA MULTIPLO 1% DI TUTTE LE NEOPLASIE 10% DELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE INCIDENZA ANNUALE: 3-4 / /anno POPOLAZIONE NEGRA/BIANCA: 2:1 ETA MEDIA DIAGNOSI: 68 ANNI 4% ETA INFERIORE AI 40 ANNI M:F=1:1 EZIOLOGIA CAUSA ANCORA SCONOSCIUTA ESPOSIZIONE A RADIAZIONI ESPOSIZIONE A METALLI PESANTI, ASBESTO, BENZE, FITOFARMACI SUSCETTIBILITA GENETICA FLOGOSI CRONICA (continua stimolazione Ag) HHV8

19 EPIDEMIOLOGIA E SOPRAVVIVENZA UN INDAGINE PRELIMINARE INDICA 100 NUOVI CASI DI MM/ANNO NELLE PROVINCIE DI FIRENZE E PRATO LA SOPRAVVIVENZA MEDIA DEL MM DALLA DIAGNOSI È DI 3 ANNI, CON UN RANGE DA POCHI MESI A DIVERSI ANNI.

20 MM:PATOGENESI Il mieloma non è patologia neoplastica della PC, ma del sistema linfoide B, di una cellula B che è antecedente alla maturazione in plasmacellula. Infatti: linfociti B circolanti del soggetto presentano Ig di superficie con le stesse caratteristiche isotipiche ed idiotipiche della CM IPERMUTAZIONE SOMATICA SELEZIONE ANTIGENICA RICOMBINAZIONE IGH SWITCH

21 MM:PATOGENESI NEOANGIOGENESI IL-6R Fas IL-1 TNF- M-CSF HGF IL-6 IL-1 TNF- M-CSF HGF IL-6 IL-6 IL-6 Molecole adesione IL-6 STROMA

22 MM: TIPO SECERNENTE BENCE JONES NON SECERNENTE

23 QUADRO CLINICO INSUFFIC. MIDOLLARE SUSCETTIBILITA INFETTIVA CORRELATI ALLA MASSA TUMORALE INSUFFIC. RENALE SINT. NEUROLOGICI CORRELATI ALLA COMPONENTE M S. IPERVISCOSITA AMILOIDOSI AL CORRELATI ALLA SINTESI DI CITOCHINE LESIONI OSSE IPERCALCEMIA

24 MM E DOLORI OSSEI SEDI: rachide, bacino, cranio, coste, ossa lunghe (omero-femore) TIPO LESIONE: lisi a stampo, osteoporosi diffusa, fratture EZIOPATOGENESI: citochine (OAF: Osteoclast Activing Factors) IL6, TNF, IL1 che creano aumento dell attività degli osteoclasti DIAGNOSI: Rx scheletro (RMN e scintigrafia)

25 MM E DOLORI OSSEI LESIONI DELLE DIPLOE DELLA TECA CRANICA IN REGIONE FRONTALE E MASSE ESPANSIVE

26 Nair, S. R. et al. N Engl J Med 2004;351:1874

27 MM E SINTOM. NEUROLOGICA Compress.midollari (fratture vertebrali): paraplegia, emiplegia radicoliti Polineuropatie sensitivo-motorie

28 MM E LOCALIZZAZIONI EXTRAMIDOLLARI MIELOMA MULTIPLO IgA Lambda Multiple masse sottocutanee con diametro dai 3 ai 9 cm Masse addominali multiple coinvolgimento rene sx (7-13 cm)

29 LIQUOR MM E LOCALIZZAZIONI SNC

30 MM E ALTERAZ. LABORATORIO Anemia (normocromica-normocitica) Piastrinopenia e leucopenia (grado infiltrazione midollare) VES e PRC Ipercalcemia Iperuricemia Creatinina e azotemia Proteine totali Albumina Altre Ig (non CM) Elettroforesi: 80% picco monoclonale 10% ipogammaglobulinemia

31 Test diagnostici di base Emocromo completo, formula leucocitaria Creatinina e creatinina clearance Azotemia Calcemia, calciuria Uricoemia LDH Fosfatasi alcalina Proteine totali e frazionate Dosaggio quant. Ig Immunoelettroforesi 2-microglobulina PCR Bence Jones quant. Rx torace Eco addome Rx scheletro (RMN) BOM

32 Test diagnostici con significato prognostico 2 microglobulina PCR LDH Massa tumorale Funzione renale Correla sopravvivenza Correla livelli IL-6 Correla sopravivenza Indipendente da 2- microglobulina Aumenta in quadri infiammatori,.

