Neurotrasmettitori. Sguardo d insieme

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1 Neurotrasmettitori Sguardo d insieme

2 Premessa Il neurone svolge, essenzialmente, tre funzioni: propagazione del potenziale d'azione (quindi dell impulso) lungo il proprio assone; trasmissione di questo segnale da un neurone all'altro; trasmissione dell impulso a un effettore cellulare (muscoli, ghiandole, etc.).

3 Impulso La conduzione di impulsi lungo un assone è di tipo elettrico ed è provocata dagli scambi di ioni Na + e K + attraverso la membrana neuronale. La trasmissione da un neurone a un altro neurone o a un effettore cellulare dipende dall'azione di specifici neurotrasmettitori su specifici recettori.

4 Conduzione Un neurone, sotto stimolo, genera sempre lo stesso potenziale d'azione e lo conduce a una velocità fissa lungo l'assone. La velocità dipende dal diametro assonale e dalla mielinizzazione. Per le fibre mieliniche, la velocità (m/s) è circa 3,7 volte il diametro (m); p. es., per una grande fibra (20 m), la velocità raggiunge quasi i 75 m/s. Per una fibra non mielinica, la velocità è di 1-4 m/s.

5 Trasmissione Un neurone riceve simultaneamente molti stimoli positivi e negativi da altri neuroni e li integra in vari tipi di scariche. Gli impulsi nervosi viaggiano lungo gli assoni fino alla sinapsi successiva. Una volta iniziata la propagazione assonale, i farmaci o le tossine sono in grado di modificare la quantità del neurotrasmettitore rilasciato dall'assone terminale. Per esempio, la tossina botulinica blocca il rilascio di acetilcolina. Altri fattori chimici possono inoltre influenzare l'effetto della trasmissione mediante modificazioni di un recettore. Nella miastenia gravis, gli anticorpi bloccano il recettore nicotinico dell'acetilcolina.

6 Sinapsi Le sinapsi si formano tra neurone e neurone e, perifericamente, tra neurone ed effettore (p. es., un muscolo). Il contatto funzionale tra due neuroni può avvenire tra assone e corpo cellulare, assone e processo dendritico, corpo cellulare e corpo cellulare o fra dendrite e dendrite. L'entità della neurotrasmissione varia a seconda delle condizioni fisiologiche. Molte malattie neurologiche e psichiatriche sono causate da iperattività o ipoattività patologiche della neurotrasmissione.

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8 Sintesi Il corpo della cellula nervosa produce gli enzimi per la sintesi della maggior parte dei neurotrasmettitori a partire da precursori molecolari. Nella parte terminale del nervo, il neurotrasmettitore è immagazzinato in vescicole, le quali contengono quanta di molecole (dell ordine di migliaia).

9 Esocitosi e non Alcuni neurotrasmettitori sono liberati continuamente, ma in modo insufficiente a generare una risposta. Ma, se un potenziale d azione raggiunge la parte terminale del nervo, può attivare le correnti di calcio e determinare il rilascio di molte vescicole contemporaneamente, mediante la fusione della membrana vescicolare con quella della parte terminale dell'assone. In questo modo, si forma un'apertura e il neurotrasmettitore è espulso per esocitosi nel solco sinaptico.

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11 Recettori I neurotrasmettitori diffondono attraverso il solco sinaptico, si legano per breve tempo ai recettori, li attivano e provocano una risposta fisiologica. A seconda del recettore, la risposta può essere eccitatoria (cioè, che provoca un nuovo potenziale d'azione) o inibitoria (cioè, che inibisce un nuovo potenziale d'azione).

12 Interazione recettoriale L'interazione tra neurotrasmettitore e recettore deve essere rapidamente interrotta, in modo che gli stessi recettori possano essere attivati in modo ripetuto. Il neurotrasmettitore è prontamente riassorbito all'interno dei terminali nervosi presinaptici mediante un processo attivo (reuptake) e successivamente distrutto per via enzimatica o inattivato. Le anomalie di sintesi del neurotrasmettitore, del suo immagazzinamento, rilascio e degradazione, oppure le alterazioni del numero e dell'affinità dei recettori, compromettono la neurotrasmissione e sono responsabili di patologie cliniche.

