Elettrofisiologia del cuore

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1 Elettrofisiologia del cuore Meteor Cellule differenti: Potenziali d azione differenti

2 Quattro importanti caratteristiche elettriche dei potenziali d azione cardiaci Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker) Innervazione neuronale non richiesta Propagazione tra le cellule Sincizio elettricamente accoppiato Assicura un attività ritmica continua Fase di plateau lunga nei miociti (~200ms) Assicura una forte contrazione Periodo di refrattarietà lungo nei miociti Previene la sommazione di scosse muscolari semplici

3 Obiettivi comprendere: La specializzazione delle cellule cardiache Il flusso di informazione elettrica nel cuore Le basi ioniche del potenziale d azione in queste cellule specializzate

4 Organizzazione multi-cellulare = Giunzioni gap

5 Flusso dell attività elettrica cardiaca (potenziali d azione) Nodo SA Andatura (stabilisce il ritmo cardiaco) Muscolo atriale Contrazione Nodo SA Nodo AV Ritardo Fascio AV Nodo AV Fibre di Purkinje Fibre del Purkinje Rapide, distribuite uniformemente Muscolo ventricol. Contrazione

6 Potenziale d azione del nodo SA Nodo SA È un potenziale d azione al Ca 2+!!!!! Potenziale di membr. del nodo SA (mv) -50 Depolarizzazione lenta e Ca +2 -dipendente 0 Ripolarizzazione K + -dipendente 200 msec Non c è potenziale di riposo (prepotenziale)

7 Potenziale d azione del nodo AV È un potenziale d azione al Ca 2+!!!!! Nodo AV Potenziale di membr. del nodo AV (mv) msec nodo SA nodo AV Simile al nodo SA Segnaritmo latente Depolarizzazione lenta, Ca +2 -dipendente Conduzione lenta (ritardo) Ripolarizzazione K + - dipendente

8 Potenziale d azione del muscolo atriale Muscol. atriale Potenziale di membr. del muscolo atriale (mv) 0-50 Potenziale di riposo (-80 / -90 mv) Attivazione rapida, Na + -dipendente Spalla Ca 2+ -dipendente Ripolarizzazione K + -dipendente Contrazione e conduzione 200 msec

9 Potenziale d azione delle fibre del Purkinje Potenziale di membr. delle fibre del Purkinje (mv) 0-50 Fibre di Purkinje Un altro pacemaker latente Attivazione rapida, Na + -dipendente Plateau Ca 2+ -dipendente Ripolarizzazione K + -dipendente Conduzione rapida 200 msec

10 PdA del muscolo ventricolare Muscolatura ventricloare Potenziale di membr. del muscolo ventricolare (mv) msec Potenziale di riposo (-80 / -90 mv) Attivazione rapida, Na + -dipendente Plateau Ca 2+ -dipendente Ripolarizzazione K + -dipendente Contrazione

11 Il lunghissimo plateau del pda dei miociti ventricolari è funzionalmente importante per due buone ragioni: a) il Ca2+ che entra attraverso i canali (L) della membrana plasmatica attiverà il Caactivated Ca-release del reticolo sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore; b) mantenendo depolarizzata la membrana, la rende ineccitabile per tutta la sua durata (perché mantiene inattivati i canali del Na+). In altre parole: durante il plateau, il cuore si trova in uno stato di refrattarietà assoluta, quindi per tutta la durata della contrazione (della sistole) non può essere nuovamente eccitato. Abbiamo visto che la situazione è molto diversa da quella che si ha nel muscolo scheletrico, nel quale la refrattarietà assoluta termina ancor prima che inizi la contrazione.

12 Canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale Potenziale di membrana del muscolo ventricolare (mv) 0-50 Canali del Na voltaggio-dip. Canali del K (K A ) Canali del Ca voltaggio-dip. L-type Canali del K anomalus rectifier Canali del K delayed rectifier I K1 200 msec Nota: Nel muscolo atriale il plateau è meno pronunciato dovuto ad un diverso equilibrio tra I canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti

13 Canali del Na cardiaci Quasi identici ai canali del Na dei neuroni (strutturalmente e funzionalmente) Apertura molto rapida (come nei neuroni) Inattivano (come nei neuroni) NON sono sensibili alla Tetrodotoxin Espressi solo in tessuto non nodale Responsabili dell innesco e della propagazione del potenziale d azione in cellule non nodali

14 Canali del Ca Cardiaci Cellule nodali (SA-AV): principalmente T-type innesco e propagazione dei potenziali d azione -LENTO Cellule non nodali: L-type controllano la durata del potenziale d azione contrazione

