Rischi e prevenzione nella manipolazione dei farmaci antiblastici

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1 Rischi e prevenzione nella manipolazione dei farmaci antiblastici Corso di formazione per infermieri Progetto formativo aziendale Cagliari, P.O. Binaghi 24-25; 25; maggio 2010

2 Sicurezza ed efficacia delle soluzioni di antiblastici: requisiti di stabilità e sterilità dei preparati Dr.ssa Monica Perpignano

3 CENTRALIZZAZIONE DEI FARMACI ANTIBLASTICI SPECIFICHE DISPOSIZIONI DI LEGGE LINEE GUIDA MINISTERILI G.U. n. 236 del 7/10/1999 CONTROLLO DI TUTTE LE FASI DELLA GESTIONE DEL FARMACO MANIPOLAZIONE SOMMINISTRAZIONE SMALTIMENTO

4 F.U. XII ed., NBP MISCELAZIONI DILUIZIONI RIPARTIZIONI ECC Eseguite per singolo paziente su prescrizione medica PREPARAZIONI MAGISTRALI ATTIVITA DI ALLESTIMENTO DEI FARMACI ANTIBLASTICI SOTTO LA RESPONSABILITA DEL FARMACISTA ASSOGGETTATE A SPECIFICHE PROCEDURE DI LAVORO E DI CONTROLLO PREVISTE NEL CICLO DI PRODUZIONE STERILE REGISTRAZIONE E RINTRACCIABILITA DI TUTTE LE INFORMAZIONI RELATIVE A OGNI COMPONENTE UTILIZZATO

5 FU XII ed. Attivita di manipolazione dei CTA = Attività di galenica magistrale sicurezza qualità idonea dotazione strutturale e adozione di procedure scritte il cui rispetto deve essere costantemente verificato

6 Il Farmacista è responsabile delle attività di allestimento e può delegare, sotto la sua responsabilità, personale tecnico o tirocinante (F.U. XII Ed., NBP)

7 I CTA PREPARATI PARENTERALI Devono soddisfare i requisiti di sterilità STERILITA : ASSENZA DI MICRORGANISMI VIVI I materiali e i metodi utilizzati devono garantire la sterilità ed evitare l introduzione e la crescita dei microrganismi (FU XII ed, NBP) OSSERVANZA DELLE NBP AMBIENTI DEDICATI PERSONALE QUALIFICATO APPROPRIATE ATTREZZATURE APPROPRIATE PROCEDURE DI PULIZIA E DISINFEZIONE NECESSITA DI TECNICA ASETTICA MONITORAGGI MICROBIOLOGICI E PARTICELLARI AMBIENTALI

8 PREPARAZIONE DEI CTA PROCESSO IN ASEPSI mantenere la sterilità di un prodotto costituito da diversi componenti che possiedono il requisito della sterilità STERILITA DEL PRODOTTO FINITO Materie prime L ambiente Il personale tecnica di allestimento (tecnica asettica)

9 PRODOTTI DI PARTENZA: MATERIE PRIME STERILITA APIROGENICITA PROVVISTI DI CERTIFICAZIONE DI STERILITA PROVVISTI DI CERTIFICAZIONE DI APIROGENICITA NO SAGGIO DI STERILITA NO RICERCA DI ENDOTOSSINE BATTERICHE

10 AMBIENTE dotazione di locali controllati che rispondono a specifici standard ard e requisiti I LOCALI DEDICATI ALL ALLESTIMENTO ALLESTIMENTO DEVONO AVERE PAVIMENTO E PARETI IN MATERIALE PLASTICO FACILMENTE LAVABILE CAPPE BIOLOGICHE A FLUSSO LAMINARE VERTICALE DI CLASSE II CON FILTRI HEPA CON SISTEMI DI ESPULSIONE ALL ESTERNO DELL ARIA FILTRATA (AMBIENTE DI CLASSE A) AMBIENTE DI CLASSE C SISTEMA DI CONDIZIONAMENTO, VENTILAZIONE E FILTRAZIONE CON UN NUMERO DI RICAMBI DI ARIA ADEGUATO AL LOCALE (G.U. 237/10/1999) 9) IMPIANTO DI CONDIZIONAMENTO DELL ARIA DEVE ESSERE SEPARATO DALL IMPIANTO CENTRALIZZATO E DEVE GARANTIRE ALMENO 10 RICAMBI/ORA LA PRESSIONE DEI LOCALI IN CUI SI ALLESTISCONO GLI ANTIBLASTICI DEVE ESSERE NEGATIVA ZONA FILTRO CHE CONSENTE L ACCESSO L ALLA ZONA DI LAVORO E DOVE IL PERSONALE INDOSSA LE DOTAZIONI PREVISTE