13 Neurotrasmettitore Un neurotrasmettitore è una molecola selettivamente rilasciata da un terminale nervoso a seguito di un potenziale d'azione. Essa interagisce con uno specifico recettore posto su di una struttura adiacente, generando una risposta fisiologica specifica, qualora la sua quantità sia sufficiente.

14 Glutammato e aspartato Gli aminoacidi glutammato e aspartato sono i principali neurotrasmettitori nel SNC. Essi sono presenti nella corteccia, nel cervelletto e nel midollo spinale.

15 GABA e glicina L'acido gamma-aminobutirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore inibitorio nell'encefalo. Il GABA deriva dall'acido glutammico, il quale è decarbossilato dalla glutammato decarbossilasi. Dopo l'interazione con i propri recettori, il GABA è riassorbito attivamente nei terminali assonali e quindi metabolizzato. La glicina, che presenta un'azione simile al GABA, si trova principalmente negli interneuroni del midollo spinale.

16 5-HT La serotonina (5-idrossitriptamina o 5-HT) è generata a livello dei nuclei del rafe e dai neuroni mediani del ponte e del tronco encefalico alto. Il triptofano è idrossilato dalla triptofano idrossilasi in 5-idrossitriptofano e quindi decarbossilato in serotonina. I livelli di serotonina sono controllati mediante la captazione del triptofano e dalla monoamino ossidasi intraneuronale.

17 Acetilcolina L'acetilcolina rappresenta il principale neurotrasmettitore dei motoneuroni bulbospinali, delle fibre autonome pregangliari, delle fibre colinergiche postgangliari (parasimpatiche) e di molti neuroni del SNC (p. es., gangli della base, corteccia motoria). È sintetizzata dalla colina e dall'acetil coenzima A di derivazione mitocondriale, per mezzo della colina transferasi. Una volta rilasciata, l'acetilcolina stimola specifici recettori colinergici, un'interazione che è rapidamente interrotta mediante l'idrolisi locale dell'acetilcolina in colina e acetato da parte dell'acetilcolinesterasi. I livelli di acetilcolina sono regolati dalla colina acetiltransferasi e dalla captazione della colina.

18 EVENTI SINAPTICI ACETILCOLINA Sintetizzata dalla COLINA+ CoA Contenuta in vescicole( molecole di Ach ogni vescicola) Viene liberata in QUANTA Ogni PdA si liberano quanta di Ach che rappresenta il % delle vescicole presenti all interno della terminazione dell assone. Questo meccanismo è di sicurezza per assicurare la liberazione di Ach nella contrazione sostenuta.

19 EVENTI VALLO SINAPTICO All interno del vallo sinaptico si trova una membrana basale sulla quale si trova adeso l enzima ACETICOLINESTERASI Tale enzima è prodotto dai miotubuli delle cellule nevose Idrolizza rapidamente la molecola di acetilcolina I prodotti di degradazione vengono riassorbiti dalle terminazioni nervose e riutilizzate per la risintesi dell ACh

20 EVENTI MUSCOLARI Il legame dell ACh con il recettore nicotinico post-sinaptico determina l insorgenza di depolarizzazione della placca motrice con conseguente e progressiva depolarizzazione della fibra muscolare striata anche per attivazione dei canali Na + voltaggio dipendente localizzati al di fuori della placca motrice; questo determina mobilizzazione del Ca ++ dai tubuli T e dal reticolo sarcoplasmatico e conseguente contrazione per legame del Ca ++ con le proteine contrattili muscolari (actina, miosina.)

