Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi

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1 Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Ipotalamo ghiandola che, integrando segnali endocrini e segnali neurologici, secerne neuropeptidi che stimolano l ipofisi a produrre tropine. In particolare produce GNRH -gonadotropin releasing factor- Ipofisi ghiandola il cui afflusso ematico deriva completamente dall ipotalamo, attraverso il sistema portale ipotamo-ipofisario, suddivisa in adenoipofisi,anteriore che produce tropine fra cui le gonadotropine ( FSH -follicle stimulating hormone - e LH luteinizing hormone ) e neuroipofisi, posteriore, che secerne ossitocina e ADH. Gonadi organi bersaglio delle gonadotropine con funzione STEROIDOGENICA ( androgeni ed estrogeni) e GAMETOGENICA

2 SECREZIONE TONICA (Feed-back negativo sul GnRH) SECREZIONE PULSATILE NEUROPEPTIDI SECREZIONE CICLICA ESTROGENI (Feed-back positivo su FSH/LH)

3 VITA FETALE SVILUPPO DELLA GONADE STADIO DELLA GONADE INDIFFERENZIATA STADIO DELLA DIFFERENZIAZIONE PERIODO DELLA MATURAZIONE DELL OOGONIO STADIO DELLA FORMAZIONE FOLLICOLARE

4 VITA FETALE GONADE INDIFFERENZIATA (5-7 settimana di gestazione) CRESTE GONADICHE: sono prominenze celomatiche (CRESTE GENITALI) GONADE COMPOSTA DA CELLULE GERMINALI PRIMITIVE (diretti precursori dei gameti) CELLULE CELOMATICHE TESSUTO MESENCHIMALE MIDOLLARE Al di sotto della cresta gonadica si trova il dotto mesonefrico CRESTA GENITALE DOTTO MESONEFRICO CRESTA UROGENITALE

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6 GONADE FETALE STADIO DI DIFFERENZIAZIONE GONADE INDIFFERENZIATA TESTICOLO GONADE INDIFFERENZIATA TDF (gene sul comosoma y) (6-9 settimane) TESTICOLO Le gonadi divengono testicoli nel caso in cui sia presente il cromosoma Y che contiene la regione determinante i testicoli (SRY)

7 GONADE FETALE DIFFERENZIAZIONE IN TESTICOLO (6-9 settimane) Comparsa cellule del Sertoli che si aggregano a formare i cordoni testicolari CELLULE MESENCHIMALI SI DIFFERENZIANO IN CELLULE DI (che circondano i cordoni testicolari) LEYDIG CELLULE SERTOLI FATTORE INIBENTE IL DOTTO DI MULLER CELLULE LEYDIG!! TESTOSTERONE (picco massimo alla 18!!!!! settimana, poi diminuisce) TESTOSTERONE SVILUPPO DEL SISTEMA WOLFIANO D.H.T.!!! sviluppo seno uro-genitale e tubercolo!!!!! urogenitale nei genitali esterni maschili,!!!!! nell uretra e nella prostata

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9 EPOCA FETALE FORMAZIONE GONADI Mancanza di testosterone SERTOLI LEYDI G URETRA PROSTATA

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11 GONADE FETALE STADIO DELLA MOLTIPLICAZIONE E MATURAZIONE DELL OOGONIO (6-8 settimane) Rapida moltiplicazione mitotica delle cellule germinali: dalla settimana abbiamo 6-7 milioni di oogoni CELLULE GERMINALI MITOS OOGONI OOCITI I 1^MEIOSI

12 gametogenesi

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14 GONADE FETALE STADIO DELLA FORMAZIONE FOLLICOLARE (14-20 settimane) CANALI VASCOLARI DALLA MIDOLLARE PENETRANO NELLA CORTICALE LA CORTICALE ASSUME L ASPETTO DI CORDONI SESSUALI SECONDARI LE CELLULE MESENCHIMALI PERIVASCOLARI CIRCONDANO GLI OOCITI FOLLICO PRIMORDIALE IL MESENCHIMA LIBERO STROMA OVARICO PRIMITIVO FOLLICOLO PRIMORDIALE OOCITO (PROFASE) UNICO STRATO CELLULE GRANULOSE MEMBRANA BASALE