11 CONTROLLI PREVISTI E RANGE DI ACCETTABILITA DEI RISULTATI riferimenti normativi commissione europea - norme di buona fabbricazione (GMP) farmacopea europea vol. 4 all. 1 fabbricazione dei medicinali sterili 25/11/2008 CONTROLLO MICROBIOLOGICO DELL ARIA CONTROLLO MICROBIOLOGICO DELLE SUPERFICI CONTROLLO PARTICOLATO ARIA AMBIENTE E CAPPE A FLUSSO LAMINARE 1 VOLTA ALL ANNO ANNO DA PARTE DI STRUTTURE CERTIFICATE Analisi Particolato aria particelle 0,5 micron per m3 GRADO A GRADO C Range GMP (at rest/ in operation) Range GMP (at rest) (in operation)

12 ANALISI MICROBIOLOGICA ARIA E SUPERFICI Range GMP GRADO A air sample CUF/m3 minore di 1 settle plates (diameter 90mm)CUF/4 hours minore di 1 contact plates(diameter 55)CUF/plate minore di 1 glove print 5fingers CUF/glove minore di 1 GRADO C air sample CUF/m3 100 settle plates (diameter 90mm) CUF/4 hours 50 contact plates(diameter 55)CUF/plate 25 glove print 5fingers CUF/glove 0

13 IL PERSONALE Capacità,, competenza, formazione (FU XII ed., Linee Guida per la sicurezza e la salute dei lavoratori esposti a chemioterapici in ambiente sanitario G.U. n. 236 del 7/10/1999) Piano di formazione e aggiornamento continui che prevede un programma di addestramento che riguardi le tecniche di allestimento ento in asepsi, l utilizzo l di apparecchiature e devices Tecnici di laboratorio o infermieri DEDICATI Qualità del prodotto Minimizzare la possibilità di errore Operare in sicurezza la capacità di operare con adeguata tecnica asettica di ciascun operatore addetto all allestimento allestimento viene testata attraverso prove di simulazione, con frequenza annuale ed ogniqulavolta si proceda ad una variazione/innovazione innovazione del processo

14 TEST DI STERILITA Poiché le preparazioni di antiblastici sono preparati galenici magistrali ali estemporanei, i test di sterilità non possono essere effettuati sul singolo prodotto prima del rilascio del lotto e quindi prima della somministrazione Il Requisito della sterilità deve essere garantito attraverso un processo di convalida che coinvolge tutto il ciclo di preparazione e serve a dimostrare che in determinate condizioni di operatività e attraverso la tecnica asettica di ogni singolo operatore viene garantita la sterilità dei prodotti finiti Processo produttivo garantisce preparati sterili Validità microbiologica a determinate condizioni di conservazione

15 CONVALIDA MICROBIOLOGICA DEL PROCESSO DI ALLESTIMENTO I saggi di convalida simulano il più possibile le varie tipologie di preparazione asettica che vengono eseguite presso il nostro laboratorio, testando anche l uso l di specifici dispositivi di trasferimento(es. securmix). I saggi vengono ripetuti con frequenza annuale sul singolo operatore e ogniqualvolta si proceda ad innovazione/ variazione del processo. La asetticità del processo rispetto a specie batteriche e fungine viene testata ta impiegando attrezzature, materiali e procedure utilizzate normalmente mente nel ciclo di produzione: in sostituzione del farmaco antiblastico si utilizza H2O per ppi e/o soluzione di Nacl 0,9% Un volume adeguato del preparato finale viene trasferito in un terreno t di coltura selettivo per lieviti e funghi ed uno per gli aerobi, contenenti un brodo di estratto di caseina di soia, come indicato in F.U XII ed L assenza di crescita microbica dopo incubazione per 14 gg in condizioni idonee di temperatura, certificata dal laboratorio di analisi, è dimostrazione di asetticità e quindi di adeguatezza della tecnica utilizzata nelle varie fasi di allestimento dei chemioterapici iniettabili dispensati in dosi personalizzate