21 IL RECETTORE ACETILCOLINERGICO RECETTORE NICOTINICO PLACCA NEUROMUSCOLARE SNC GANGLI AUTONOMI RECETTORE MUSCARINICO SNA: fibre pregangliari simpatico fibre pre e postgangliari parasimpatico SNC RECETTORE IONOTROPICO: la sua attivazione causa un rapido aumento della permeabilità al Na + RECETTORE METABOTROPICO: sono accoppiati alle proteine G e quindi ad un secondo messaggero intracellulare

22 RECETTORE MUSCARINICO M 1 TERMINAZIONI NERVOSE: MIOSI per cosrizione del muscolo sfintere pupillare, BLOCCO RIFLESSO DELL ACCOMODAZIONE, DOLORE OCULARE, CONGESTIONE CONGIUNTIVALE, RIDUZIONE DELLA VISTA, SPASMO CILIARE. M 2 CUORE : FC per effetto cronotropo negativo sul nodo seno atriale, velocità di conduzione e periodo refrattario. M. LISCIA VASALE:Marcata vasodilatazione ad endotelio intatto, per liberazione di EDRF (fattore rilassante derivante dall endotelio=no). ALBERO BRONCHIALE: contrazione muscolatura liscia e secrezione ghiandolare. GASTROINTESTINALE: ANORESSIA, NAUSEA E VOMITO, CRAMPI ADDOMINALI E DIARREA secrezioni e motilità. Rilassamento degli sfinteri. M 3 GHIANDOLE E MUSCOLATURA LISCIA: ESTREMA SALIVAZIONE, SUDORAZIONE, LACRIMAZIONE stimola attività secretoria delle ghiandole sudoripare, lacrimali e nasofaringee. M 4-5 SNC: i circuiti colinergici centrali sono implicati nelle funzioni cognitive superiori come la memoria, la regolazione del sonno-veglia, per cui la stimolazione dei recettori provoca sonnolenza e depressione generale del SNC.

23 RECETTORE NICOTINICO GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE: AFFATICABILITA E DEBOLEZZA, CONTRAZIONI INVOLONTARIE, FASCICOLAZIONI SPARSE E PARALISI. Eccitazione asincrona e fibrillazione del muscolo, per distruzione del sincronismo tra la depolarizzazione della placca e lo sviluppo dei potenziali d azione, fino al blocco della trasmissione dovuto a depolarizzazione protratta. SNC: STATO CONFUSIONALE, ATASSIA, CONFUSIONE VERBALE, PERDITA DEI RIFLESSI, RESPIRO DI CHEYNE-STOKES, CONVULSIONI GENERALIZZATE, COMA.

24 Dopamina La dopamina rappresenta il neurotrasmettitore di alcuni nervi periferici e di molti neuroni centrali (p. es., nella sostanza nera, nel mesencefalo, nell'area tegmentale ventrale e nell'ipotalamo). L'aminoacido tirosina viene captato dai neuroni dopaminergici e convertito dalla tirosino idrossilasi in 3,4-diidrossifenilalanina (dopa), la quale viene decarbossilata dalla l-aminoacidodecarbossilasi aromatica in dopamina. Dopo il rilascio, la dopamina interagisce con i rettori dopaminergici; le molecole residue vengono riassorbite attivamente (reuptake) nei neuroni presinaptici. La tirosino idrossilasi e la monoamino ossidasi regolano i livelli di dopamina nei terminali assonali.

25 Noradrenalina La noradrenalina è il neurotrasmettitore della maggior parte delle fibre simpatiche post-gangliari e di molti neuroni centrali (p. es., nel locus caeruleus e nell'ipotalamo). Il precursore tirosina è convertito in dopamina, la quale viene idrossilata dalla dopamina g-idrossilasi in noradrenalina. Quando viene rilasciata, la noradrenalina interagisce con i recettori adrenergici, un processo interrotto mediante il suo riassorbimento all'interno dei neuroni presinaptici e degradazione successiva ad opera della monoamino ossidasi e mediante l'azione della catecol-ometiltrasferasi (COMT), che è localizzata principalmente al di fuori dei neuroni. La tirosino idrossilasi e la monoamino ossidasi regolano i livelli intraneuronalici della noradrenalina.

26 βendorfina βendorfina e altre endorfine sono polipeptidi attivanti un gran numero di neuroni centrali (p. es., nell'ipotalamo, nell'amigdala, nel talamo e nel locus caeruleus). Nei corpi cellulari è presente il precursore di molti neuropeptidi (p. es., a-, b- e g-endorfine), un grande polipeptide, denominato pro-opiomelanocortina. Questo polipeptide è trasportato lungo l'assone e diviso in frammenti specifici; uno di questi è la βendorfina, costituita da 31 aminoacidi. Questa, dopo il rilascio e l'interazione con i recettori oppiodi, viene idrolizzata dalle peptidasi in peptidi più piccoli, non attivi e quindi in aminoacidi.