15 GONADE FETALE STADIO DELLA FORMAZIONE FOLLICOLARE (14-20 settimane) FOLLICOLO PRIMORDIALE FOLLICOLO PRIMARIO Ingrossamento citoplasma oocito migrazione eccentrica nucleo proliferazione strati cellule granulose FORMAZIONE CORPO DI EXNER STRATO TECALE MINORE FOLLICOLO PREANTRALE (24^ sett.) STRATO TECALE FOLLICOLO ANTRALE (fine gravidanza)

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17 Ciclo ovarico reclutamento,selezione, dominanza e ovulazione

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19 OVAIO FETALE STADIO DELLA FORMAZIONE FOLLICOLARE Il processo di sviluppo dei follicoli primordiali continua finchè tutti gli oociti nello stadio diplotene si trovano nei follicoli, poco dopo la nascita

20 OVAIO FETALE STADIO DELLA FORMAZIONE FOLLICOLARE Il ciclo di formazione follicolare, i diversi stadi di maturazione e l atresia avvengono anche durante la vita fetale, ma non si raggiunge mai la piena maturazione come con l ovulazione. L accrescimento e lo sviluppo follicolare osservati durante la seconda metà della gravidanza dipendono dalla ganadotropina (FSH)

21 OVAIO NEONATALE Alla nascita l ovaio misura circa 1 cm. di diametro; si riconosce una corteccia con contenuto totale di 1-2 milioni di cellule germinali, ed una piccola porzione midollare. Nella corteccia quasi tutti gli oociti sono implicati in unità follicolari primordiali. L ovaio della neonata può contenere masse cistiche, probabile conseguenza della stimolazione delle ganodotropine; infatti i livelli di FSH nella neonata sono molto alti,e diminuiscono entro il 1 anno di vita. FSH/LH : dopo l aumento postnatale, i loro livelli raggiungono il punto più basso durante la prima infanzia per aumentare lievemente tra i 4 e 10 anni.

22 OVAIO NELL INFANZIA Bassi livelli di gonadotropine FSH/LH ; la mancanza di stimolazione previene il pieno sviluppo e la funzione dei follicoli. GONADOSTASI

23 MENOPAUSA

24 OVAIO ADULTO All inizio della pubertà cellule germinali: unità. Durante la vita fertile si realizza il tipico ciclo della: maturazione follicolare, ovulazione e formazione del corpo luteo. Tutto questo dipende da interazioni tra ipotalamo-ipofisi-gonade finalizzate a produrre l ovulazione

25 OVAIO ADULTO - CRESCITA FOLLICOLARE - Nell ovaio adulto si ripetono i vari stadi di sviluppo follicolare del periodo prenatale, ma ad un grado più completo. Il numero di follicoli che va a maturazione dipende dalla quantità di FSH e dalla sensibilità dei follicoli alle gonadotropine..... Processo di maturazione. In qualsiasi momento di questo sviluppo i singoli follicoli si arrestano e regrediscono in un processo noto come atresia. ATRESIA: disgregazione della componente granulosa. riassorbimento costituenti cavità antrale. collasso e distruzione cavità antrale. degenerazione oocita

26 OVAIO ADULTO MATURAZIONE DEL FOLLICOLO L oocito si ingrandisce le cellule della granulosa proliferano formando una sfera solida di cellule che avvolge l oocito Si forma la teca interna del follicolo e la zona pellucida Formazione dell antro: coalescenza di cavità intragranulose (corpi di Exner: liquefazione o secrezione delle cellule della granulosa??) Sviluppo della teca interna del follicolo, e citoplasma con vacuoli ricchi di lipidi Lo stroma circostante viene compresso (teca esterna del follicolo)

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29 OVAIO ADULTO - OVULAZIONE - Distensione dell antro con aumento del liquido antrale e conseguente compressione sia delle cellule della granulosa contro la membrana della teca interna luteinizzata, che del cumulo ooforo. Assottigliamento della teca sulla superficie del follicolo ora protundente; zona non vascolarizzata più debole della capsula ovarica; ipertensione all interno dell antro, sua rottura ed espulsione dell oocito con il cumulo. L espulsione dell oocito dipende dall aumento dell attività delle prostoglandine all interno del follicolo: contrazione delle miocellule dell antro, spasmo vascolare con ipossia della capsula del follico, aumento della proteasi.