16 ALLESTIMENTO FORMULAZIONI Accendere la cappa min prima dell inizio dell attivit attività Lavare accuratamente le mani (lavaggio chirurgico) eliminare i gioielli, g indossare i DPI Pulire la cappa prima di introdurvi il necessario per la preparazione e dopo aver terminato con alcol 70 (nelle linee guida ministeriali è previsto l uso l di ipoclorito di Na; è comunque opportuno utilizzare il prodotto indicato dal produttore re della cappa) Posizionare in cappa tutto l occorrente l indispensabile per la preparazione (contenitore per taglienti ed il sacchetto in plastica per rifiuti non taglienti) Lavorare nella sezione centrale della cappa, muovere le braccia parallelamente al piano di lavoro ed evitare movimenti bruschi che possono provocare re turbolenze nel flusso d aria d laminare Predisporre in cappa garze sterili per le operazioni di disinfezione ione e per la decontaminazione finale del prodotto Trattare flaconi e fiale con alcol 70 prima dell introduzione in cappa per ridurre al minimo la carica batterica superficiale Utilizzare per il confezionamento primario flaconi di materiale plastico compatibile con i chemioterapici Una volta ultimata la preparazione, l infermiere l preparatore deterge con garza imbevuta di alcol 70% il prodotto finito, lo etichetta e lo avvicina all operatore di supporto sul bordo esterno della cappa. L infermiere preparatore smaltisce di volta in volta il materiale utilizzato ( siringhe, aghi, garze etc.) negli appositi contenitori sistemati in cappa L operatore addetto alla diluizione in cappa avrà cura di sostituire i guanti ogni 30 minuti, effettuando precedentemente un accurato lavaggio delle manim

17 PROCEDURA DI PULIZIA GIORNALIERA DELLA CAPPA Terminate le operazioni di allestimento, trascorsi 15 min, indossare sare i DPI operare con la cappa in funzione Rimozione di tutto il materiale presente in cappa, eliminando i rifiuti dentro l apposito l contenitore rigido per rifiuti tossico nocivi Pulire accuratamente tutte le superfici interne della cappa biologica ogica con garze imbevute di alcol 70,, procedendo dalle zone a minor contaminazione verso quelle a maggior contaminazione. Eliminare i panni utilizzati nell apposito contenitore per rifiuti tossico-nocivi Procedere quindi alla rimozione del piano di lavoro; pulire con alcol 70 la superficie inferiore e passare poi alla vasca di raccolta sottostante con movimento m dalla periferia verso il centro Ripassare la superficie superiore del piano e rimontare Terminate le operazioni, mantenere la cappa in funzione per altri i 30 min. E poi procede al suo spegnimento Pulire le superfici anteriore e posteriore del pannello di chiusura ura con alcol 70 quindi chiudere con questo l apertura l frontale della cappa e accendera la lampada germicida U.V

18 PROCEDURA DI PULIZIA SETTIMANALE DELLA CAPPA ogniqualvolta si verifichi spandimento accidentale o si proceda ad un intervento di manutenzione/riparazione Detergenti alcalini Rimozione di eventuali sostanze chimiche residue Utilizzando garze imbevute di acqua saponata e risciacquando con acqua distillata procedere alla pulizia con le stesse modalità operative previste per la pulizia giornaliera Tutto il materiale utilizzato nelle operazioni di pulizia deve essere smaltito nel contenitore per rifiuti tossico-nocivi

19 STABILITA Secondo la Farmacopea Italiana, "un medicamento è considerato STABILE quando, in un determinato periodo di tempo, le sue proprietà essenziali non cambiano o cambiano entro limiti tollerabili, se conservato in un recipiente adatto, in condizioni definite di temperatura, di umidità e di esposizione alla luce". Questo significa che i principi attivi di un medicinale non devono essere considerati stabili indefinitamente, bensì soggetti nel tempo a variazioni anche significative delle loro proprietà.

