n 1 Anno 3 Contraccezione ormonale e inquinamento ambientale Nuova formulazione contraccettiva a base di drospirenone

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1 Anno 3 n 1 Società Italiana della Contraccezione I quadrimestre 2009 in questo numero Contraccezione ormonale e inquinamento ambientale Nuova formulazione contraccettiva a base di drospirenone Effetto di due estroprogestinici contenenti etinilestradiolo 30 µg e drospirenone 3 mg ed etinilestradiolo 30 µg e clormadinone 2 mg sulle manifestazioni iperandrogeniche cutanee ed ormonali Effect of an oral contraceptive with Chlormadinone acetate on depressive mood Dispositivi contraccettivi intrauterini: un aggiornamento Appuntamenti 2009

2 XII CONGRESSO NAZIONALE S.I.M. SOCIETà ITALIANA DELLA MENOPAUSA Napoli Dicembre 2009 Presidente: C.Nappi Complesso Universitario di Monte Sant'Angelo Via Cinthia 26 Napoli SOCIETà ITALIANA PER LA MENOPAUSA Richiesti i crediti ECM Segreteria Scientifica Costantino Di Carlo Giuseppe Bifulco Dip.di Scienze Ostetrico Ginecologiche Urologiche e Medicina della Riproduzione Università degli Studi di Napoli Federico II Via Pansini, Napoli Tel. e Fax costantino.dicarlo@unina.it Segreteria Organizzativa MKT Consulting Phone: Fax: via Cassia, Rome - Italy e.mail: congressi@mkt-consulting.it

3 S.I.C. DONNA News E D I T O R I A L E EDITORIALE Dal 7 al 9 Maggio si sono tenuti a Modena, congiuntamente, il 3 Congresso Nazionale della Società Italiana della Contraccezione e il 1 Congresso Nazionale della Società Medica Italiana per la Contraccezione. Il Congresso organizzato dalla Clinica Ginecologica dell Università di Modena diretta dal Prof. A. Volpe, è stato inaugurato dai presidenti delle due Società, Professori Carmine Nappi e Emilio Arisi ed ha visto la partecipazione dei più importanti esperti italiani della materia e di alcuni selezionati ospiti stranieri. Durante i tre giorni dei lavori sono stati dibattuti numerosi aspetti inerenti le problematiche della contraccezione. Il programma scientifico è risultato molto ricco e ben articolato. Nella prima giornata, il tema della contraccezione è stato inizialmente affrontato dal punto di vista sociale e politico, in una tavola rotonda cui hanno partecipato rappresentanti di Società Scientifiche, delle Istituzioni e del mondo dell informazione. Particolare rilievo è stato dato all influenza sulla riproduzione dei mutamenti sociali e delle sfide rappresentate dalla necessità da parte degli operatori di confrontarsi con donne di etnie diverse, abituate a differenti modelli culturali. Anche il problema dell interruzione volontaria di gravidanza è stato affrontato in una sessione cui hanno partecipato illustri esponenti del settore, con riferimenti alle diverse realtà nazionali, ponendo l accento su quelle che sono le più recenti direttive europee in tema di aborto. Si è inoltre dibattuto sull importanza della personalizzazione delle terapie estroprogestiniche, ovvero sulla necessità di rispondere alle differenti caratteristiche cliniche della donna mediante una scelta contraccettiva che passi attraverso le più recenti formulazioni contenenti bassi dosaggi di estrogeno e nuove tipologie di progestinici. Rimanendo nell ambito di tale discussione, hanno trovato ampio spazio specifiche tematiche inerenti l uso dei contraccettivi ormonali ai due estremi della vita riproduttiva della donna, l adolescenza e la premenopausa. Un altro tema dibattuto, nell ambito di una tavola rotonda che ha avuto come protagonisti sessuologi e ginecologi, è stato quello della contraccezione e della salute sessuale della donna nell ottica dell equilibrio che viene a stabilirsi tra meccanismi biologici e fattori socio-individuali. La seconda giornata del Congresso, si è aperta con un dibattito incentrato sulla scelta contraccettiva in donne che presentano fattori di rischio, come patologie autoimmuni o disordini metabolici, alla luce anche delle nuove formulazioni estro-progestiniche comparse recentemente sul mercato e delle nuove acquisizioni nel campo della ricerca farmacologica. L impiego di vie alternative di somministrazione e la farmacologia di nuovi progestinici hanno trovato ampio risalto. Un riferimento particolare è stato fatto alla recente introduzione dell uso dei contraccettivi ormonali con somministrazione continua. Anche la possibilità di ricorrere alla sterilizzazione tubarica per via isteroscopica, che ormai data 10 anni dalla sua comparsa, è stata oggetto di una esaustiva trattazione. Nella terza giornata è stata affrontata la tematica, sempre scottante, del rischio oncologico legato all assunzione dei contraccettivi ormonali, ampiamente ridimensionato dai relatori. Il Congresso si è concluso con un ultima sessione dedicata agli effetti terapeutici della contraccezione. L affluenza è stata elevata, con presenza giornaliera media di oltre 400 specialisti che hanno partecipato con interesse al dibattito congressuale. DIRETTIVO S.I.C. Presidente C. Nappi Past President A. Volpe Presidenti Onorari G. Benagiano P.G. Crosignani Vice Presidenti G. B. Melis G. Scarselli Tesoriere V. Bruni Segretario P. Rita Consiglieri A. Cagnacci A. Cianci V. De Leo F. Fruzzetti M. Moscarini F. Vicariotto S.I.C. DONNA NEWS Direzione Scientifica C. Nappi C. Di Carlo Responsabile Comunicazioni Esterne A. La Marca Direttore Responsabile G. Rita Editore MKT Consulting sic@mkt-consulting.it Stampa BC Graph Pomezia Autorizzazione Tribunale di Roma N. 229 del 12 giugno 2007 Finito di stampare maggio 2009 Questo periodico è associato all Unione Stampa Periodica Italiana Ai sensi della legge sul diritto d autore e del codice civile è vietata la riproduzione di questi articoli o di parte di essi con qualsiasi mezzo, elettronico, meccanico, per mezzo di fotocopie, microfilms, registrazioni o altro. La responsabilità del contenuto degli 3articoli è interamente ascrivibile agli Autori.

4 S.I.C. DONNA News s.i.c. news 3 Congresso Nazionale S.I.C. 7-9 Maggio Modena Durante il 3 Congresso Nazionale della S.I.C. il Direttivo ha voluto consegnare una targa ricordo per l'alta professionalità e l'elevato contributo scientifico dato alla Ginecologia ed Ostetricia Italiana ai Professori: Giuseppe BENAGIANO Piergiorgio CROSIGNANI Vincenzina BRUNI In occasione del 3 Congresso Nazionale della S.I.C. il Direttivo, tra le diverse iniziative ha deciso di fondare la Società Italo-Albanese della Contraccezione, il Presidente sarà il Prof. Halim Kosowa di Tirana e Presidenti Onorari i Professori Carmine Nappi e Annibale Volpe. 4