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32 OVAIO ADULTO - CORPO LUTEO - Dopo l ovulazione avviene una riorganizzazione cellulare Le cellule della granulosa si ipertrofizzano, riempiono la cavità del corpo luteo precoce, divengono luteinizzate (vacuoli ricchi di lipidi) e ampiamente vascolarizzate. Nuovo corpo giallo che produce, sotto lo stimolo di LH, estradiolo e progesterone. In assenza di fecondazione e di impianto, e quindi in assenza di uno stimolo alla crescita promosso dalla HGC simil-lh, il corpo luteo invecchia rapidamente. La sua vascolarizzazione e il suo contenuto lipidico calano, e ne consegue una sclerotizzazione (albicante)

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34 Ipotalamo: secrezione tonica: epoca fetale ; sia maschio che femmina; e un feed back negativo: quando aumentano gli steroidi sessuali diminuisce la secrezione di gnrh secrezione pulsatile: inizia a funzionare in epoca peripuberale sia nel maschio che nella femmina e consente l avvio della pubertà con secrezioni episodiche ogni min secrezione ciclica: tipica solo della femmina, della specie umana e dell epoca fertile. Feedback positivo: con l aumento degli estrogeni aumenta la secrezione di gonadotropine, in particolare dell LH

35 EPOCA FETALE IPOTALAMO SECREZIONE TONICA FEED BACK NEGATIVO IMMATURO FINO A META DELLA VITA FETALE, COSA CHE PERMETTE LA PRODUZIONE DI ANDROGENI E LA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE QUANDO MATURA IL SNC,CON ESSO MATURA ANCHE LA SENSIBILITA AL FEED BACK E IL GNRH SI MANTIENE A BASSI LIVELLI FINO ALLA PUBERTA : GONADOSTASI

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37 EPOCA PUBERALE IPOTALAMO SECREZIONE TONICA RIDUZIONE DELLA SENSIBILITA AL FEED BACK NEGATIVO CON CONSEGUENTE PRODUZIONE DI GNRH SECREZIONE PULSATILE STIMOLAZIONE DELL IPOFISI ALLA PRODUZIONE DI GONADOTROPINE CHE STIMOLANO LE GONADI ALLA PRODUZIONE DI ORMONI SEX E QUINDI ALLO SVILUPPO DEI CARATTERI SEX SECONDARI I FATTORI DETERMINANTI IL CAMBIAMENTO DEL SISTEMA SONO MOLTEPLICI: MODIFICAZIONE METABOLICA GENERALE,CON COINVOLGIMENTO ANCHE DI EPIFISI E MELATONINA E RAGGIUNGIMENTO DI PESO CRITICO.

38 PUBERTA SVILUPPO APPARATO GENITALE E RAGGIUNGIMENTO FERTILITA COMPARSA CARATTERI SESSUALI SECONDARI MASSIMA VELOCITA DI CRESCITA MODIFICAZIONI OSSEE, MUSCOLARI E DI DISTRIBUZIONE ADIPOSA

39 PUBERTA CARATTERI SESSUALI SECONDARI TELARCA sviluppo mammelle, 1 segno di pubertà stimolo estrogenico PUBARCA sviluppo peli pube stimolo androgenico MENARCA 1 mestruazione, circa due anni dopo i primi segni puberali età media 13.5 anni ( variazioni ereditarie, geografiche,nutrizionali,socioeconomiche) MODIFICAZIONI GENITALI

40 PUBERTA velocita di crescita ossea PRIMA PUBERTA : MINIMA CRESCITA! PUBERTA : MASSIMA VELOCITA DI CRESCITA DIMINUZIONE ECESSAZIONE CRESCITA (FUSIONE EPIFISI OSSA LUNGHE) femmina : 12.5 anni crescita di 25cm,dopo il menarca la crescita va da 1 a 2.5 cm maschio : 14 anni crescita di 28 cm

41 FISIOLOGIA ENDOCRINA DELLA CRESCITA FOLLICOLARE

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43 FOLLICOLO ANTRALE 5-7 GIORNO DEL CICLO SELEZIONE E DOMINANZA FOLLICOLO LEADER Massima capacità recettoriale per FSH (nonostante una diminuzione FSH,down regulation) Massima capacità aromatasica Aumento della produzione di estrogeni Massimo accumulo di androgeni (aumento libido)

