cercate e selezionate (ricerca sistematica)

Transcript

1 Terapia con Ipoglicemizzanti Orali: quali raccomandazioni dalle linee guida? Dott.Donato Zocchi MMG

2 Contenuti della presentazione Stili di vita nel diabetico Cosa dicono le linee guida sugli Ipoglicemizzanti Orali (IpO) Quando iniziare Che obbiettivo perseguire Con quale farmaco iniziare Come modificare la monoterapia Raccomandazioni sulla sicurezza Conclusioni

3 Linee Guida Come e dove le abbiamo cercate e selezionate (ricerca sistematica)

4 Linee Guida Abbiamo considerato solo quelle che Reperite 49 linee guida Contenevano raccomandazioni su IpO Avevano una buona qualità metodologica Includevano popolazioni caucasiche (simili ai nostri pazienti) Escluse 42 Erano state pubblicate dopo il linee guida analizzate

5 Come abbiamo valutato la Qualità delle Linee Guida Panel multidisciplinare Tutte le figure (mediche e non-mediche) importanti nel percorso di cura sono presenti Presenza di MMG nel panel Grading Viene esplicitato con che forza vengono espresse le raccomandazioni, e da che tipo di prove (livello di prova) sono state ricavate Ricerca sistematica Ricerca sistematica le raccomandazioni sono formulate a partire da una revisione sistematica della letteratura

6 National Institute for Clinical Excellence (UK) American Diabetes Association (USA) Canadian Diabetes Association (CAN) Associazione Medici Diabetologi (I) Department of Veterans Affairs (USA) Haute Autorité de Santé (F) Institute for Clinical Systems Improvement (USA) Panel multidisciplinare Presenza di MMG nel panel Grading Ricerca sistematica

7 Il nostro uomo A. Fisiologica: 48 anni, artigiano. Svolge un attività sedentaria. E sposato, ha problemi familiari. Alimentazione disordinata e non equilibrata. Non ha mai fumato. A. Familiare: madre diabetica e ipertesa. A.P. Remota: da 20 anni sovrappeso. Da 1 anno diabete, in buon compenso senza farmaci. Normoteso. Esegue regolarmente gli esami ematochimici e i controlli pressori.

8 Esame Obiettivo Peso: 85 kg Altezza: 182 cm BMI: 25.7 kg/m 2 PA: 130/80 mmhg Non lesioni al piede. Non segni di neuropatia periferica. Polsi arteriosi periferici normo-isosfigmici Eseguito un ECG, riferito dal paziente nella norma

9 Esami in visione Glicemia a digiuno: 150 mg/dl HbA1c: 7.8% Colesterolo totale: 268 mg/dl HDL: 41 mg/dl Trigliceridi: 205 mg/dl LDL (calc.): 186 mg/dl AST: 38 UI/l ALT: 40 UI/l Uricemia: 6.2 mg/dl Es. urine: nella norma Microalbuminuria: 10 mg/l Creatinina: 0.8 mg/dl Fundus Oculi: non retinopatia diabetica. ECG: tracciato nei limiti della norma. ECD TSA: modesta sclerosi dei vasi esaminati con ispessimento intimale diffuso. Non lesioni stenosanti.

10 Elementi in ingresso Alimentazione scorretta, vita sedentaria, stress Paziente giovane con recente diagnosi di diabete Diabete tipo 2, dislipidemia, sovrappeso corporeo

11 Come procediamo? Schema alimentare senza farmaci Schema alimentare con farmaci

12 Quando iniziare una terapia con IpO? la correzione degli stili di vita deve precedere ed accompagnare le terapie farmacologiche TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO

13 La nostra scelta Schema alimentare Raccomandazioni su regolare attività fisica

14 Terapia medica non farmacologica Moderata riduzione dell apporto calorico (riduzione di 500/1000 kcal/die) Riduzione apporto calorico Aumento attività fisica lenta ma progressiva riduzione del peso (-0.45/0.90 kg/settimana) modificazione stile di vita Calo ponderale

15 Non indicate diete a basso contenuto di carboidrati (>130 g/die)

16 Attività fisica inizialmente modesta intensità tarata sul paziente aumentata gradualmente distribuita in almeno 3 giorni/settimana (non più di 2 giorni consecutivi senza attività)

