CARBETOCINA ( )

Транскрипт

1 CARBETOCINA ( ) Specialità: Duratocin (Ferring spa) Forma farmaceutica: 5 fl da 1 ml 100 mcg /ml - Prezzo: euro 300 ATC: H01BB03 Categoria terapeutica: Ossitocina ed analoghi Fascia di rimborsabilità: C-OSP Indicazioni ministeriali: E' indicata per la prevenzione dell atonia uterina in seguito al parto mediante taglio cesareo sotto anestesia epidurale o spinale. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: lnserito CON NOTA LIMITATIVA limitatamente alle categorie di pazienti ad alto rischio di emorragia post-partum: pazienti con placenta previa, parto gemellare o parto pretermine prima della trentaduesima settimana. Commenti: Si tratta dell unico farmaco indicato nella prevenzione dell atonia uterina in seguito al parto mediante taglio cesareo sotto anestesia epidurale o spinale. Nella pratica clinica viene tuttavia utilizzata routinariamente l ossitocina, indicata per l emorragia post-partum, dalla quale si differenzia per l emivita e quindi per la durata d azione. Una singola dose endovenosa di 100 mcg di carbetocina somministrata dopo il parto è infatti sufficiente per mantenere un adeguata contrazione uterina così da prevenire l atonia uterina e l eccessivo sanguinamento in modo comparabile ad una infusione di diverse ore di ossitocina. Gli studi clinici verso ossitocina, hanno utilizzato un parametro di efficacia primario surrogato rappresentato dall'incidenza di intervento ossitocico addizionale, che però non fornisce informazioni relativamente alla frequenza di emorragia post-partum o all'entità del sanguinamento ed è di fatto correlato alla diversa cinetica dei due farmaci. L'unico studio in cui il parametro di efficacia primario era rappresentato dal volume di sangue perso tra somministrazione di farmaco e chiusura dell'addome, non ha mostrato differenze significative tra i gruppi. Inoltre il costo di carbetocina risulta di molto superiore a quello di ossitocina. Si sottolinea, peraltro che l ossitocina presenta la controindicazione ad esempio in caso di inerzia uterina ipertonica, fattori di ostruzione meccanica al parto,e eccessiva distensione dell utero o ogni qualvolta ci sia una pronunciata predisposizione alla rottura dell utero. Secondo quanto previsto nelle richieste inviate dai clinici, si ipotizzava di riservare l uso di carbetocina alle pazienti ad alto rischio di emorragia (come placenta previa, parto gemellare o parto pretermine prima delle trentaduesima settimana), che comprendono circa il 10% dei parti. File: CARBETOCINA pdf Caratteristiche del prodotto Come l ossitocina, la carbetocina si lega selettivamente ai recettori per l ossitocina a livello della muscolatura liscia dell utero, stimola la contrazione ritmica dell utero, aumenta la frequenza delle contrazioni esistenti ed aumenta il tono della muscolatura dell utero [4]. Nell utero post-partum, la carbetocina è in grado di aumentare la velocità e la forza delle contrazioni uterine spontanee. L inizio delle contrazioni uterine in seguito alla somministrazione di carbetocina è rapido, con contrazioni decise ottenute entro 2 minuti. Una singola dose endovenosa di 100 mcg di carbetocina somministrata dopo il parto è sufficiente per mantenere un adeguata contrazione uterina così da prevenire l atonia uterina e l eccessivo sanguinamento in modo comparabile ad una infusione di diverse ore di ossitocina. Dopo somministrazione endovenosa infatti, la carbetocina mostra un eliminazione bifasica con una farmacocinetica lineare in un intervallo di dosi tra 400 e 800 mcg. L emivita terminale di eliminazione è approssimativamente di 40 minuti, mentre per l'ossitocina è di circa 5 minuti e la durata d'azione è di circa 5 ore rispetto ad 1h 30 dell'ossitocina.