20 STABILITA FORNISCE LA GARANZIA DI CURARE IL PAZIENTE NEL MODO PIU SICURO ED EFFICACE E UN REQUISITO FONDMENTALE PER GARANTIRE AL PAZIENTE IL MASSIMO BENEFICIO TERAPEUTICO LA STABILITA E LA COMPATIBILITA SONO GLI ELEMENTI ESSENZIALI PER GARANTIRE UNA ACCURATA E APPROPRIATA SOMMINISTRAZIONE DELLE TERAPIE AI PAZIENTI L ADEGUATEZZA TERAPEUTICA DEL TRATTAMENTO E LA SICUREZZA DELLA TERAPIA POSSONO ESSERE COMPROMESSE DA PROBLEMI DI INSTABILITA O DI INCOMPATIBILITA

21 I CTA LA STABILITA Il Farmacista nell assegnazione della data limite per l utilizzazione delle preparazioni deve prendere in considerazione gli elementi critici che possono compromettere l adeguatezza l terapeutica del trattamento e la sicurezza della terapia. VALIDITA MICROBIOLOGICA STABILITA CHIMICO FISICA

22 VALIDITA MICROBIOLOGICA Un processo validato che garantisce l allestimento dei preparati sterili, può consentire di stabilire la validità microbiologica, a determinate condizioni di conservazione, di ogni tipo di preparato e quindi di poter riutilizzare i residui di preparazione

23 STABILITA CHIMICO FISICA CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE DEL FARMACO: SOLUBILITA FOTOSENSIBILITA CONCENTRAZIONE DELLA SOLUZIONE DILUENTE MATERIALE DEL CONTENITORE TEMPI E MODALITA DI CONSERVAZIONE

24 SOLUBILITA Massima quantità di soluto che si può sciogliere in 100 g di un dato solvente ad una data temperatura. La solubilità è la concentrazione di una soluzione satura

25 FOTOSENSIBILITA può provocare alterazioni nella struttura dei farmaci con possibile perdita dell attivita attivita farmacologica proteggere i medicinali fotosensibili dall'esposizione alla luce

26 CONTENITORE IL MATERIALE PLASTICO E LE CHIUSURE IN MATERIALE ELASTOMERICO DEVONO PRESENTARE I REQUISITI PREVISTI DALLE MONOGRAFIE RIPORTATE NELLA F.U. XII ED. i materiali elastomerici di cui è fatta la chiusura dovranno essere sufficientemente compatti ed elastici da permettere il passaggio di un ago con il minor distacco possibile di particelle. il materiale plastico dovrà essere di tipo medicale privo di ftalati, assolutamente privo di lattice, atossico, inerte, compatibile chimicamente con le soluzioni contenute ed i principi attivi da miscelare, secondo quanto previsto dalla normativa vigente; completamente collabibili per consentire l utilizzo l totale di tutta la soluzione senza l ingresso l di aria esterna; DEVONO AVERE ELEVATA INERZIA CHIMICA E, OVE RICHIESTO, DOCUMENTATA COMPATIBILITÀ CON I FARMACI ANTIBLASTICI E POSSEDERE I REQUISITI PER CONSERVARE STABILMENTE IL CONTENUTO PER TUTTO IL PERIODO DI VALIDITÀ INDICATO.