17 Perché promuovere attività fisica e dieta? Quali prove di efficacia? Risultati di quattro revisioni sistematiche: Moore 2004, Norris 2005, Snowling 2006, Thomas 2006 HbA1c si riduce significativamente (0.5%-1%) agendo intensivamente sugli stili di vita (attività fisica e/o dieta) Peso corporeo, valori di PA, circonferenza vita tendenzialmente si riducono, ma senza differenze statisticamente significative (disponibili pochi studi con pochi pazienti)

18 e naturalmente: astensione dal fumo Non esistono studi che ne abbiano misurato gli effetti positivi sui pazienti diabetici I vantaggi dell astensione dal fumo sono trasferibili a tutti

19 6 mesi dopo A.P. Recente: Non modifica del peso e dei parametri metabolici

20 Come procediamo? Schema alimentare senza farmaci Metformina Secretagogo Glitazone Associazione tra più farmaci Insulina

21 Quando iniziare una terapia con IpO?

22 Quando iniziare una terapia con IpO? HbA1c: parametro da considerare quale obiettivo da raggiungere per ogni paziente TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO

23 Terapia con IpO: quale obiettivo perseguire? Valori di HbA1c CAN 2003 VET 2003 HAS 2006 ICSI 2006 ADA 2007 AMD 2007 NICE 2008 bozza <7% 7.0% 6.5% <7.0% 7.0% 7.0% 6.5% Fino a 9% se complicanze microvasco- lari e/o aspettativa di vita ridotta <7.0% in tri- terapia Livelli superiori se ipoglicemia grave, ridotta aspettativa di vita, gravi comorbilità <7.5% in bi- terapia

24 Da quali prove derivano queste raccomandazioni?

25 Studio UKPDS 35 Stratton, BMJ 2000;321: Disegno osservazionale prospettico Pazienti 4585 Follow-up mediano 10 anni Outcome primario Qualsiasi evento o morte legato al diabete + mortalità totale Incidenza standardizzata x 1000 anni/persona (%) Riduzione dell 1% di HbA1c = riduzione relativa media del 21% (95%IC 17%-24%) complicanze cliniche legate al diabete Valore medio di HbA1c (concentrazione %)

26 Con quale farmaco iniziare?

27 La metformina è di I scelta nei pazienti sovrappeso CAN 2003 VET 2003 ICSI 2006 HAS 2006 ADA 2007 AMD 2007 NICE 2008 bozza BMI 25 BMI>25 Tutti i Tutti i Pazienti BMI>25 pazienti pazienti obesi. MET in tutti i pazienti obesi e non TUTTE LE LINEE GUIDA CONCORDANO

28 e nei pazienti non obesi o non sovrappeso? CAN 2003 VET 2003 ICSI 2006 HAS 2006 ADA 2007 AMD 2007 NICE 2008 bozza Qualsiasi IpO, insulina, biterapia MET, SULF MET MET Qualsiasi IpO, insulina parimenti efficaci MET, SULF (SULF di I scelta se necessaria risposta rapida) SULF, GLIT se MET insulina anche in monoterapia Controindicata Opzione SULF, GLIN se BMI <27 MET in tutti i pazienti obesi e non

29 Da quali prove derivano queste raccomandazioni?

30 Metformina prove di efficacia su outcomes clinici Studio UKPDS 34 Turner, The Lancet 1998;352(9131): RCT in aperto, Follow-up mediano 11 anni N pazienti Ogni evento correlato al diabete METFORMINA Mortalità Infarto miocardico MET vs trattamento intensivo con SULF / INS MET vs trattamento non intensivo Riduzione assoluta del rischio 8% NNT 12 Molti pazienti Follow-up lungo (11 anni) Riduzione assoluta del rischio 10% NNT 10 Riduzione assoluta del rischio 5% NNT 19 Risultati robusti su outcomes clinici (non surrogati) Non significativo Riduzione assoluta Riduzione assoluta del rischio 7% del rischio 6% NNT 14 NNT 16

31 La nostra scelta Schema alimentare Raccomandazioni sulla regolare attività fisica Metformina 500 mg x 3/die

32 Due anni dopo A.P. Recente: da 2 anni in trattamento con metformina. Normoteso. Dislipidemia in trattamento con statina. Esegue regolarmente gli esami ematochimici e i controlli pressori. Non assume sempre con regolarità la terapia prescritta. Ha avuto un progressivo peggioramento del quadro metabolico nell ultimo anno.