33 Test diagnostici di livello n Indice di marcatura delle plasmacellule Citogenetica Correla con attività proliferativa plasmacellulare Correla con sopravvivenza: MS 56 mesi se LI <3% vs 19 se LI >3% Anomalie presenti nell 80-90% casi (traslocazioni, trisomie) Cariotipo sfavorevole (11q, -13)

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35 TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32? F SF SF

36 FISH: MONOSOMIA 13q FREQUENZA 30-50% FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE

37 Rx CONVENZIONALE e RMN La Rx convenzionale dello scheletro in toto fornisce informazioni sulle entità e sede delle lesioni osteolitiche La RMN della colonna può evidenziare positività in >50% dei pazienti con mieloma indolente ( mieloma asintomatico con 4 lesioni ossee e assenza di insufficienza renale ) La Scintigrafia ossea può mettere in evidenza aree di rimaneggiamento osseo, ma queste non sono significative per mieloma

38 MM: STRISCIO PERIFERICO emazie a rouleaux

39 MM: ASPIRATO MIDOLLARE

40 CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI: Plasmocitoma alla biopsia del tessuto Plasmacellule midollari 30% CM: IgG >3.5 g/dl IgA >2 g/dl BJ 1g/24h MINORI: Plasmacellule midollari 10-29% CM < ai livelli maggiori Lesioni osse litiche Diminuzione delle Ig normali IgG <600 mg/dl IgA <100 mg(dl IgM <50 mg/dl DIAGNOSI: 1 criterio maggiore + 1 minore, oppure 3 criteri minori

41 CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI MGUS: presenza di una CM sierica o urinaria, ma non sono rispettati i criteri diagnostici per il Mieloma MIELOMA SOLITARIO OSSEO: osteolisi unica o regionale, qualora non siano soddisfatti i criteri diagnostici per il mieloma multiplo PLASMOCITOMA EXTRAOSSEO: massa mielomatosa localizzata in sede extraossea, qualora non siano soddisfatti i criteri diagnostici per il mieloma multiplo LEUCEMIA PLASMACELLULARE: plasmacellule circolanti superiori al 20% o comunque > / L SMOULDERING MIELOMA (MIELOMA INDOLENTE): mieloma asintomatico e senza caratteri di progressività MIELOMA MULTIPLO

42 LEUCEMIA PLASMACELLULARE PC MATURE PLASMOBLASTI: pattern cromatina immatura nucleoli

43 AMILOIDOSI

44 Amiloidosi E un eterogeneo gruppo di malattie rare caratterizzate dalla deposizione in sede extracellulare di materiale proteico fibrillare resistente alla proteolisi con diametro di 7-10 nm (Dhodapkar et al 1999) ed una comune ultrastruttura a foglietto elicoidale che lega avidamente il colorante Rosso Congo generando la caratteristica birifrangenza verde brillante al microscopio in luce polarizzata. Le amiloidosi vengono attualmente classificate in base alla natura della proteina principale della fibrilla e si configurano in quadri clinici tra loro molto diversi in considerazione del tipo degli organi interessati.