5 articoli scientifici Contraccezione ormonale e inquinamento ambientale S.I.C. DONNA News C. Nappi Professore Ordinario di Ginecologia e Ostetricia Università di Napoli Federico II Presidente della Società Italiana della Contraccezione (S.I.C.) Il gennaio scorso, l Osservatore Romano ha pubblicato un articolo dal titolo L Humanae vitae, una profezia scientifica, a firma di Marìa Simón Castellví, Presidente della Federazione Internazionale delle Associazioni dei Medici Cattolici, contenente alcune affermazioni sulla contraccezione ormonale a dir poco opinabili. Secondo Castellvì, la pillola funzionerebbe in molti casi con effetto abortivo e avrebbe effetti ecologici devastanti, disseminando tonnellate di ormoni nell ambiente, possibile causa di infertilità maschile. Tali affermazioni hanno avuto naturalmente ampio risalto mediatico, suscitando comprensibile allarmismo, pur non avendo esse alcuna solida base scientifica. Invero, con molto equilibrio, in alcune dichiarazioni riportate sempre dalla stampa, lo stesso Monsignor Elio Sgreccia, Presidente Emerito della Pontificia Accademia per la Vita, considerato uno dei massimi esperti mondiali di Bioetica, pur ribadendo la posizione della Chiesa nei riguardi della contraccezione, ha ridimensionato la portata delle apodittiche affermazioni di Castellví. L affermazione che la pillola possa avere un effetto anti-impiantatorio può essere facilmente confutata per l accertato suo effetto di inibizione dell ovulazione. Anche l evenienza, da taluni propugnata (Holt et al., 2002), che in rarissimi casi, nelle donne gravemente obese che fanno uso di pillole a basse e bassissime dosi, possa effettivamente verificarsi l ovulazione è negata da altri (Brunner Huber L.R. & Toth J.L., 2007). Cioè, il rischio di ovulazione è più ipotetico che reale. In ogni caso, laddove la paziente ovuli, la pillola non può avere effetto abortivo, perché se non c è blocco dell ovulazione, allora c è formazione del corpo luteo che, in caso di concepimento, può solo favorire l impianto. Infatti, nessuno studio ha dimostrato che nelle utenti di contraccettivi un eventuale gravidanza esiti in aborto; anzi del tutto recentemente, è stato evidenziato che l esposizione a contraccettivi orali in periodo periconcezionale non aumenta il rischio di outcome gravidico negativo (Ahn et al, 2008). Per quanto riguarda invece il presunto effetto inquinante sull ambiente dei contraccettivi ormonali, va premesso che, fra i vari inquinanti che contaminano l ambiente, è stato recentemente posto in luce, ma spesso trascurato, un ruolo rilevante svolto dai cosiddetti Endocrine Disruptors, che sono sostanze esogene in grado di alterare le funzioni del sistema endocrino, attivando o inibendo i recettori ormonali (degli estrogeni, degli androgeni, degli ormoni tiroidei) e, quindi, di causare effetti nocivi sulla salute dell organismo vivente e sulla sua progenie. E proprio come Endocrine Disruptors, potrebbero agire anche gli ormoni contenuti nei contraccettivi ormonali. Questi, una volta escreti nelle urine, raggiungerebbero attraverso gli scarichi fognari, le acque dei fiumi e del mare, contribuendo al loro inquinamento. Studi condotti nel Regno Unito hanno evidenziato la presenza, negli scarichi fognari trattati, di 17βestradiolo, di estrone e di etinilestradiolo. Quest ultimo, tuttavia, era presente in quantità al limite della sensibilità del sistema adoperato e solo in alcuni casi. (Desbrow et al., 1998). In Italia, la possibilità che sostanze farmacologiche possano giungere ad inquinare le acque è stata valutata in uno studio condotto nel 2000 in Lombardia, che ha evidenziato la presenza di quantità minime, ma misurabili, di vari farmaci nelle acque e nei sedimenti fluviali del Po, dell Adda e del Lambro e nell acqua potabile di Lodi. Tuttavia, non veniva valutata la presenza di sostanze ormonali (Zuccato et al., 2000). Più recentemente, Pojana e coll. (2007) in uno studio sulle acque della laguna veneta hanno rilevato la presenza di 17βestradiolo e di etinilestradiolo a basse concentrazioni sia nelle acque che nei mitili. Pertanto, in ogni caso, le concentrazioni ambientali di estrogeni sono minime, ai limiti della dosabilità (Desbrow et al., 1998), e solo in minima parte, determinate dai contraccettivi ormonali. Infatti, è ben noto che le urine di tutti i mammiferi, maschi e femmine, sono ricche di ormoni steroidei. Le urine di una donna gravida, ad esempio, contengono concentrazioni di estrogeni molte volte superiori a quelle di una donna che assume contraccettivi 5

6 S.I.C. DONNA News Contraccezione ormonale e inquinamento ambientale ormonali. Una donna alla 40 a settimana di gestazione ha infatti concentrazioni estrogeniche volte più elevate rispetto ad una donna che prende la pillola. Inoltre, i famosi estrogeni coniugati equini, largamente utilizzati in terapia, sono estratti dalle urine di cavalle gravide. D altra parte, si immagini quali sono le concentrazioni di ormoni steroidei negli scarichi degli allevamenti bovini o suini, dove le femmine sono costantemente in fase gravidica! E ciò senza voler considerare l inquinamento ambientale che deriva dall uso più che diffuso di additivi alimentari, ormoni e antiparassitari che si fa negli animali da allevamento (Zuccato et al, 2000) e in agricoltura (Greenlee et al., 2003), con dimostrate conseguenze negative sulla funzione riproduttiva umana. Allo stesso modo, steroli di origine vegetale ad azione estrogenica, i cosiddetti fitoestrogeni, liberati nel corso di varie lavorazioni (come quella della carta) possono contribuire a questo tipo di inquinamento. È pur vero poi che molte sostanze chimiche, oltre ad esercitare un documentato effetto mutageno o cancerogeno oppure rientrare nella categoria dei Pbt (presunti bioaccumulanti tossici, cioè sostanze che si degradano lentamente nell ambiente e che si accumulano nei tessuti adiposi dell uomo e dell animale), possono svolgere un ruolo anche di Endocrine Disruptors. Pesticidi come il diclorodifeniltricloroetano più noto come il DDT, residui di lavorazioni chimiche come la diossina, l organotina utilizzata nella fabbricazione delle condutture in PVC, i policlorobifenili (PCB) utilizzati fino a poco tempo fa in numerose lavorazioni manifatturiere, gli ftalati utilizzati come plastificanti, i residui di detergenti come il nonilfenolo, e il bisfenolo A, utilizzato per la preparazione delle tettarelle per i neonati. La presenza di alte concentrazioni di queste sostanze, è stata ampiamente documentata nell ambiente, a seguito della dispersione in corso di lavorazioni industriali (Falconer et al., 2006). Per quanto riguarda specificamente i pesticidi usati in agricoltura e nell industria, l ultimo rapporto ISPRA (Istituto Superiore per la Protezione e la Ricerca Ambientale) ha evidenziato che essi sono contenuti nel 57.5% delle acque superficiali; nel 36.6% oltre i limiti previsti per l acqua potabile; per le falde sotterranee la contaminazione riguarda il 31.5% dei siti esaminati. Comunque, l esposizione più elevata nell uomo agli Endocrine Disruptors, sta nel consumo di pasti normali, particolarmente dei vegetali, frutta e noccioline (Safe, 2005). Infine, non vanno trascurati gli effetti di alcuni metalli pesanti (bronzo, cadmio, cromo, manganese e piombo) nei confronti della ferilità. Fino a non molti anni fa, il problema sembrava limitato agli addetti alla lavorazione di queste sostanze. Dati recenti, alcuni presentati proprio dall Università di Napoli Federico II, hanno evidenziato invece come gli scarichi del traffico veicolare, possano agire pesantemente sulla sfera riproduttiva. Infatti, una diminuzione significativa della maggior parte dei parametri seminologici funzionali è stata riscontrata nei lavoratori della trafficatissima Tangenziale di Napoli, correlata a livelli ematici elevati di piombo e di idrocarburi aromatici policiclici (De Rosa et al., 2003) In conclusione, il problema della presenza degli Endocrine Disruptors nell ambiente è reale: quindi appare opportuna una piena presa di coscienza da parte di tutti, specialmente delle autorità sanitarie, del rischio connesso alla loro presenza. Tuttavia, appare quanto meno azzardato voler attribuire all utilizzo dei contraccettivi ormonali, soprattutto a basse e bassissime dosi, un ruolo di rilievo per questo tipo di inquinamento ambientale. Bibliografia 1. Ahn HK, Choi JS, Han JY, Kim MH, Chung JH, Ryu HM, Kim MY, Yang JH, Koong MK, Nava-Ocampo AA, Koren G.: Pregnancy outcome after exposure to oral contraceptives during the periconceptional period. Hum. Exp. Toxicol., 27 (4): , Brunner Huber L.R., Toth: Obesity and oral contraceptive failure: Findings from the 2002 National Survey of Family Growth. Am J Epidemiol. 166: , De Rosa M, Zarrilli S, Paesano L, Carbone U, Boggia B, Petretta M, Maisto A, Cimmino F, Puca G, Colao A, Lombardi G. Traffic pollutants affect fertility in men. Hum Reprod, 18(5): , Desbrow C., Routledge E.J., Brighty G.C., Sumpter J.P., Waldock M. Identification of 6estrogenic chemicals in STW effluent. 1. Chemical fractionation and in vitro biological screening. Environ. Sci. Toxicol. 32: , Falconer I.R., Chapman H.F., Moore M.R.,Ranmithugala G. Endocrine disrupting Bi compounds: a review of their challenge to sustainable and safe water supply and water reuse. Environ. Toxicol. 21: , Greenlee AR, Arbuckle TE, Chyou PH. Risk factors for female infertility in an agricultural region. Epidemiology, 14: , Holt V.L, Cushing-Haugen K.L., Daling J.R.: Body weight and risk of oral contraceptive failure. Obstet. Gynecol., 99 (5), , Pojana G., Gomiero A., Jonkers N., Marcomini A., Natural and synthetic endocrine disrupting compounds (EDC) in water, sediment and biota of a coastal lagoon. Environ. Int. 33: , Safe S.: Clinical correlations of environomental endocrine disruptors. Trends in Endocrinology and Metabolism, 16 (4), , Zuccato E., Calamari D., Natangelo M., Fanelli R. Presence of therapeutic drugs in the environment. The Lancet 335: , 2000.