2 Inquadramento della patologia Per emorragia post-partum (PPH) si intende una perdita ematica >500 ml nelle 24 ore successive al parto, mentre per PPH grave si intende una perdita ematica >1000 ml nelle 24 ore [1]. La frequenza di emorragia post-partum è pari al 5-15% del totale dei parti e si stima essere responsabile del 25-33% dei casi di mortalità materna nel mondo, oltre ad essere un' importante causa di morbilità [1,2]. La causa più frequente (>50%) di PPH è l'atonia uterina. Il ricorso ad interventi attivi durante la terza fase del travaglio si è dimostrato essere importante nella prevenzione della PPH. Questi interventi includono la somministrazione profilattica di agenti uterotonici (generalmente ossitocina), che hanno dimostrato di ridurre del 40% l'incidenza di PPH. Oltre all'ossitocina, nella prevenzione della PPH, possono essere utilizzati derivati dell'ergot come la metilergometrina. Si stima che nella Regione Veneto siano state le donne che sono state sottoposte a parto cesareo nell'anno 2006 [3]. Trattamenti alternativi Non vi è nessun altro farmaco in commercio registrato per la prevenzione dell'atonia uterina, causa principale dell'emorragia post-partum. Tuttavia vi sono alcuni principi attivi registrati per il trattamento dell'emorragia post-partum e che vengono utilizzati abitualmente anche nella prevenzione, essi sono: - ossitocina. Indicazioni da scheda tecnica: nelle emorragie post-partum (in queste indicazioni va preferita la metilergometrina, che ha una maggior durata d azione). La posologia nel trattamento dell'emorragia post-partum è di 5-10 U.I. per via intramuscolare o 5 U.I. per via endovenosa lenta. Dagli studi clinici di confronto verso carbetocina la prevenzione dell'atonia uterina veniva eseguita con somministrazioni, anche successive, in dosaggi variabili a seconda dello studio (2,5 UI per la prima dose e 10 UI per tre dosi successive; 5 UI in bolo ev per la prima dose e 20 UI per la seconda dose; unica dose da 10 UI). L ossitocina presenta la controindicazione in caso di inerzia uterina ipertonica, fattori di ostruzione meccanica al parto,e eccessiva distensione dell utero o ogni qualvolta ci sia una pronunciata predisposizione alla rottura dell utero. - metilergometrina (un derivato dell'ergot). Indicazioni da scheda tecnica: indicata quando è necessario arrestare una emorragia uterina con una rapida ed energica contrazione dell utero. Dati di efficacia L'efficacia di carbetocina nel prevenire l'atonia uterina a seguito di parto cesareo è stata valutata in 4 studi randomizzati, in doppio cieco, in 3 dei quali il farmaco veniva confrontato con ossitocina [5,6,7] mentre nel quarto veniva confrontato a placebo ed è pubblicato solo in forma di abstract [8]. Nello studio vs placebo sono state arruolate 119 donne sottoposte a parto cesareo, le quali sono state randomizzate a ricevere una singola iniezione di carbetocina 100 mcg in bolo endovenoso o placebo [8]. Una percentuale significativamente minore di pazienti trattate con carbetocina ha necessitato di intervento ossitocico addizionale (end-point primario) rispetto a quelle trattate con placebo (p=0.001). Lo studio principale ha arruolato 694 donne che avevano in previsione un parto cesareo in anestesia locale, delle quali 635 hanno terminato lo studio e sono state inserite nell'analisi di efficacia (analisi perprotocol) [5]. Le pazienti sono state randomizzate, in doppio cieco, a ricevere carbetocina 100 mcg in bolo endovenoso o ossitocina in due infusioni endovenose successive, la prima contenente 5 unità di ossitocina e la seconda 20 unità. Le pazienti trattate con carbetocina hanno ricevuto una seconda infusione contente placebo in forma di soluzione salina. L'end-point primario era definito come la necessità di intervento ossitocico addizionale nelle 48 ore successive il parto per mantenere l'utero