45 Classificazione Amiloidosi primitiva (AL), (AH) Amiloidosi secondarie (SAA) Amiloidosi familiari (TTR,AFib,APO I, ApoII) SISTEMICHE Amilodosi localizzate (cerebrale quali la m. di Alzheimer e alcune malattie da prioni)

46 Amiloidosi AL L'amiloidosi AL è la forma sistemica più comune nel mondo occidentale La sua incidenza negli USA è 9 casi per milione/anno Circa il 15% dei pazienti con mieloma multiplo presenta depositi di amiloide. Fibrille di catene leggere di Ig monoclonali prodotte da un clone plasmacellulare midollare Prevalenza delle catene lambda

47 Sintomi di esordio Edemi Astenia Perdita di peso Dispnea Ipotensione ortostatica Disturbi dell alvo Sindrome del tunnel carpale (20%) Porpora periorbitale Macroglossia (10%)

48 Coinvolgimento d organo Rene (30%) proteinuria, s.nefrosica, IR Cuore (25%) cardiomiopatia restrittiva con disfunzione diastolica, difetti di conduzione e le tachiaritmie atriali o ventricolari Fegato (20-25%) epatomegalia, fosfatasi alcalina e transaminasi elevate in un terzo dei pazienti; iperbilirubinemia infrequente e prognosticamente sfavorevole SNP (33%) neuropatia periferica sensitivo-motoria, tipicamente distale, simmetrica, progressiva soprattutto alle estremità inferiori; (15%) sistema nervoso autonomo con ipotensione ortostatica, sincope, vertigine, alterazioni dell'alvo, disfunzione vescicale o impotenza.

49 INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO DIMOSTRAZIONE ISTOLOGICA DEI DEPOSITI DI AMILOIDE con Rosso Congo e con immunoistochimica biopsia GPO (pos 70-80%); salivari minori, retto biopsia midollo osseo biopsia renale, epatica, cardiaca: grave rischio emorragico DETERMINAZIONE DELLA CM Immunofissazione sierica ed urinaria diagnostiche nel 90-95% dei casi Catene leggere libere sieriche: RATIO Immunoistochimica per clonalità plasmacellulare

50 INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO ECOCARDIO/DOPPLER, ECG: valutazione SIV,FE un aumentato spessore delle pareti ventricolari, e del SIV dilatazione atriale sinistra e disfunzione diastolica iperecogenicità del miocardio con il caratteristico aspetto granulare TROPONINA SIERICA, NT-ProBNP PROTEINURIA, CREAT.CLEARENCE ECOGRAFIA ADDOMINALE, FOSFATASI ALCALINA GGT, TRANSAMINASI EMG, POTENZIALI EVOCATI FATTORE X STUDIO GENETICO PER TTR, afib, LISOZIMA,APO-AI, APO-AII

51 INDIRIZZI TERAPEUTICI ATTUALI NEL MIELOMA MULTIPLO

52 MIELOMA MULTIPLO: COMPLICANZE IPERCALCEMIA: anoressia, nausea, vomito, sete intensa, poliuria, stipsi, debolezza, alterato stato coscienza LESIONI OSSEE E FRATTURE ANEMIA TRASFUSIONE DIPENDENTE INFEZIONI INSUFFICIENZA RENALE NEUROLOGICHE

53 INDIRIZZI TERAPEUTICI Chemioterapia convenzionale I Chemioterapia convenzionale II Chemioterapia ad alte dosi TMO autologo Chemioterapia ad alte dosi - TMO allogenico Chemioterapia ad alte dosi TMO mini allo Interferone- Talidomide Vaccino anti-idiotipo Anticorpi monoclonali anti-il6

54 TERAPIA DI SUPPORTO E DELLE COMPLICANZE Bifosfonati (dolore e fratture) Eritropoietina (anemia) Fisioterapia Pronto trattamento antibiotico largo spettro per infezioni /antimicotico Vaccinazioni per influenza e pneumococco IgG ad alte dose e.v. Tearapia della IR, fino alla dialisi RT locale, specie sulla colonna, e fino a decompressione chirurgica

55 HHV-8 ATRA GC IL-6 Ab TALIDOMIDE DC IL-1 TNF- M-CSF HGF ATRA IL-6 Ab TALIDOMIDE PAMIDROMATO IFN- IL6R Ab IFN- ASODN ATRA h/mil6 vil-6 IL-6 IL-6R IL-6 MAP-K Fas Fas L MAPK-in IL-6 IL-1 TNF- M-CSF HGF Molecole adesione IL-6 TALIDOMIDE IL-6 PAMIDRONATO NEOANGIOGENESI STROMA