7 articoli scientifici Nuova formulazione contraccettiva a base di drospirenone S.I.C. DONNA News Paolo Quartararo Clinica Ostetrica e Ginecologica - Università di Palermo YAZ, nuova pillola contraccettiva a base di drospirenone, negli Stati Uniti ha avuto già un grande successo ed in pochi mesi ha conquistato milioni di donne, diventando la pillola più venduta oltreoceano. Le peculiari caratteristiche di Yaz permettono di contrastare, e nella maggior parte dei casi risolvere la sintomatologia premestruale, un problema che interessa molte donne. Attualmente il mercato si diversifica per la presenza di numerosi contraccettivi orali differenti per caratteristiche e dosaggi. Perché allora una nuova pillola? La risposta è semplice: rispetto alle esigenze del passato, che si basavano soprattutto su efficacia e tollerabilità, alla contraccezione moderna sono richiesti non solo benefici dal punto di vista cosmetico e dell immagine di sé, ma anche eventuali benefici che possano riflettersi sulla sfera del benessere. Yaz rappresenta l evoluzione di due precedenti formulazioni con gli stessi principi attivi, anche se a dosaggi differenti di etinilestradiolo (30 microgrammi per Yasmin, 20 microgrammi per Yasminelle). Mentre lo schema classico prevede 21 giorni di assunzione e 7 giorni di pausa, il nuovo schema a 24+4 si basa su 24 giorni di assunzione e 4 giorni senza ormoni con placebo. Questo regime continuativo permette infatti una riduzione del rischio di dimenticanze ed errori di assunzione (più frequenti nelle adolescenti). La ridotta pausa di assunzione contribuisce al miglioramento dei sintomi premestruali. L efficacia sulla sintomatologia premestruale con l uso di preparati tradizionali indipendentemente dalle loro caratteristiche, è risultata contraddittoria. Spesso, infatti, il classico schema a 21 giorni è in grado di riproporre la ciclicità fisiologica del ciclo mestruale, incidendo pertanto poco su tale sintomatologia o addirittura amplificando alcuni sintomi correlati con le fluttuazioni ormonali. LH (mlu/ml) Ciononostante alcuni sintomi possono trarre beneficio dall uso della pillola e non è un caso che un recente sondaggio svela che fra le utilizzatrici della pillola solo il 35% soffre di sindromi premestruali, mentre, fra le non utilizzatrici, la percentuale sale a quota 61%. Queste percentuali si riducono ulteriormente grazie a YAZ. Infatti, fra i vari ormoni di sintesi, quello che si è rivelato particolarmente efficace contro la sintomatologia premestruale è proprio il drospirenone che esercita un ottima azione antimineralcorticoide: contrasta cioè la ritenzione idrica causata dalle variazioni ormonali, che è a sua volta è la causa principale dei disagi fisici LH (mlu/ml) ** ** ** ** FSH (mlu/ml) coc 1 coc coc 1 coc Cycle dayscycle days Cycle dayscycle days Serum estradiol, inhibin B, FSH and LH compared between a 21/7 and a 24/4 regimen containing 3 mg drospirenone and 30g ethinylestradiol. day 0 is the last day of COC use for all groups. In the 7-day hormonefree interval (HFI), days 1-7 represent hormone-free days, with day 8 representing the first day of COC use in the next cycle. In the 3- or 4-day HFI, days 1-3 or 1-4, respectively, represent hormone-free days, with the remaining days rapresenting the first days of COC use in the next cycle. *p < 0.05, **p < 0.01 indicate days where ovarian hormones (top panels) or gonadotropin levels (bottom panels) differ within patients between cycles. Adapted from [5]. Non solo, il drospirenone ha anche un effetto sul sistema nervoso centrale, tanto che l uso dei suddetti contraccettivi orali ha dimostrato un influenza positiva sull atteggiamento psicologico delle donne che manifestano una sintomatologia premestruale, mentre non è stato dimostrato questo effetto per altre composizioni FSH (mlu/ml) ** ** ** ** ** **

8 S.I.C. DONNA News Nuova formulazione contraccettiva a base di drospirenone Sembra, infatti, il drospirenone comporti una migliore modulazione neuroendocrina, riducendo così l impatto delle variazioni ormonali a livello centrale. Grazie alle sue proprietà antiandrogeniche, il Drospirenone è in grado infine di contrastare problemi come ipertricosi (peluria eccessiva), pelle grassa e acne, mentre l attività antimineralcorticoide può contrastare la ritenzione idrica legata agli estrogeni. La formulazione del nuovo contraccettivo ne amplifica al massimo gli effetti: grazie all assunzione di ulteriori tre compresse, si ottiene infatti una maggiore presenza di drospirenone nell arco di un mese con un ulteriore rafforzamento dei benefici del Drospirenone. Se si considera poi che il drospirenone ha un emivita di 30 ore, si può dire che si ha una copertura quasi del 100% (più di 25 giorni al mese). Ecco perché Yaz può essere considerato un alleato di quelle donne che soffrono dei sintomi premestruali. Oltre a una più costante presenza mensile del drospirenone, Yaz garantisce una riduzione delle fluttuazioni ormonali che con i preparati tradizionali Drospirenone level Steady-state level Luteal phase Cycle days Dosing with drospirenone in a 24/4 regimen extends its properties into the hormne-free interval Cycle 2 tendono a verificarsi nei sette giorni di sospensione. Lo schema di assunzione a 24/4 giorni, infatti, è in grado di minimizzare quelle fluttuazioni ormonali tipiche del ciclo mestruale e spesso alla base di molti sintomi fastidiosi in fase premestruale, cosa che le pillole tradizionali a 21 giorni, come ricordato prima, spesso non sono in grado di fare. Questo aumenta anche il controllo del ciclo e l efficacia contraccettiva. Bibliografia Radhika D. Rible, Daniel R. Mishell Jr Shortening the hormone-free interval Gynaecology Forum Vol. 13, No. 2, 2008, p Sulak PJ, Scow RD, Preece C, et al. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users. Obstet Gynecol 2000;95: Sulak PJ, Kuehl TJ, Ortiz M, et al. Acceptance of altering the standard 21-day/7-day oral contraceptive regimen to delay menses and reduce hormone withdrawal symptoms. Am J Obstet Gynecol 2002;186: Gloria Bachmann, Patricia J. Sulak, Carole Sampson-Landersc, Norbert Bendad, Bibl Joachim Marrd, Efficacy and safety of a low-dose 24-day combined oral contraceptive containing 20 mcg ethinylestradiol and 3 mg drospirenone Contraception 70 (2004) Koltun et al., efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20mcg ethinylestradiol contraceptive administred in 24/4 in the treatment of acne vulgaris; a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Contraception 2008; 77, Yonkers et al., Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in Premenstrual Dysphoric Disorder. Am J Obstet Gynecol 2005; Vol 106, N 3..