27 MATERIALI UTILIZZATI PER LA PRODUZIONE DI CONTENITORI PER USO FARMACEUTICO IL POLIETILENE (PET), è un materiale a base poliolefinica, è un materiale puro, senza additivi, stabilizzanti o plastificanti. Non N esiste possibilità di cessione di alcuna sostanza dal contenitore alla soluzione. E un materiale trasparente e praticamente impermeabile al vapore. Il polietilene si caratterizza per la sua elevata inerzia chimica e pertanto non adsorbe alcuna sostanza nèn dalla soluzione originale, nèn da eventuali farmaci aggiunti; questo aspetto garantisce la dose e l efficacia l del farmaco somministrato. IL POLIPROPILENE (PP) è un materiale a base poliolefinica. Il processo di polimerizzazione non prevede l utilizzo l di additivi, collanti o plastificanti di alcun tipo. Questo fatto garantisce l assenza l di migrazione di tali composti dal polimero alla soluzione contenuta rendendo così inerte il contenitore. Sono assenti fenomeni di adsorbimento dei principi attivi (presenti nella soluzione o aggiunti in seguito). L assenza di additivi consente uno smaltimento per semplice combustione senza rischio di emissioni nocive e/o danni per l ambiente. l Possiede una bassa permeabilità al vapore acqueo che garantisce un elevata stabilità della concentrazione dei soluti e possiede una bassa permeabilità ai gas che rende tale polimero compatibile sia con soluzioni parenterali ossidabili sia con altre instabili. Ha una elevata resistenza meccanica e termica che ne consente la sterilizzazione in autoclave a 121 C.

28 MATERIALI UTILIZZATI PER LA PRODUZIONE DI CONTENITORI PER USO FARMACEUTICO polivinilcloruro (PVC) Uso di plastificanti (il PVC è reso flessibile utilizzando DEHP Di(2-etilesil) ftalato, un accertato agente teratogeno) Resa di polimerizzazione non uguale al 100% potenziali fenomeni di rilascio degli agenti plastificanti o di monomero non reagito (il famigerato CVM, Cloruro di Vinile Monomero, accertato cancerogeno) con conseguenti danni alla natura dei principi attivi (per interazioni chimiche e/o chimico- fisiche) e agli esseri viventi in cui sono iniettate le soluzioni. i.

29 STRUTTURA POLIMERICA COMPLESSA (CVM, plastificanti, addensanti ) ) di difficile smaltimento poiché i prodotti secondari di combustione (oltre a CO2 e H2O propri anche dello smaltimento del polipropilene, troviamo PCB e altri prodotti clorurati tra cui anche HCl) sono altamente tossici e assolutamente non eliminabili per emissione nell atmosfera, rendendo necessario uno smaltimento presso gli inceneritori per rifiuti speciali che possieda un sistema di abbattimento/recupero fumi. maggiore permeabilità nei confronti di O2 e H2O può alterare la validità delle scadenze delle soluzioni che possono altresì venire ossidate e/o diluite secondo le quantità permeate

30 SOLVENTE DI RICOSTITUZIONE DILUIZIONE CONC. SOLUZIONE DOPO DILUIZIONE FOTOSENSIBI LITA' DOPO DILUIZIONE STABILITA' DOPO DILUIZIONE INCOMP. GHIMICO- FISICA CON I DISPOSITIVI MEDICI ADRIAMICINA (DOXO) SI AZACITIDINA ricostituire con acqua per p.p.i. Risospendere prima della somm. s.c. NO 2-8 C C per max 8 h seguita da 45 min at. amb. BENDAMUSTINA CL. ricostituire con acqua per p.p.i.; solubiliz. alcuni min NaCl 0.9% Conc. tra 0,2-0,6 mg/ml 3 h t.amb 24 h 2-8 C2 BLEOMICINA BUSULFANO NaCl 0.9% 0,5 mg/ml 12 h A 2-8 C 2 C PIU' 3h A T. AMB CARBOPLATINO Diluire con Gluc. 5% Le diluizioni con soluz. contenenti ioni cloruro accelera la degradazione del f. Nacl utilizzare entro 8h SI 0,5-2 2 mg/ml 24 h a T. AMB 1mg/ml diversi gg a 2-8 C 2 aghi e set di infusione contenenti alluminio interagiscono con il carb. formando o portando alla perdita di potenza del farmaco CARMUSTINA ricostituire la polvere con alccol assoluto quale solv. incluso nella conf ml di acqua p.p.i Glucosio 5% SI La stabilità varia in funzione della concentrazione 0,1mg/ml 90 min 0,2mg/ml 8 h a T. AMB 0,5-1mg/ml 4h T.AMB adsorbita da PVC, EVA e PU - utilizzare contenitori in vetro o PET e deflussori in PET CICLOFOSFAMIDE