ben contratto, secondo il giudizio del chirurgo sulla base della normale pratica clinica. L'intervento ossitocico addizionale si è reso necessario nel 4,7% delle pazienti trattate con carbetocina vs il 10,1% di quelle trattate con ossitocina (p<0,05). Un analisi post hoc eseguita su 659 pazienti, che comprendeva anche 24 pazienti escluse dall'analisi per protocol per aver ricevuto ossitocina addizionale secondo un criterio di routine e non per necessità cliniche, ha confermato il risultato precedente. Il tempo mediano all'intervento è stato di 2 ore nel gruppo carbetocina e 11 minuti nel gruppo ossitocina (p<0.001), questa differenza può essere spiegata dalla necessità, più frequente nel braccio ossitocina, di intervenire in sala operatoria. Uno studio di piccole dimensioni, condotto su 57 donne sottoposte a parto cesareo con anestesia epidurale, ha confrontato la somministrazione di una singola dose di carbetocina 100 mcg in bolo endovenoso con 4 somministrazioni successive di ossitocina, la prima infusione di 5 unità di ossitocina e le successive di 20 UI per 16 ore di infusione [6]. In questo studio l'end-point primario era il volume di sangue perso tra la somministrazione del farmaco e la chiusura dell'addome. Da questo studio non è risultata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda l'end-point primario, mentre 3 pazienti del gruppo ossitocina hanno necessitato la somministrazione di ossitocina addizionale vs nessuna paziente del gruppo carbetocina. Uno studio pubblicato recentemente ha arruolato 104 pazienti programmate per parto cesareo e che presentavano almeno un fattore di rischio per emorragia post-partum (PPH) [7]. Tra i suddetti fattori di rischio i più

3 rappresentativi erano: ipertensione coesistente (25%), anemia cronica (17,3%), basso livello socioeconomico (15,4%), storia passata di PPH (11,5%). Le pazienti sono state randomizzate a ricevere 100 mcg di carbetocina per via endovenosa immediatamente dopo l'espulsione della placenta, o 10 unità di ossitocina in infusione di 2 ore. Un intervento ossitocico addizionale (end-point primario) è stato richiesto per 2 donne (3,8%) del braccio carbetocina e per 5 donne (9,6%) del braccio ossitocina (p<0,001). Il tempo mediano all'intervento è stato di 60 minuti, senza alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. Il volume medio di sangue perso successivamente la somministrazione di carbetocina è stato di 30 ml in meno rispetto a quello perso dopo la somministrazione di ossitocina (p=0,05). Una revisione sistematica Cochrane raccoglie i dati di 3 studi dei 4 studi (il quarto studio è stato pubblicato successivamente alla review) e conferma che carbetocina 100 mcg riduce in maniera statisticamente significativa la necessità di intervento ossitocico rispetto ad ossitocina (RR 0,44, IC 95% 0,25 e 0,78) ma il rischio di PPH è risultato simile nelle donne trattate con carbetocina e con ossitocina (RR 0,71, IC 95%, 0,14 e 3,53) [2]. La review conclude affermando che non ci sono evidenze sufficienti per affermare che carbetocina abbia efficacia pari ad ossiticina nel ridurre l'incidenza di PPH. Le criticità rilevabili relativamente agli studi, riguardano principalmente gli end-point scelti per determinare l'efficacia del farmaco verso ossitocina. Il parametro di incidenza di intervento ossitotocico addizionale (che in 3 studi su 4 rappresentava l'end-point primario) è infatti un end-point surrogato, che non da informazioni relativamente alla frequenza di emorragia post-partum o all'entità del sanguinamento ed è di fatto correlato della diversa farmacocinetica dei due principi attivi (carbetocina ha un'emivita più lunga rispetto ad ossitocina). L'unico studio che utilizza come end-point primario il volume di sanguinamento non ha dimostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra carbetocina e il comparator.