9 articoli scientifici S.I.C. DONNA News Effetto di due estroprogestinici contenenti etinilestradiolo 30 µg e drospirenone 3 mg ed etinilestradiolo 30 µg e clormadinone 2 mg sulle manifestazioni iperandrogeniche cutanee ed ormonali Stefano Lello, Grazia Primavera, Laura Colonna, Giorgio Vittori, Francesca Guardianelli, Roberto Sorge, Desanka Raskovic Introduzione L iperandrogenismo nelle donne è un problema clinico importante e frequente. L aumento dei livelli ematici e/o dell attività degli androgeni circolanti è legato, dal punto di vista clinico, ad irregolarità mestruali, diminuita fertilità e manifestazioni cutanee (seborrea, acne, irsutismo) [1], che rappresentano ragioni frequenti di malessere psicologico [2,3] con conseguenze negative sulla qualità della vita e sull autostima. Il trattamento ormonale con estroprogestinici orali (EP) è un opzione importante nella pratica clinica [4]. Gli EP orali sembrano in grado di ridurre i livelli plasmatici di testosterone (T) libero (biologicamente attivo) sia riducendo la sua produzione a livello ovarico che aumentando la produzione epatica della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), una proteina che lega il T, riducendo la sua attività biologica anche a livello cutaneo [2]. Alcuni EP contenenti, oltre al componente estrogeno (etinilestradiolo, EE), un progestinico dotato di proprietà antiandrogene, sono più efficaci in condizioni più iperandrogeniche. Gli EP orali contenenti EE 30 µ g + drospirenone (DRSP) 3 mg hanno dimostrato, in studi eseguiti in passato, importanti azioni anti-androgene [5 7], paragonabili a quelle di EP contenenti EE 35 µg + ciproterone acetato (CPA) 2 mg [8]. Anche EP contenenti EE 30 µg + clormadinone acetato (CMA) 2 mg hanno dimostrato effetti antiandrogeni [9 11]. Lo scopo di questo studio era quello di confrontare gli effetti di EE/DRSP e di EE/CMA su donne iperandrogeniche da un punto di vista ormonale e dermatologico. Materiali e metodi Sono state arruolate nello studio 55 donne che presentavano manifestazioni iperandrogeniche (seborrea, acne, crescita dei peli) e caratteristiche plasmatiche ormonali iperandrogeniche. Trenta pazienti (età media: 24,5 anni; range: 18 30) sono state assegnate a caso (per randomizzazione) al trattamento con un EP contenente EE 30 µg + DRSP 3 mg per 21 giorni al mese per 6 mesi e 25 pazienti hanno ricevuto un trattamento con un EP contenente EE 30 µg + CMA 2 mg (età media: 24,1 anni; range: 18 28) con lo stesso regime di somministrazione. L acne è stata valutata utilizzando un punteggio di Ferriman-Gallwey modificato [12], in cui il tipo di pelo in ciascuna delle 11 aree sensibili agli androgeni è classificato da 0 (nessuno) a 4 (virilizzazione franca). In questa classificazione i punteggi superiori a 8 identificano condizioni di irsutismo di diversa gravità. Per quanto riguarda il pattern ormonale, i seguenti ormoni sono stati valutati nella fase follicolare iniziale (3 giorno del ciclo mestruale): ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH), prolattina (PRL), delta-4 androstenedione (A), testosterone totale (T), deidroepiandrosterone solfato (DHEAS), globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), 17-idrossiprogesterone (17OHP). In fase luteinica (21 giorno del ciclo mestruale), sono stati valutati i livelli plasmatici di progesterone (P). È stato calcolato il free androgen index (indice androgeno libero) (T6100/SHBG) come marker dell androgenizzazione. Per tutte le determinazioni ormonali, sono stati usati kit RIA. L ecografia transvaginale è stata eseguita in tutte le pazienti per studiare la morfologia ovarica. Le caratteristiche della pelle valutate durante lo studio sono state misurate con il Cutometer MPA 5801 (Courage-Khazaka Electronic GmbH, Colonia, Germania), un apparecchio che può valutare i seguenti parametri cutanei in maniera non-invasiva: l idratazione della pelle (Corneometer, misura l idratazione della pelle 9

10 S.I.C. DONNA News Effetto di due estroprogestinici contenenti etinilestradiolo 30 µg e drospirenone 3 mg ed etinilestradiolo 30 µg e clormadinone 2 mg sulle manifestazioni iperandrogeniche cutanee ed ormonali con metodo capacitivo); la perdita d acqua transepidermica (Tewameter, TEWL, espressa come g/h/m 2 ), il sebo (Sebumeter, metodo fotometrico, espresso come mg di sebo/cm 2 ). I parametri della qualità come il volume (relativo alla profondità in microrilievo, espresso in unità arbitrarie), l energia (relativa all omogeneità della pelle, espressa in unità arbitrarie) e la superficie (relativa alla pelle liscia, espressa in unità arbitrarie) sono stati valutati mediante il Visioscan VC 98 (Courage-Khazaka Electronic GmbH, Colonia, Germania); lo sperimentatore era lo stesso per tutta la durata dello studio ed era sempre all oscuro del trattamento effettuato. Risultati I due gruppi di trattamento erano paragonabili per età, altezza, peso e Indice di Massa Corporea (Body Mass Index) (BMI). La seborrea (Figura 1) è diminuita significativamente rispetto al basale a 3 e 6 mesi sia per EE/DRSP che per EE/CMA (P<0,01 per tutti rispetto al basale), ma questo effetto era maggiore nel gruppo trattato con EE/DRSP in confronto a EE/CMA durante l osservazione (P<0,05 fra gruppi). La corneometria (parametro relativo all idratazione della pelle) ha mostrato un significativo aumento nel gruppo trattato con EE/DRSP a 6 mesi rispetto al basale (P <0,01); l effetto di EE/DRSP era significativamente superiore a quello di EE/CMA (P <0,05 fra gruppi) a 6 mesi. Il valore di TEWL (evaporazione cutanea dell acqua) è diminuito durante lo studio in entrambi i gruppi trattati a 3 e 6 mesi, ma era significativo a 3 mesi solo per EE/DRSP (P <0,05) e per entrambi i trattamenti a 6 mesi (P <0,05 rispetto al basale). L effetto di EE/DRSP era maggiore di quello di EE/CMA a 3 mesi (P<0,05 per il confronto fra gruppi). Il volume (parametro relativo alla profondità del microrilievo) era diminuito durante il trattamento. Per EE/DRSP, vi era una tendenza significativa alla diminuzione a 3 mesi (P <0,01 rispetto al basale), ma non per EE/CMA; i risultati del trattamento erano paragonabili a 6 mesi ed entrambi erano significativamente diversi rispetto al basale (P <0,01). Il parametro energia (relativo all omogeneità della pelle, è aumentato significativamente solo per EE/DRSP a 6 mesi (P<0,05), con una tendenza all aumento solo per EE/CMA. Il parametro superficie (relativo alla pelle liscia) è diminuito significativamente (P<0,05) in entrambi i gruppi a 6 mesi rispetto al basale. Per quanto riguarda l acne, il punteggio ha mostrato una significativa diminuzione (Figura 2, ) sia per EE/DRSP che per EE/CMA a 3 e 6 mesi (P <0,01 rispetto al basale). Inoltre, a 3 mesi EE/DRSP era significativamente più efficace e più rapido di EE/CMA Le spirali con la tecnologia a più alto livello al costo più basso Multi-Safe CU 375 Neo-Safe T CU 380 Multi-Safe CU 375 short Per informazioni e/o acquisto diretto: info@mktpharma.it tel