15 Canali pacemaker f Appartengono alla classe dei canali HCN: canali cationici attivati dall iperpolarizzazione. I canali del Ca2+ delle cellule nodali sostengono il pda, ma per essere attivati necessitano di una depolarizzazione della membrana. Questa, nelle cellule autoritmiche, avviene spontaneamente e si chiama prepotenziale. Nel tessuto pacemaker, il prepotenziale (e con esso l automatismo cardiaco) è generato dall apertura dei canali-f. I canali f vengono attivati alla fine di ogni pda, quando la membrana si iperpolarizza. La loro apertura genera una corrente cationica entrante che, depolarizzando la membrana, produce il prepotenziale, e quindi innesca il pda successivo.

16 Modulazione dei Canali f Di grande importanza è la modulazione (variazione della sensibilità al voltaggio) dei canali f operata dall orto- e dal para-simpatico tramite i rispettivi neurotrasmettitori <noradrenalina(+adrenalina) ed acetilcolina>. Modulando i canali f, l orto- ed il para-simpatico regolano la frequenza cardiaca (!!), come se fossero l uno l acceleratore e l altro il freno di un automobile. Questi neurotrasmettitori agiscono su recettori accoppiati a proteine-g e fanno rispettivamente aumentare e diminuire il livello intracellulatre di AMPc.

17 L elettrocardiogramma Dimostrazione di Waller alla Royal Society 1909 Jimmie

18 L Elettrocardiogramma (ECG) L onda P è dovuta alla depolarizzazione del nodo SA. Il complesso QRS è dovuto alla depolarizzazione ventricolare. L onda T corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare.

19 Relazione tra sequenza dei potenziali d azione nel cuore ed elettrocardiogramma ECG s approx s R P T Q S P depolarizzazione del nodo SA. QRS depolarizzazione ventricolare. T ripolarizzazione ventricolare. SA Atrii AV Nodo SA Nodo AV Purkinje Ventricoli Fascio AV Fibre di Purkinje

20 Eccitamento cardiaco correlato all elettrocardiogramma Il nodo SA genera un impulso: incomincia l eccitamento atriale Impulso ritardato al nodo AV onda P finisce L impulso passa all apice del cuore: incomincia l eccitamento ventricolare L eccitamento ventricolare è completo complesso QRS Nodo SA Nodo AV P Rami del fascio di His Fibre del Purkinje R Q Q S

21 L onda T, che fa seguito all onda S, corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare

22 Intervalli dell ECG normale L intervallo P-R è normalmente sec, gran parte di questo tempo è il ritardo con cui l eccitamento arriva al nodo AV. Il complesso QRS dura normalmente meno di 0.10 sec. Un aumento nella durata del complesso è una caratteristica di difetti a livello delle ramificazioni del fascio o delle fibre del Purkinje. L intervallo Q-T varia in maniera inversamente proporzionale alla velocità cardiaca.

23 Aritmie cardiache

24 La sindrome denominata Long QT è una malattia definita da un prolungamento dell intervallo QT dell elettrocardiogramma. Elettrocardiogramma: l intervallo QT approx s ECG P R Q S T Ventricoli intervallo QT L intervallo QT inizia con il complesso QRS e termina alla fine dell onda T. Rappresenta il periodo temporale tra la depolarizzazione (contrazione) ventricolare e la ripolarizzazione (rilassamento). Tutte le forme della sindrome del long QT coinvolgono una ripolarizzazione anormale del cuore.

25 Caratteristiche generali (1)Malattia genetica, frequentemente autosomiale dominante. (2)Predisposizione ad aritmie pericolose per la vita. (3)Appare tra i 5 e i 15 anni di età. (4) Manifestazioni iniziali sono sincope (perdita temporanea di coscienza dovuta ad ischemia cerebrale), attacco apoplettico, arresto cardiaco o morte improvvisa. (5) Trattabile con antagonisti β-adrenergici, pacemaker cardiaci e denervazione delle terminazioni ortosimpatiche sinistre del cuore.

26 Genetica della sindrome Long QT Mutazioni nei geni che codificano i canali al K + cardiaci sono le più comuni cause della sindrome Long QT. Difetti nei canali al Na + cardiaci possono pure essere causa di questa malattia. Denominazione gene Proteina codificata, funzione LQT1 KCNQ1 Canale del K + (K s - slow) LQT2 KCNH2 Canale del K + (K r - rapid) LQT3 SCNSA Canale del Na + Volt. Dip.