31 SOLVENTE DI RICOSTITUZIONE DILUIZIONE CONC. SOLUZIONE DOPO DILUIZIONE FOTOSENSIBIL ITA' DOPO DILUIZIONE STABILITA' DOPO DILUIZIONE INCOMP. GHIMICO- FISICA CON I DISPOSITIVI MEDICI CIS-PLATINO RICOSTITUIRE CON ACQUA PER P.P.I. NaCl 0.9%. Ai fini della stabilità dellle sol. acq. è importante una conc. minima di ioni cloro / no glucosio 0,2-0,5 0,5 mg/ml SI 72 h 2-8 C 2 conc. superiori o uguali a 0,6mg/ml devono essere conservate a T. AMB per il rischio di aghi e set di infusioni contenenti alluminio interagiscono con il cisplatino formando o portando alla perdita di potenza del farmaco CITARABINA CLOFARABINA La soluzione conc. deve essere filtrata attraverso un filtro da 5 micrometri NaCl 0.9% 0,15-0,4 mg/ml 24 h T. AMB / 3 GG 2-8 C2 DACARBAZINA ricostituire con acqua per p.p.i. NaCl 0.9% SI (la soluz. diluita va incontro a rapida fotodegradazione evidenziabile dalla variazione di colore della soluz. da giallo pallido a rosa rosso 8 h a temp. amb. 24 h C DAUNORUBICINA ETOPOSIDE NaCl 0.9% 0,2-0,4 mg/ml (aumento della conc. provoca diminuzione della stabilità) NO 0,4 mg/ml 24 h a t. amb 0,2 mg/ml 96 h t. amb FLUDARABINA

32 SOLVENTE DI RICOSTITUZIONE DILUIZIONE CONC. SOLUZIONE DOPO DILUIZIONE FOTOSENSIBILIT A' DOPO DILUIZIONE STABILITA' DOPO DILUIZIONE GEMTUZUMAB (MYLOTARG) ricostituire con acqua per p.p.i. NaCl 0.9% SI. Il farmaco deve essere protetto sia dalla luce diretta e indiretta del sole che dalla luce artificiale durante la conservazione l'allestimento e la somm. Somministrare subito IDARUBICINA ricostituire con nacl 0,9% NaCl 0.9% 0,1 mg/ml SI 4 settimane a temp. amb MELFALAN Ricostituire con diluente speciale accluso nella confezione (agitare immediatamente sino a completa solubilizzazione) NaCl 0.9% ( Il glucosio 5% aumenta la degradazione del farmaco) 0,45 mg/ml NO 60 minuti (completare anche la somministrazione). La refrigerazione può causare METOTREXATO NaCl 0.9% SI. La soluz. diluita va incontro a fotodegradazione quando esposta alla luce diretta del sole 7 gg 2-8 C MITOXANTRONE NaCl 0,9% 0,02-0,5 0,5 mg/ml NO 7 gg a t. amb e a 4 C 4 C ( la conservazione in frigorifero può causare la formazione di che si ridissolve a t. amb.) TIOTEPA ricostituire con acqua per p.p.i. NaCl 0,9% NO 0,5 mg/ml instabile, somministrare subito 1 mg/ml e 3 mg/ml 48 h 2-8 C2 VINBLASTINA VINCRISTINA

33 PROBLEMATICHE LEGATE ALLA INSTABILITA Corretta osservanza delle indicazioni riportate nella pertinente letteratura e schede tecniche QUALITA DEL PRODOTTO ALLESTITO somministrazione di concentrazioni sub-ottimali tossicità aggiuntiva legata a prodotti di degradazione formazione di microemboli dovuti alla presenza in soluzione di particelle di precipitato svantaggi economici 1. gestione della tossicità 2. spreco di farmaco 3. spreco di materiale e di tempo

34 Grazie per l attenzionel Dr.ssa Monica Perpignano