11 S.I.C. DONNA News Effetto di due estroprogestinici contenenti etinilestradiolo 30 µg e drospirenone 3 mg ed etinilestradiolo 30 µg e clormadinone 2 mg sulle manifestazioni iperandrogeniche cutanee ed ormonali nel ridurre il punteggio dell acne (P<0,05), anche se è stato poi raggiunto un valore simile a 6 mesi. Il punteggio di Ferriman-Gallwey è diminuito durante lo studio (Figura 3), con una tendenza a 3 mesi ed una significativa riduzione a 6 mesi (P <0,01 rispetto al basale per entrambi i gruppi). A 6 mesi, vi era una significativa differenza fra EE/DRSP e EE/CMA ed il primo prodotto mostrava una diminuzione più importante del punteggio (P<0,05 per EE/DRSP rispetto a EE/CMA). L androstenedione (A) ha mostrato una significativa riduzione con l andar del tempo (P <0,01 rispetto al basale) per entrambi i gruppi, anche se si è avuto un maggior effetto con EE/ DRSP che con EE/CMA (P<0,05) a 3 e 6 mesi. Anche il DHEAS è diminuito con l andar del tempo, ma la significatività statistica per entrambi i gruppi rispetto al basale veniva raggiunta a 6 mesi di trattamento; P <0,01 per entrambi i gruppi rispetto al basale). Il testosterone totale (T) era ridotto durante il trattamento ormonale con entrambi i composti (P <0,01 rispetto al basale a 3 e 6 mesi). A 3 mesi di trattamento si è avuto un effetto significativamente maggiore nella diminuzione dei livelli di T con EE/DRSP (P <0,01 per EE/DRSP rispetto a EE/CMA); questa differenza era invariata a 6 mesi di osservazione (P <0,01 fra trattamenti) (Figura 4). La SHBG è aumentata con entrambi i trattamenti EP durante l osservazione; P <0,01 rispetto al basale a 3 e 6 mesi per entrambi gli EP); in particolare, a 3 mesi si è avuta una tendenza maggiore (ma non significativa) all aumento di SHBG con l EE/DRSP rispetto all EE/CMA. Il free androgen index (indice androgeno libero) era significativamente diminuito durante il trattamento a 3 e 6 mesi rispetto al basale (P <0,01) con entrambi i trattamenti. A 3 mesi, EE/DRSP ha ridotto il FAI più di EE/CMA rispetto al basale (P <0,05 fra trattamenti), senza differenze significative fra i due gruppi a 6 mesi. Discussione Il trattamento di donne iperandrogeniche con due EP contenenti EE 30 µg + DRSP 3 mg e EE 30 µg + CMA 2 mg per 6 mesi ha migliorato i segni e sintomi clinici dell aumentata azione androgena, dal punto di vista sia cutaneo che ormonale. La seborrea, l acne e la crescita dei peli hanno EE 30mcg/DRSP 33mg EE 30mcg/CMA 2mg months *p<0.01 vs baseline mesi *p<0,01 vs. ^p<0.05 basalefor EE/DRSP vs EE/CMA *p<0,05 per EE/DRSP vs. EE/CMA Values are expressed as mean and confidence interval 95% i valori sono espressi come media ed intervallo di confidenza al 95% *p<0.01 vs baseline *p<0,01 vs. basale ^p<0.05 for EE/DRSP vs EE/CMA *p<0,05 per EE/DRSP vs. EE/CMA i valori sono Values espressi are come expressed media as ed mean intervallo and confidence di confidenza interval 95% Figura Figure Punteggio 1. Seborrhea dell acne during the study durante lo studio. SEBORREA SEBORRHEA (mcg/cm 2 of di skin) pelle) Figura 1. Figure Seborrea 1. Seborrhea durante during the lo study studio SEBORRHEA punteggio (mcg/cm dell ACNE 2 of skin) EE 30mcg/DRSP 33mg EE 30mcg/CMA 2mg months mesi

12 S.I.C. DONNA News Effetto di due estroprogestinici contenenti etinilestradiolo 30 µg e drospirenone 3 mg ed etinilestradiolo 30 µg e clormadinone 2 mg sulle manifestazioni iperandrogeniche cutanee ed ormonali Punteggio FG FG score months mesi *p<0.01 vs baseline *p<0,01 vs. basale ^p<0.05 for EE/DRSP vs EE/CMA *p<0,05 per EE/DRSP vs. EE/CMA i valori sono Values espressi are expressed come media as mean ed intervallo and confidence di confidenza interval al 95% 95% Figure 3. Ferryman-Gallwey during the study Figura 3. Punteggio di Ferryman-Gallwey durante lo studio. FG T score (nmoli/l) EE 30mcg/DRSP 33mg EE 30mcg/DRSP 33mg EE 30mcg/CMA 2mg 2 EE 30mcg/CMA 2mg months mesi *p<0.01 vs baseline *p<0,01 vs. ^p<0.05 basale for EE/DRSP vs EE/CMA *p<0,05 per EE/DRSP vs. EE/CMA i valori sono Values espressi are expressed come media as mean ed and intervallo confidence di confidenza interval 95% al 95% Figure 3. Ferryman-Gallwey during the study Figura 4. Livelli di T durante lo studio. mostrato un significativo miglioramento con l andar del tempo con entrambi i trattamenti, ma EE/DRSP era più potente dell EE/CMA nel migliorare questi parametri. La diminuzione più importante della seborrea con EE/DRSP può spiegare in parte il migliore effetto sull acne. Inoltre, l acne era diminuita in misura maggiore dall EE/DRSP in confronto all EE/CMA, come si è verificato per il T e per il FAI, che è un marker di androgenizzazione [1]. La diminuzione del sebo cutaneo, come la riduzione del punteggio dell acne e del punteggio di Ferriman-Gallwey sono dovute alla diminuzione dei livelli di androgeni e dell azione sulla pelle, come risultato della diminuita produzione di androgeni, da un lato, e dell aumentata produzione di SHBG dall altro lato. Sotto questo aspetto, è importante ricordare l effetto sinergico fra componente estrogena e progestinica dell EP nel trattare le manifestazioni iperandrogeniche. A tale scopo, l azione antiandrogena di un progestinico può essere molto importante da un punto di vista clinico. Il DRSP è un progestinico derivato dallo spironolattone, con importanti proprietà anti-mineralocorticoidi e anti-androgene [13]; la potenza anti-androgena del DRSP è circa un terzo di quella del ciproterone acetato [14,15] ed è maggiore di quella dello spironolattone [15]. Anche il CMA ha un effetto antiandrogeno, come riferito in diversi lavori [9 11]. Un effetto simile sulle manifestazioni iperandrogeniche è stato segnalato in uno studio comparativo con EP orali contenenti EE 30 µg + DRSP 3 mg e EE 35 µg + CPA 2 mg [8]. Inoltre, un altro studio ha segnalato che l EE/DRSP era efficace almeno come l EE/CPA nel trattare l irsutismo [16]. Questo è un punto di interesse molto importante nella pratica clinica e nella farmacologia clinica, perché questi studi hanno dimostrato una sovrapposizione nell attività antiandrogena fra questi EP contenenti o DRSP o ciproterone acetato, quest ultimo è il progestinico antiandrogeno più potente [10,17]. Inoltre, è stato segnalato in passato che il DRSP ha un effetto antiandrogeno maggiore del CMA [18]. Questi dati potrebbero spiegare i risultati di questo studio, in cui il composto contenente EE/DRSP era più efficace dell EE/CMA nel migliorare le manifestazioni androgene cutanee e nel ridurre i