27 Biologia molecolare della sindrome Long QT Mutazioni nei canali del K + sono state identificate un po in tutta la molecola. Tuttavia il numero più elevato di mutazioni è stato riscontrato nelle eliche S3 e S6 e nell ansa S5/S6 che forma il poro. Qui sotto sono riportate le mutazioni più frequenti: gene proteina mutazione Localizz. KCNQ KvLQT1 Gly168Arg Gly314Ser Ala341Glu Ala341Val S2 Poro S6 S6 KCNH HERG Ala561Thr Ala561Val Ala614Val S6 S5 poro

28 FINE

29 Canali ionici nel muscolo ventricolare Potenziale di membrana del muscolo ventricolare (mv) 0-50 Canali del Na voltaggio-dip. Canali del K inattivanti (I TO ) Canali del Ca voltaggio-dip. Canali del K ultra-rapidi (I Kur ) Canali del K rapidi (I Kr ) Canali del K lenti (I Ks ) I K1 200 msec

30 Canali ionici nel muscolo ventricolare Corrente Corrente di Na Geni SCNA5 Corrente di Ca I K1 I TO I Kur I Kr I Ks CACNL1A1 Kir2.1 (KCNJ2) Kv4.3 (KCND3) Kv1.5 (KCNA5) HERG (KCNH2) + mirp1 (KCNE2) KvLQT1 (KCNQ1) + mink (KCNE1)

31 Canali del K inattivanti (I TO ) Canali del K ultra-rapidi (I Kur ) Canali del K rapidi (I Kr ) Canali del K lenti (I Ks ) Canali del K cardiaci voltaggiodipendenti Tutti strutturalmente simili ai canale del K dei neuroni I TO è un canale del K inattivante - rapida ripolarizzazione al plateau I Kur funziona come il canale del K neuronale compete con il Ca per mantenere il plateau I Kr, I Ks strutturalmente e funzionalmente complessi; I Kr aumenta all aumentare della concentrazione esterna di K

32 Struttura dell Inward Rectifier (IRK1) Nota: non ha un sensore del voltaggio Regione P Fluido extracellulare M1 M2 membrane Interno H 2 N HO 2 C

33 Canali Inward Rectifier Corrente V m (mv)

34 Ruolo dell Inward Rectifier Espresso primariamente nel tessuto non nodale Stabilisce il potenziale di riposo nei muscoli atriali e ventricolari Contribuisce all ultima fase della ripolarizzatione del potenziale d azione in cellule non nodali

35 Canali ionici nelle cellule nodali Corrente Gene Corrente di Ca Correnti di K CACNL1A1 Various I f (corrente pacemaker) HCN4

36 Canali del Ca della muscolatura cardiaca L-type (sensibili alle di-idropiridine) Strutturalmente abbastanza simili ai canali del Na Somiglianza funzionale con i canali del Na: la depolarizzazione apre i canali del Ca Differenze funzionali con i canali del Na: Apertura più lenta Inattivazione molto lenta e incompleta Generano un flusso di corrente molto minore

37 Canali ionici nel cuore Ruolo fisiologico Obiettivi da comprendere Le più importanti proprietà dei canali ionici nelle diverse regioni del cuore Il ruolo di questi canali nel modellare la forma dei potenziali d azione in regioni diverse del cuore

38 Potenziale di membr. del nodo SA (mv) Canali ionici nelle cellule nodali Canali del Ca +2 volt.-dip. (T) 0 Canali del K + volt.dip msec Canali I f (pacemaker)

39 Canali ionici nelle fibre del Purkinje Gli stessi delle cellule ventricolari Più una quantità molto piccola di canali I f (pacemaker)

40 Farmaci antiarritmici Classe I: Azione di anestetici locali, riducendo la corrente di Na Quinidina Lidocaina Classe III: prolungamento del potenziale d azione di solito inibendo canali del K cardiaci Amiodarone Classe IV Antagonisti del canale del Ca Verapamil

41 Domande a cui occorre rispondere quando si analizza un ECG: Qual è la frequenza? È compresa nell ambito normale di battiti al minuto? Il ritmo è regolare? Tutte le normali onde dell ECG sono chiaramente identificabili? C è un complesso QRS per ogni onda P? in caso affermativo il segmednto P- R è di lunghezza costante? Se non c è un complesso QRS per ogni onda P, contate la frequenza cardiaca utilizzando le onde P, poi utilizzando le onde R. la frequenza è la stessa? Quale onda corrisponde alla pulsazione avvertita al polso?