27 Encefaline La metencefalina e la leucoencefalina sono piccoli peptidi presenti in molti neuroni centrali (p. es., nel globo pallido, nel talamo, nel caudato e nel grigio centrale). Il loro precursore, la proencefalina, viene prodotto nel corpo cellulare e quindi suddiviso da peptidasi specifiche in peptidi più piccoli. I frammenti risultanti comprendono due encefaline, ognuna composta di cinque aminoacidi e contenente terminali di metionina o leucina. Dopo il rilascio e l'interazione con i recettori peptidergici, le encefaline sono idrolizzate in peptidi più piccoli, non attivi e aminoacidi, quali le dinorfine e la sostanza P.

28 Altri Le dinorfine sono un gruppo di sette peptidi con sequenze aminoacidiche simili. Coesistono geograficamente con le encefaline. La sostanza P è un peptide, che si trova nei neuroni centrali (abenula, sostanza nera, gangli della base, bulbo e ipotalamo) e in alta concentrazione nei gangli delle radici dorsali. Viene rilasciata mediante gli stimoli afferenti di dolore intenso.

29 E altri ancora Neurotrasmettitori aventi un ruolo meno specifico sono l'istamina, la vasopressina, il peptide vasoattivo intestinale, la carnosina, la bradichinina, la colecistochinina, la bombesina, la somatostatina, il corticotropin releasing factor, la neurotensina e, probabilmente, l'adenosina.

30 Recettori I recettori per i neurotrasmettitori sono complessi proteici disposti lungo la membrana cellulare. I recettori accoppiati a un secondo messaggero sono generalmente monomerici e sono costituiti da tre parti: la parte extracellulare, dove avviene la glicosilazione; la parte transmembranosa, che forma una tasca dove sembra che agisca il neurotrasmettitore e la parte intracitoplasmatica, dove avviene il legame G-proteico o la regolazione mediante la fosforilazione del recettore. I recettori dei canali ionici sono multimerici. In alcuni casi, l'attivazione del recettore comporta la modificazione della permeabilità del canale ionico. In altri casi, l'attivazione di un secondo messaggero provoca alterazioni della conduttanza dei canali.

31 Conseguenze I recettori stimolati continuamente dai neurotrasmettitori o da farmaci (agonisti) diventano iposensibili (down-regulated); quelli non stimolati dai propri neurotrasmettitori o cronicamente bloccati da farmaci (antagonisti) diventano ipersensibili (upregulated). La up- o down-regulation dei recettori condiziona fortemente lo sviluppo della tolleranza e la dipendenza fisica. L'astinenza consiste in genere in un fenomeno di rimbalzo dovuto all'alterata affinità o concentrazione recettoriale. Questi concetti sono particolarmente importanti nei trapianti d'organo o di tessuti, nei quali i recettori sono privati dei neurotrasmettitori fisiologici a causa della denervazione.

32 Localizzazione La maggior parte dei neurotrasmettitori interagisce principalmente con i recettori postsinaptici. Alcuni recettori si localizzano sui neuroni presinaptici, per consentire un fine controllo del rilascio del neurotrasmettitore.

33 Recettori colinergici I recettori colinergici sono classificati come nicotinici N 1 (nella midollare surrenale adrenergica e nei gangli del sistema autonomo) o N 2 (nel muscolo scheletrico); oppure muscarinici M 1 (nel sistema nervoso autonomo, nello striatum, nella corteccia e nell'ippocampo) o M 2 (nel sistema nervoso autonomo, nel cuore, nel muscolo liscio intestinale, nel rombencefalo e nel cervelletto).