13 S.I.C. DONNA News Effetto di due estroprogestinici contenenti etinilestradiolo 30 µg e drospirenone 3 mg ed etinilestradiolo 30 µg e clormadinone 2 mg sulle manifestazioni iperandrogeniche cutanee ed ormonali livelli (A, T) e l attività degli androgeni (espressi come FAI). Come per altri parametri cutanei valutati in questo studio, l aumento del parametro corneometria (reperto che indica un miglioramento della salute della pelle), relativo all idratazione della pelle, suggerisce che la stimolazione estrogena dell organismo con gli EP, in maggior misura se associati ad una riduzione della concentrazione e/o della funzione degli androgeni, possa migliorare il grado di idratazione cutanea. Questo effetto è probabilmente dovuto ad un azione estrogena sui glicosaminoglicani (e sui mucopolisaccaridi acidi) e, particolarmente, sulla sintesi dell acido ialuronico nella pelle; questi composti sono in grado di aumentare il contenuto cutaneo d acqua sotto stimolazione estrogena [19 21]. Anche dallo stesso punto di vista potrebbe essere considerata la riduzione della TEWL (relativa all evaporazione), perché una riduzione della TEWL dimostra una migliore condizione della pelle. L aumento del parametro energia (relativo all omogeneità della superficie cutanea), associato alla diminuzione del volume (relativo alla profondità del microrilievo della pelle, una diminuzione che indica un miglioramento delle condizioni della pelle), dimostra ulteriormente come il trattamento con EP possa migliorare, oltre al pattern ormonale e alle classiche manifestazioni associate ad uno squilibrio iperandrogenico (seborrea, acne, ecc.), anche l aspetto complessivo e la qualità della pelle, aumentando l idratazione e migliorando le caratteristiche della superficie della pelle. Sembra importante ricordare che le manifestazioni cliniche dell iperandrogenismo, oltre ad essere un marker dello squilibrio ormonale, costituiscono la base di un profondo malessere psicologico per i soggetti interessati [2,3]. Il trattamento con EP, e particolarmente con EP contenenti progestinici con azione antiandrogena, ci consente di migliorare l aspetto della pelle cambiando l equilibrio ormonale verso una condizione più estrogena (come è dimostrato dalla diminuzione dei livelli di FAI), con importanti effetti benefici sulla qualità della vita di pazienti affette da iperandrogenismo. Sotto questo aspetto, i composti contenenti EE/DRSP sembrano clinicamente più adatti dell EE/CMA. Bibliografia Bibliografia 1. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism: implications, etiology, and 10. Raudrant D, Rabe T. Progestogens with antiandrogenic properties. Drugs management. Am J Obstet Gynecol 1981;140: ;63: Bibliografia 2. Elsenbruch S, Hahn S, Kowalsky D, Offner AH, Schedlowski M, Mann K, Jannsen OE. 11. Zahradnik HP. Belara a reliable oral contraceptive with additional benefits for Quality of life, psychosocial well-being, and sexual satisfaction in women with health and efficacy in dysmenorrhea. Eur J Contracept Reprod Health Care polycistic ovary syndrome, J Clin Endocrinol Metab 2003;88: , 2005;1: Hahn S, Janssen OE, Tan S, Pleger K, Mann K, Schedlowski M, Kimmig R, Benson S, 12. Ferriman D, GallweyJD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Balamitsa E, Elsenbruch S, Clinical and psychological correlates of quality-of-life in Endocrinol Metab 1961 ;2l : , polycystic ovary syndrome, Eur J Endocrinol 2005;153: , 13. Oelkers WH. Drospirenone in combination with estrogens: for contraception and 4. Lee AT, Zane LT, Dermatologic manifestations of polycystic ovary syndrome. Am J hormone replacement therapy. Climacteric 2005;3: Clin Dermatol 2007;8: Rowlands S. Newer progestogens, J Fam Plann Reprod Health Care 2003;29: Guido M, Romualdi D, Giuliani M, Suriano R, Selvaggi L, Apa R, Lanzone A. 15. Elger W, Beier S, Pollow K, Garfield R, Shi SQ, Hillisch A. Conception and Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary pharmacodynamic profile of drospirenone. Steroids 2003;68: syndrome: a clinical, endocrino logical, metabolic pilot study. J Clin Endocrinol 16. Batukan C, Muderris H, Ozcelik B, Ozturk B, Ozturk A. Comparison of two oral Metab 2004;89: contraceptives containing either drospirenone or cyproterone acetate in the 6. Muhn P, Fuhrmann U, Fritzemeier KH, Krattenmacher R, Schillinger E. treatment of hirsutism, Gynecol Endocrinol 2007;23:38-44, Drospirenone: a novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic 17. Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogen a: influence of different routes activity. Ann NY Acad Sci 1995;761: of administration. Climacteric 2005; 8 (suppl 1): Muhn P, Krattenmacher R, Beier S, Elger W, Schillinger E. Drospirenone: a novel 18. Schneider HP. Androgens and antiandrogens. Ann NY Acad Sci 2003;997: progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity. 19. Grosman N, Hvidberg E, Schou J. The effect of oestrogenic treatment on the acid Pharmacological characterization in animal models. Contraception 1995;51: mucopolysaccaride pattern in skin of mice. Acta Pharmacol Toxicol 1971;30: van Vloten WA, van Haselen CW, van Zuuren EJ, Gerlinger C, Heithecker R. The 20. Uzuka M, Nakajima K, Ohta S, Mori Y. The mechanism of estrogen-induced increase effect of 2 combined oral contraceptives containing either drospirenone or in hyaluronic acid biosynthesis, with special reference to estrogen receptor in the cyproterone acetate on acne and seborrhea. Cutis 2002;69:2-15. mouse skin. Biochim Biophys Acta 1980;627: Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral 21. Pierard-Franchimond C, Letane C, Goffin V, Pierard GE. Skin water-holding capacity contraceptive Belara: efficacy, tolarebility and antiandrogenic properties. and transdermal estrogen therapy for menopause: a pilot study. Maturitas 1995;22: Contraception 2003;67:

14 S.I.C. DONNA News articoli scientifici Da: Effect of an oral contraceptive with Chlormadinone acetate on depressive mood Johannes C. Huber (1), Marie- Luise S. Heskamp (2) and Georg A.K. Schramm (2) (1) Department of Gynaecology and Obstetrics, Division of Gynaecological Endocrinology and Reproductive Medicine, University of Vienna, Austria (2) Medical Department, Grunenthal GmbH, Aachen, Germany Molte donne in età riproduttiva sono soggette a frequenti ed importanti disturbi dell umore, (irritabilità e nervosismo, eccitabilità ed ansia), soprattutto in particolari momenti della loro vita, quali il periodo premestruale, il puerperio e la perimenopausa. Accanto a disturbi psichiatrici più rilevanti, un elevato, benché sottostimato, numero di donne soffre periodicamente di variazioni emozionali come labilità affettiva (improvvisi sbalzi di umore), pessimismo, insoddisfazione, voglia di piangere, difficoltà a concentrarsi, disturbi del sonno, tensione, rabbia e sensazioni di oppressione e di essere fuori controllo. Sebbene non definita da una precisa patologia, tale sintomatologia, più generalmente definita come disturbi dell umore, è spesso associata ad una considerevole riduzione della qualità di vita. La ricerca nel campo della farmacologia molecolare ha dimostrato che gli steroidi ovarici possono interagire con il Sistema Nervoso Centrale (SNC): in generale, l estradiolo è associato ad un effetto stimolatorio ed il progesterone ad un effetto inibitorio sulle attività neuronali. In particolare, il progesterone ha mostrato esercitare effetti stabilizzanti l umore, effetti ansiolitici, anestetici ed antiepilettici. Tali effetti positivi sull umore sono mediati in gran parte dai suoi metaboliti neuroattivi 3-α-ridotti (allopregnanolone ed epipregnanolone), attraverso la modulazione del recettore dell acido γ-ammino-butirrico (GABAA), uno dei principali recettori inibenti del SNC (ovvero l attivazione del recettore GABAA risulterebbe in effetti ansiolitici, antiepilettici, sedativi e bilancianti l umore). È noto come il periodo terminale della fase luteale di un ciclo ovulatorio (periodo premestruale), proprio quando i disturbi dell umore si fanno spesso più severi, sia caratterizzato dall abbassamento dei livelli di progesterone. Studi in donne affette da sindrome premestruale e da destabilizzazione dell umore 14 hanno rilevato bassi livelli di allopregnanolone: è stato dunque ipotizzato che la brusca caduta dei livelli di progesterone immediatamente prima della mestruazione possa essere associata alla riduzione dell effetto ansiolitico e bilanciante l umore del recettore GABAA. Ad oggi, solo pochi studi hanno indagato gli effetti del trattamento con contraccettivi orali (CO), ed in particolare della componente progestinica, sulle funzioni psico-fisiologiche. Da un lato, alcuni contraccettivi orali combinati (COC) monofasici sono stati associati a labilità affettiva, ansietà e ad altri sintomi depressivi. Dall altro, gli steroidi ovarici sono stati valutati come trattamenti efficaci in caso di umore depresso. I progestinici utilizzati nei COC comprendono molecole diverse: sia molecole di sintesi derivate dal 17α-idrossi-progesterone (clormadinone acetato [CMA], ciproterone acetato e medrossiprogesterone acetato), sia i derivati del 19- nortestosterone (levonorgestrel, desogestrel, norgestimate e gestodene) sia i derivati dello spirolattone (drospirenone). Alcuni Autori sottolineano come gli effetti avversi sull umore esercitati dai COC in alcune donne possano essere associati all uso di progestinici derivati dal testosterone. Le varie molecole progestiniche differiscono molto fra loro in termini di effetti biologici, e di questo andrebbe tenuto conto quando si prescrive la terapia con COC. In particolare, i diversi progestinici possono esercitare effetti molto variabili sul SNC. Vi è ad esempio una forte evidenza clinica dell effetto sull umore indotto dalla somministrazione di CMA. In particolare, sono stati analizzati 4 studi osservazionali, non-interventistici, prospettici che hanno coinvolto circa donne, trattate con il COC a base di 30 mcg di EE e 2 mg di CMA (Belara ) assunto sia in regime tradizionale di 28 giorni, che in regime continuato, per 4, 6 o 12 cicli. I dati clinici ottenuti, confermano l effetto positivo dell assunzione di questa pillola sul benessere emotivo e sui cambiamenti d umore.