33 Esami in visione Glicemia a digiuno: 195 mg/dl HbA1c: 8.5% Colesterolo totale: 182 mg/dl HDL: 38 mg/dl Trigliceridi: 133 mg/dl LDL (calc.): 117 mg/dl AST: 19 UI/l ALT: 20 UI/l Uricemia: 5.2 mg/dl Es. urine: nella norma Microalbuminuria: 9 mg/l Creatinina: 0.7 mg/dl

34 Come procediamo? Aumento dosaggio metformina Associazione metformina con un altro farmaco Insulina

35 Dosaggi della metformina Cosa consigliano le linee guida? Veterans 2003 ICSI 2006 Iniziare: 500mg x 2/die Incrementi di 500mg/ settimana fino a 1000mg x 2/die Iniziare: 500mg x1 o x 2/die Max dose normalmente efficace: 1000mg x2/die Dose max: 2550mg/die Dose max: 2550mg/die o 1000mg x2/die In scheda tecnica, dose massima giornaliera: mg / die

36 La nostra scelta Schema alimentare e regolare attività fisica Metformina a 850 mg x 3/die

37 Il paziente dopo 6 mesi Ha seguito con difficoltà la dieta e non riesce ad incrementare l attività fisica. Assume regolarmente la metformina secondo la prescrizione. Peso: 89 kg (in diminuzione lieve) BMI: 26.9 kg/m 2 PA: 125/80 mmhg HbA1c: 8.0%

38 Quale farmaco associare? Metformina + secretagogo Metformina + glitazone Metformina + Acarbose Insulina +/- Metformina

39 Quale farmaco associare?... Cosa dicono le LG CAN 2003 VET 2003 ICSI 2006 ADA 2007 AMD 2007 NICE 2008 bozza HAS 2006 Metformina + qualsiasi IpO MET + SULF se con SULF compare ipoglicemia: MET + GLIT Obesi: MET+GLIT oppure MET+ ACARB Non obesi: MET+ SULF oppure MET+GLIN oppure SULF+GLIT

40 Sicurezza degli IpO

41 quando decidiamo di usare una sulfonilurea le linee guida fanno distinzioni tra diverse molecole?

42 Tutte le linee guida eguale efficacia ipoglicemizzante delle diverse molecole di questa classe Alcune linee guida SULFONILUREE cautela nell uso, per maggior rischio di ipoglicemia, in pazienti anziani con insufficienza renale maggior rischio di episodi di ipoglicemia con le molecole a lunga durata d azione rispetto a quelle a breve durata

43 SULFONILUREE nei pazienti anziani non è opportuno utilizzare la clorpropamide e glibenclamide preferibili gliclazide e glimepiride

44 Cosa ci dicono le linee guida sulla metformina?

45 METFORMINA e scompenso cardiaco NICE 2008 In caso di disfunzione cardiaca il beneficio della terapia con metformina dovrebbe essere discusso con il paziente ADA 2007 Nei pazienti in trattamento per scompenso cardiaco la metformina è controindicata

46 Metformina: cautela nei pazienti con insufficienza renale o epatica Rivalutare dose se creatinina >1,5 mg/dl o VFG<45 ml/min/1.73 m 2 Interrompere se creatinina >1,7 mg/dl o VFG <30 ml/min/1.73 m 2 Cautela se rischio di rapido deterioramento della funzione renale, o di declino di VFG<45 ml/min/1.73 m 2 Nei pazienti con insufficienza epatica lieve / moderata il beneficio della terapia dovrebbe essere discusso Anziani: non opportuna se creatinina >1,5 mg/dl (>1,4 mg/dl se femmine) o se la clearance della creatinina è suggestiva di ridotta funzionalità renale controllo della creatininemia almeno una volta all anno e in caso di incremento posologico (misurare la clearance della creatinina se età >80 anni o ridotta massa muscolare)

47 Metformina e rischio di acidosi lattica Quanto è clinicamente rilevante il problema?

48 Metformina e acidosi lattica Un rischio molto basso Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus Salpeter 2006 L uso di metformina non ha prodotto alcun evento di acidosi lattica in pazienti-anno (osservazione da 206 studi)

49 In sintesi Nelle principali LG la concordanza delle raccomandazioni è maggiore (anche se non completa) su aspetti generali della strategia terapeutica (stili di vita, livelli glicemici target, e utilizzo della metformina) Nella scelta di associazioni farmacologiche tutti gli IpO (anche i più recenti) vengono presentati come sovrapponbili in termini di efficacia