34 Adrenergici e dopaminergici I recettori adrenergici sono classificati come a 1 (postsinaptici nel sistema simpatico), a 2 (presinaptici nel sistema simpatico e postsinaptici nell'encefalo), b 1 (nel cuore) o b 2 (in altre strutture a innervazione simpatica). I recettori dopaminergici vengono classificati come D 1, D 2, D 3, D 4 e D 5. D 3 e D 4 hanno un ruolo nel controllo del pensiero (limitano i sintomi negativi nei processi schizofrenici), mentre l'attivazione dei recettori D 2 controlla il sistema extrapiramidale.

35 Recettori GABA I recettori per il GABA sono classificati come GABA A (attivanti i canali del cloro) e GABA B (potenzianti la formazione dell'ampc). Il recettore per il GABA A comprende diversi polipeptidi specifici e rappresenta il sito d'azione di molti farmaci neuroattivi, compresi le benzodiazepine, gli anticonvulsivanti di recente introduzione (p. es., la lamotrigina), i barbiturici, la picrotossina e il muscimolo.

36 Recettori serotoninergici I recettori serotoninergici (con almeno 15 sottotipi) sono classificati come 5-HT 1 (con quattro sottotipi), 5- HT 2 e 5-HT 3. I recettori 5-HT 1A, localizzati in sede presinaptica nei nuclei del rafe (inibenti la reclutazione presinaptica del 5-HT) e nell'ippocampo in sede postsinaptica, modulano l'adenilciclasi. I recettori 5-HT2, localizzati nel quarto strato della corteccia, vengono coinvolti nell'idrolisi della fosfoinositide. I recettori per il 5-HT 3 risiedono in sede presinaptica nel nucleo del tratto solitario.

37 Recettori glutammato I recettori per il glutammato vengono classificati come recettori NMDA ionotrofici (N-metil-d-aspartato), che legano l'nmda, la glicina, lo zinco, il Mg ++ e il fenciclide (il PCP, conosciuto anche come polvere degli angeli) e condizionano l'afflusso di Na +, K +, Ca ++ e dei recettori non NMDA, che legano il quiscolato e il cainato. I canali non NMDA sono permeabili al Na + e al K + ma non al Ca ++. Questi recettori eccitatori mediano importanti effetti tossici mediante l'aumento del calcio, dei radicali liberi e delle proteinasi. Nei neuroni, in risposta al glutammato, aumenta la sintesi del monossido di azoto (NO), con coinvolgimento della NO sintetasi.

38 Recettori oppiacei I recettori per le endorfine encefaline (oppiacei) sono classificati come m 1 e m 2 (condizionanti l'integrazione sensorimotoria e l'analgesia), d 1 e d 2 (influenzanti l'integrazione motoria, la funzione cognitiva e l'analgesia) e k 1, k 2, e k 3 (condizionanti la regolazione dell'equilibrio idrico, l'analgesia e l'assunzione di cibo). I recettori sigma, attualmente classificati come non oppiacei e principalmente localizzati nell'ippocampo, legano la PCP.

39 I trasportatore Il carrier di raccolta, localizzato nei neuroni presinaptici e nelle cellule plasmatiche, spinge i neurotrasmettitori dallo spazio extracellulare all'interno della cellula. Garantisce il rifornimento di neurotrasmettitori, aiuta a interrompere l'azione del neurotrasmettitore e, per quanto riguarda il glutammato, mantiene la quantità del neurotrasmettitore al di sotto dei livelli tossici. L'energia richiesta da queste pompe è fornita dall'atp.

40 II trasportatore L'altro tipo di trasportatore, localizzato sulla membrana delle vescicole, concentra il neurotrasmettitore all'interno delle vescicole stesse, rendendolo disponibile per la successiva esocitosi. Questi trasportatori sono potenziati dal ph citoplasmatico e dal gradiente elettrico della membrana vescicolare. Durante l'anossia o l'ischemia, si altera il gradiente ionico transmembranoso e il glutammato viene trasportato dalle vescicole all'interno del citoplasma, aumentando la concentrazione intracellulare di glutammato a livelli letali.

41 II messaggero I sistemi a secondo messaggero sono rappresentati da proteine G regolanti e da proteine catalitiche (p. es., l'adenilato ciclasi, la fosfolipasi C), che si legano ai recettori e agli effettori. Un secondo messaggero può rappresentare il trigger per una reazione a catena o il bersaglio di un sistema di regolazione.