15 S.I.C. DONNA News Da: Effect of an oral contraceptive with Chlormadinone acetate on depressive mood Il miglioramento dell umore depresso è stato infatti documentato sia dopo 4, che dopo 6 e 12 cicli di trattamento con tale associazione contraccettiva. Gli Autori ipotizzano differenti meccanismi d azione con i quali CMA possa esplicare i suoi effetti sui disturbi dell umore. In particolare vi sono evidenze che suggeriscono una interazione di CMA con il sistema nervoso centrale attraverso metaboliti neuroattivi, quali l allopregnanolone e l epipregnanolone. Un recente studio condotto su ratti fertili e ovarectomizzati, ha mostrato come la somministrazione di CMA sia in grado di determinare un significativo aumento dei livelli di allopregnanolone nell area dell ippocampo e al contempo di favorire la benefica azione dell estrogeno a livello di ippocampo, ipotalamo e ghiandola pituitaria anteriore. Questo ed altri modelli teorici sono effettivamente supportati da una consistente evidenza clinica. È chiaro come sia necessario investigare ulteriormente tali ipotesi, così come valutare altri possibili meccanismi. Studi preclinici sono attualmente in corso, e tale tipo di ricerca si rende necessaria per raggiungere nuove prospettive nella comprensione dei trattamenti farmacologici dei disturbi dell umore, un problema diffuso ed ancora tanto sottostimato nelle donne in età riproduttiva. Bibliografia R Huber JC, Heskamp MLS, Schramm G. Effect of an oral contraceptive with chlormadinone acetate on depressive mood. Clin Drug Invest 2008; 28 (12): Schramm G, Heckes B. Switching hormonal contraceptives to a chlormadinone acetate-containing oral contraceptive. The Contraceptive Switch Study. Contraception 2007; 76 (2): Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and tolerability of chlormadinone acetate 2mg/ethinylestradiol 0.03mg (Belara ). Clin Drug Invest 2002; 22 (4): Bock K, Heskamp ML, Schramm G. Influence of chlormadinone acetate on dysmenorrhoea and other cycle-related complaints [in German]. Gyne 2008; 8: Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara : efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003 Apr; 67 (4): Lenzi E, Begliuomini S, Pluchino M, et al. Effect of chlormadinone acetate administration on central and peripheral allopregnanolone in OVX rats. Gynecol Endocrinol 2008; 24 Suppl. 1: OP

16 INDICAZIONI: La Lattoferrina è una glicoproteina in grado di legare e trasportare il ferro. L assunzione di Lattoferrina può essere utile per il fisiologico miglioramento del metabolismo del ferro specie nei casi di carenze riconducibili a cattiva alimentazione o situazioni di aumentato fabbisogno di ferro Si consiglia l uso di 1 capsula 2 volte al giorno (pari a 200 mg di Lattoferrina) preferibilmente lontano dai pasti

17 articoli scientifici Dispositivi contraccettivi intrauterini: un aggiornamento Demetrio Costantino (1), Claudia Guaraldi (2) (1) Azienda USL Ferrara, (2) Ospedale di Valdagno (VI) S.I.C. DONNA News Idispositivi contraccettivi intrauterini (IUD) hanno un origine molto lontana nel tempo: derivano da osservazioni in campo veterinario in cui si era notato che introducendo corpi estranei nell utero di animali si determinava una sterilità temporanea. Solo però dal 1920 inizia una sua storia documentabile in campo umano che lo renderanno sempre più piccolo confortevole ed efficace. Tipi di IUD e meccanismo d azione Le prime spirali erano non medicate ed erano costituite esclusivamente da quel supporto plastico che oggi è solo una parte dello IUD; queste spirali sono state poi soppiantate dalle spirali attuali, infatti esistono fondamentalmente due tipi di IUD: la IUD al rame e la IUD medicata al progesterone. Sono metodi contraccettivi validi ed efficaci, prontamente reversibili, e hanno come grande vantaggio la lunga durata d azione (anni), la non influenza sul rapporto sessuale, il fatto che la donna non deve ricordarsi di assumere giornalmente medicinali e la assenza di utilizzo di sostanze ormonali nel caso della spirale al rame. Da non dimenticare che, a parte il costo iniziale che può essere anche abbastanza alto nel caso di spirali medicate, il lungo periodo di utilizzo comunque lo rende un metodo economico e a basso costo per il controllo delle nascite. Per quanto riguarda l efficacia l OMS la classifica come metodo molto efficace quando impiegato correttamente e regolarmente, con un numero di gravidanze di 0,6/100 donne nei primi dodici mesi di impiego. Lo IUD al rame è costituito da un supporto plastico attorno a cui è avvolto un filo di rame ed ha di solito una forma a T o con 2 braccia che consentono al dispositivo di rimanere ben posizionato all interno dell utero. Spesso è presente un core di argento che permette un maggior rilascio di rame all interno dell utero. Hanno una durata che va dai 3 ai 10 anni a seconda del tipo di spirale. L effetto contraccettivo della spirale al rame è legato al fatto che la sua presenza all interno dell utero crea uno stato di flogosi sterile che riduce la mobilità degli spermatozoi ed ha un effetto spermicida, aumentato dagli ioni rame che vengono rilasciati all interno dell utero e inoltre viene così creato un ambiente intrauterino ostile all impianto. L efficacia contraccettiva sembra legata alla superficie di rame presente, che deve essere > 250mm 2. La IUD medicata al progesterone invece, è costituito da una struttura in polietilene a forma di T impregnata con bario solfato. È un sistema contraccettivo ormonale locale: l asta verticale è circondata da un cilindro contenente una miscela di poliidrossimetilsilossano e levonorgestrel (LNG). Il cilindro è ricoperto da una membrana semipermeabile di polidimetilsilossano,che regola il rilascio di LNG nella cavità uterina (20 mcg/die). Il suo effetto contraccettivo è mediato perciò anche dal rilascio di progestinico in sede intrauterina: oltre ad inibire la motilità e funzionalità degli spermatozoi, ne impedisce il passaggio rendendo più viscoso e impenetrabile il muco cervicale, crea atrofia endometriale, inibisce l ovulazione nel 5-15% dei casi. Riduce la finestra di fertilizzazione attivando la glicodelina A. La sicurezza contraccettiva sembra superiore alla IUD al rame (0,14/100 donne/anno come tasso di errore con un tasso a 5 anni di 0.7/100 donne). Il ritorno alla fertilità con gli IUD medicati al progesterone è sovrapponibile a quello per gli IUD al rame senza alcuna differenza anche se confrontati con i tassi di fertilità di chi non ha utilizzato nessun metodo contraccettivo o i contraccettivi orali. In Gran Bretagna esiste poi un tipo di spirale al rame costituito da un filo di sutura non biodegradabile 00 in polipropilene sul quale sono infilati sei piccoli cilindri di rame, per una lunghezza totale di 3 cm, che procurano una superficie totale di 330mm 2, il cilindro superiore ed inferiore 17 sono fissati sul filo in modo da trattenere anche i quattro