44 MODIFICAZIONI ENDOCRINE DURANTE IL CICLO OVULATORIO

45 FOLLICOLO OVULATORIO GIORNO DEL CICLO Massima risposta all FSH Massima produzione di estrogeni FEED BACK+ SU LH Aumentata concentrazione di recettori per LH Inizio produzione di progesterone ( facilita il feed back positivo sull LH) OVULAZIONE

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50 MENOPAUSA

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53 ENDOMETRIO STROMA : Matrice connettiva di cellula (tipo fibroblasti) disperse tra fibre elastiche e di collageno. Superficie interna dello stroma rivestita da singolo stato di cellule epiteliali colonnari GHIANDOLE : Cavità oblunghe che protendono dal lume della cavità uterina in profondità all interno dello stroma. Rivestite da sottile strato di cellule con funzione secretoria simili alle cellule colonnari della superficie dell endometrio. In risposta agli steroidi le ghiandole producono muco nutritivo ricco in glicogeno, glicoproteine, lipidi, e mucoglisaccaridi.

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55 ENDOMETRIO STROMA : Matrice connettiva di cellula (tipo fibroblasti) disperse tra fibre elastiche e di collageno. Superficie interna dello stroma rivestita da singolo stato di cellule epiteliali colonnari GHIANDOLE : Cavità oblunghe che protendono dal lume della cavità uterina in profondità all interno dello stroma. Rivestite da sottile strato di cellule con funzione secretoria simili alle cellule colonnari della superficie dell endometrio. In risposta agli steroidi le ghiandole producono muco nutritivo ricco in glicogeno, glicoproteine, lipidi, e mucoglisaccaridi.

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57 CICLO MESTRUALE - MODIFICAZIONI DELL ENDOMETRIO - FASE PROLIFERATIVA - All inizio: endometrio disorganizzato, vasi sanguigni rotti, stravaso cellule ematiche nello stroma (spessore endometrio 1-5 mm.) Epitelio recupera continuità, le ghiandole rigenerano tubulari rivestite da cellule cuboidali Sotto lo stimolo dell estradiolo l endometrio inizia a proliferare (i recettori hanno la massima espressione), lo spessore sia dell endometrio che del miometrio cresce. (endometrio:5-8 mm.) Alla fine della fase proliferativa le ghiandole dell endometrio appaiono più larghe e convolute, e le cellule singole incominciano a produrre glicogeno.

58 CICLO MESTRUALE - FASE PERIOVULATORIA - Scarse le modificazioni Alto il numero dei ricettori steroidei Diminuisce il ritmo di proliferazione dell endometrio; spessore : 8-9 mm. Attività secretoria delle ghiandole: il citoplasma delle cellule si riempie di vacuoli ricchi di glicogeno e un prodotto simil mucina appare nel lume delle ghiandole

59 CICLO MESTRUALE - FASE SECRETORIA - Ritmo di crescita dell endometrio diminuisce (endom mm.) Diminuiscono i ricettori dell estradiolo, rimangono abbondanti i ricettori del progesterone Ghiandole dell endometrio divengono più tortuose così il volume del loro lume aumenta significativamente Le cellule delle ghiandole si ingrandiscono, e iniziano a secernere abbondanti quantità di muco nel lume delle ghiandole in preparazione all impianto. Il muco è ricco in glicogeno, glicoproteine, glicolipidi, e mucopolisaccaridi. Alla fine della fase luteale i linfociti iniziano ad infiltrare l endometrio e le K cells proliferano nello stroma Lo stroma si edemizza ( reazione deciduale premestruale)

60 CICLO MESTRUALE - FASE MESTRUALE - La caduta del progesterone libera la sintesi di prostaglandine che causano vasocostrizione (ischemia) e contemporanea iperattività contrattile miometriale (discomfort premestruale) Le arteriole spirali, nello strato funzionale, si costringono; diminuisce il flusso ematico capillare, il tessuto diviene ischemico e necrotico I vasi fragili si rompono e il sangue invade gli spazi interstiziali I processi degenerativi proseguono allo stadio di frammentazione del tessuto e l endometrio funzionale inizia a sfaldare, dalla superficie alla profondità. Il sangue accompagna i detriti cellulari senza coaguli ed è ricco in prostaglandine.

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