18 S.I.C. DONNA News Dispositivi contraccettivi intrauterini: un aggiornamento cilindri restanti, e la struttura in assenza del supporto plastico sembra permettere un ampia mobilità in tutte le direzioni. Il fissaggio avviene posizionando il nodo del filo di sutura che costituisce la spirale nel contesto del miometrio fundico con un apposito strumento ad uncino. Queste caratteristiche di ancoraggio e l assenza del supporto plastico permetterebbero di diminuire il tasso di espulsioni spontanee e gli effetti collaterali della stessa, con un tasso di gravidanza annuo intorno allo 0,2%. In realtà in letteratura esistono dati che dimostrano che la difficoltà di inserimento di questo tipo di spirale produce tassi di espulsione paragonabili ad altri dispositivi, e un non sostanziale miglioramento del sanguinamento uterino (che è legato al rame) e del dolore pelvico. Controindicazioni, effetti collaterali dello IUD, e benefici non contraccettivi dello iud medicato al progesterone Le controindicazioni assolute all inserimento dello IUD sono diverse: gravidanza in atto, anomalie morfologiche dell utero che deformino la cavità compresi i fibromi uterini, una allergia al rame o la malattia di Wilson per le spirali al rame, sospetta neoplasia uterina o sanguinamenti uterini anomali non indagati. L anemia grave, la metrorragia e le menometrorragie risultano essere controindicazioni all inserimento dello IUD al rame perché quest ultimo può avere come effetto collaterale un aumento del flusso mestruale e quindi aumentare il problema. Discorso diverso va invece fatto per lo IUD medicato al progesterone che è invece indicato per la riduzione e la cura di queste problematiche. Infatti la forte azione antiestrogenica del levonorgestrel all interno dell utero impedisce l azione degli estrogeni producendo una forte azione antiproliferativa ed una soppressione endometriale tanto da portare a soppressione del bleeding, ipomenorrea fino all amenorrea nel 20% dei casi. In questo senso quindi la spirale al progesterone presenta un importante indicazione terapeutica per il trattamento medico delle meno-metrorraggie. Stesso dicasi per l endometriosi e la dismenorrea ad essa collegata nonché per l adenomiosi ed il sanguinamento ad essa correlato: mentre per la spirale al rame questi sintomi potrebbero essere esacerbati, 18 con la spirale medicata al progesterone, questo problema non esiste, anzi può essere considerata una sua indicazione terapeutica. Un altro capitolo molto importante che riguarda la IUD è quello relativo a IUD e PID. Sicuramente una controindicazione assoluta all inserimento dello IUD è una PID in atto o recente (negli ultimi 3 mesi) una endometrite post partum ed un aborto settico, poiché la presenza dello IUD può aggravare lo stato con il perpetuarsi dell infezione ed una sua recidiva; inoltre poiché non è la spirale per la presenza dei fili ma il suo inserimento a portare l infezione nelle salpingi, controindicazione assoluta sono anche le infezioni sessualmente trasmesse (IST) non trattate (chlamydia, neissera trichomonas, lue), che potrebbero portare ad una PID, la TBC genito-urinaria e l immunosoppressione cronica anche da HIV per il rischio maggiore di infezioni. D altro canto però non è raccomandato l esame batteriologico di routine prima dell inserimento dello IUD né la profilassi antibiotica se non in gruppi particolarmente a rischio per IST (OMS). Una recente Cochrane review del 2008 ha dimostrato che la profilassi con antibiotico (doxiciclina o azitromicina) non dava un significativo beneficio, ed inoltre, dato a nostro avviso molto più importante per sfatare questo mito, è che il rischio di infezioni in generale associate allo IUD era veramente basso indipendentemente dalla profilassi antibiotica. Se si verificano episodi infettivi dopo l inserimento dello IUD, questi si verificano nel primo mese e quindi particolare attenzione deve fare la donna ai sintomi dolorosi associati a malessere e febbre dopo l inserimento del dispositivo contraccettivo intrauterino. Considerato, quindi, il basso rischio di incidenza di PID, non è più controindicato l inserimento dello IUD nelle nullipare, questo può essere solo un poco più difficoltoso dato le caratteristiche del collo uterino delle nullipare. Va ricordato inoltre che lo IUD al progesterone oltre agli effetti terapeutici legati allo ormone in esso contenuto, ha minore incidenza di PID e di GEU dello IUD al rame. Un corretto training dell operatore ed una corretta scelta del momento per l inserimento (fine del ciclo mestruale, dopo un aborto del 1 trimestre, dopo almeno 6 settimane dal parto) possono ridurre al minimo fino ad eliminarli, i rischi di lesione legati alla procedura, il disconfort della paziente, i rischi di reazione vagale. Non è raccomandata né anestesia né altra

19 S.I.C. DONNA News Dispositivi contraccettivi intrauterini: un aggiornamento premedicazione per l inserimento dello IUD, tranne la profilassi antibiotica in caso di valvulopatia cardiaca per la profilassi dell endocardite. Lo IUD al rame rimane un metodo contraccettivo importante nelle donne che presentano rischi cardiovascolari, tromboembolici, nelle obese, fumatrici, dislipidemiche o con patologie endocrine quali il diabete o patologie correlate agli ormoni femminili (es Ca mammario) pur emergendo ormai che il levonorgestrel rilasciato all interno dell utero ha un minimo impatto metabolico sistemico: comunque per la maggior parte di queste donne se la spirale con rame ricade nella categoria 1 dell OMS (senza limitazione d uso), lo IUD al progesterone per la maggior parte ricade nella categoria 2 (i benefici della contraccezione sono superiori al rischio teorico o dimostrato). D altronde lo IUD è un metodo molto importante durante l allattamento, e anche lo IUD al progesterone può essere utilizzato attendendo però 6 settimane dopo il parto. Conclusioni Ancora ulteriori studi dovranno chiarire il ruolo che lo IUD al progesterone ricoprirà soprattutto nel campo della terapia medica dei disturbi ginecologici, e altri dovranno chiarire come si potranno ridurre gli effetti collaterali delle IUD al rame per aiutarne la compliance, peraltro alta, magari modificandone la forma e i supporti. A tutt oggi lo IUD è un ottimo metodo contraccettivo reversibile, di lunga durata, di costo contenuto e dagli effetti collaterali sicuramente molto limitati, i quali si sono dimostrati molto meno frequenti e importanti di quanto sostenuto in passato. Una corretta anamnesi e selezione delle pazienti, un corretto training nell inserimento e una adeguata aderenza ai controlli, riduce al minimo i rischi di insuccesso della metodica, gli effetti indesiderati e gli abbandoni dovuti agli effetti collaterali dei dispositivi contraccettivi intrauterini. Metodi contraccettivi DISPOSITIVI INTRAUTERINI Nome Commerciale Nova T 380 Mirena Multiload CU 375 Ginefix No Gravid Gravigard Mini Gravigard Anticon 400 Anticon 300 Mini Anticon Anticon Gold Multi-Safe CU 375 Multi-Safe CU 375 short Neo-Safe TCU 380 Medicazione Rame LNG 750 mcg Rame Rame Rame Rame Rame Rame Rame Rame Oro Rame Rame Rame Azienda Farmaceutica Bayer Schering Pharma Bayer Schering Pharma Schering Plough Rottapharm Irmed Spa Spa Uniderm Uniderm Uniderm Uniderm Eurim Pharm Eurim Pharm Eurim Pharm Durata di azione in anni Bibliografia Criteri medici di eleggibilità per l impiego di metodi contraccettivi; OMS, 2000, Ginevra. Guida all uso dei farmaci, AIFA, H.Van Kets et al.; The GyneFix implant systems for interval, postabortal and postpartum contraception: a significant advance in long term reversibile contraception international study group on intrauterine drug delivery.the European Journal of Contraception and reproductive Health Care; Vol.2, N 1, march Bi D.A. Grimes et al., Antibiotic prophylaxis for intrauterine contraceptive device insertion (Review), The Cochrane Library, 2008, Issue 4. D.A.Grimes et al. Cochrane Systematic reviews of IUD trials: 19 lesson learned. Contraception, 75 (2007) S55-S59 Kulier et al., Copper containing intra-uterine devices for contraception (Review); The Cochrane Library, 2008,Iissue 4.

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