4 Principali studi clinici: Referenza Pazienti e trattamento Disegno / Fase Misure di esito Risultati principali Dansereau J, Am J Ostet Gynecol 1999 [5] Boucher M. et al, J Perinatol 1998 [6] Borruto F, Arch gynecol Obstet 2009 [7] PPH: emorragia post-partum. 694 donne sottoposte ad intervento cesareo in anestesia locale. 635 pz che hanno completato lo studio inserite nell'analisi PP. Trattamento: - carbetocina 100 mcg in bolo ev [N=317] - ossitocina 5 UI in bolo ev seguita da una seconda infusione di 20 UI di 8 ore [N=318]. 57 donne >18 anni sottoposte a parto cesareo con anestesia epidurale. Trattamento: - carbetocina 100 mcg in bolo ev [N=29] - ossitocina 2,5 UI per la prima dose, 10 UI per le dosi 2, 3 e 4 in infusione ev di 16 ore [N=28] 104 donne sottoposte ad intervento cesareo, che presentavano almeno un fattore di rischio per emorragia post-partum. Trattamento: - carbetocina 100 mcg in bolo ev [N=52] - ossitocina 10 UI in infusione ev di 2 h [N=52] multicentrico, RCT, doppio cieco, analisi PP. Di equivalenza e, qualora dimostrata, di superiorità. RCT, doppio cieco, con controllo attivo, analisi ITT, tipologia di ipotesi (superiorità/non inferiorità) non riportata RCT, doppio cieco, con controllo attivo, analisi ITT, tipologia di ipotesi (superiorità/non inferiorità) non riportata End-point I: incidenza di intervento ossitocico addizionale nelle 48 ore dopo il parto. End-point II: tempo medio all'intervento ossitocico, tono uterino, posizione del fondo dell'utero End-point I: volume di sangue perso tra la somministrazione del farmaco e la chiusura dell'addome. End-point secondari: incidenza di intervente ossitocico addizionale, tono uterino, posizione del fondo dell'utero End-point I: incidenza di intervento ossitocico addizionale End-point II: volume di sangue perso, tempo medio all'intervento ossitocico, tono uterino. I: 4,7% del gruppo carbetocina vs 10,1 del gruppo ossitocina (p<0,05) odds ratio 2.03 (IC 95%, 1,1 e 2,8) II: tempo medio di 2h nel gr. carbetocina vs 11 minuti nel gr. ossitocina (p<0,001) I: nessuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. 159 ml per carbetocina 188 ml per ossitocina (p=0.30) I: 3,8% del gruppo carbetocina vs 9,6% del gruppo ossitocina (p<0,01). II: 30 ml di sangue perso in meno con carbetocina vs ossitocina (p=0,05) Jadad score 5 4 3

5 Dati di sicurezza Dagli studi di confronto con ossitocina non risulta alcuna differenza statisticamente significativa nell'incidenza di eventi avversi tra i due gruppi di trattamento. Nello studio principale, gli eventi avversi più frequenti risultano essere stati: dolore addominale (40% nel gruppo carbetocina vs 38% nel gruppo ossitocina), mal di testa (14% nel gruppo carbetocina vs 13% nel gruppo ossitocina), nausea (27% nel gruppo carbetocina vs 29% nel gruppo ossitocina), vampate (20% nel gruppo carbetocina vs 17% nel gruppo ossitocina) ma senza differenze significative tra i due gruppi [5]. Alcuni effetti avversi che si sono manifestati, come nausea, vomito e prurito, sono probabilmente dovuti all'assunzione concomitante di oppiacei, utilizzati spesso come analgesici per questo tipo di interventi. Nello studio pubblicato più recentemente sono state inoltre osservate: anemia nel 23% delle pazienti trattate con carbetocina vs nessuna paziente del gruppo ossitocina, mentre aritmie sono state registrate nel 28,8% delle pazienti del gruppo ossitocina e in nessuna paziente del gruppo carbetocina [7]. Dagli studi clinici non risultano eventi avversi gravi o decessi. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti solo due studi per carbetocina [9]. Un RCT in doppio cieco, di fase 4, già concluso, che intende valutare l'efficacia e sicurezza di carbetocina rispetto a sintometrina (associazione fissa di ergometrina ed ossitocina, non commercializzata in Italia) su 720 pazienti per le quali è previsto parto vaginale. L'altro RCT, anche questo in doppio cieco e di fase IV intende valutare l'efficacia e la sicurezza di carbetocina verso placebo o ossitocina in 75 donne per le quali è previsto il parto cesareo. L'obiettivo dello studio è quello di analizzare i parametri emodinamici, l'end-point primario dello studio è infatti l'output cardiaco. Non è presente alcuno studio in corso nell'osservatorio Sperimentazioni dell'aifa. Altri report HTA Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia non ha attribuito alcun miglioramento (livello V*) rispetto all'ossitocina [10]. * Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche Non sono disponibili studi farmacoeconomici pubblicati. Popolazione target La carbetocina dovrebbe essere utilizzata nelle donne per le quali viene fatto l intervento con parto cesareo. Da una delibera regionale [3] risulta con dati del 2006 che il 28,6% dei parti (10.029) sono stati fatti con la tecnica del taglio cesareo. Sappiamo che la carbetocina è indicata solo in alcuni di questi, ossia se in anestesia epidurale, e solo in quelle situazioni in cui sono previsti dei fattori di rischio per l'emorragia post parto, quali ad esempio anemia cronica, ipertensione e precedenti emorragie. I richiedenti segnalano di voler utilizzare il farmaco in circa il 10% dei parti cesarei. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Carbetocina è l'unico farmaco ad essere indicato nella prevenzione dell'atonia uterina, primo fattore di rischio dell'emorragia post-partum. Il confronto costi è stato fatto con ossitocina, farmaco indicato nel trattamento dell'emorragia post-partum ma di utilizzo ormai consolidato anche nella prevenzione, metilergometrina, anche questa indicata nel trattamento della PPH, ma utilizzata anche nella prevenzione (secondo quanto riportato dalle Linee Guida). Principio attivo Carbetocina Ossitocina Dosaggio da Costo scheda tecnica all'ospedale* Note 100 mcg per 27,27 bolo ev 5 UI per infusione ev lenta 1 ml per via im; Metilergometrina 1/2-1/4 ml per via ev lenta 0,16 0,22 Indicazione nel trattamento della PPH. Dagli studi clinici il dosaggio utilizzato è diverso e prevede anche più somministrazioni, tuttavia, visto il costo esiguo del farmaco, è stato scelto di utilizzare solo il dosaggio da scheda tecnica. Il costo fa riferimento alla fl da 1 ml. Indicazione nel trattamento della PPH * prezzi al 50% iva esclusa, forniti da ditta produttrice, listino novembre 2009.

6 Potenziale Budget Impact: Per quanto riguarda una possibile analisi di Budget impact, la grande difficoltà in questo caso è individuare la popolazione elegibile al trattamento. Non è realistico pensare che a tutti gli interventi di parto cesareo, venga associata la terapia con carbetocina, in quanto il farmaco non può essere associato ad anestesia totale. Attualmente non è stato possibile riuscire a recuperare la percentuale degli interventi in anestesia generale, e anche i dati di letteratura non forniscono stime, poiché vi è una grande variabilità all'interno dei diversi Paesi ed al momento non ci sono dei dati riferiti alla realtà Italiana. I richiedenti tuttavia segnalano che dovrebbero utilizzare il farmaco in circa il 10% dei parti cesarei. Per ovviare al problema si presentano degli scenari diversi, in funzione non solo della possibile penetrazione del prodotto sul mercato (0%-20%-50-80%-100%), ma anche in funzione della popolazione elegibile. A partire da un numero complessivo di cesarei di , si è stimata che la popolazione elegibile vari tra i (circa 10% dei cesarei come indicato dai richiedenti), (20% dei cesarei) e (50% dei cesarei). I confronti sono stati fatti tra carbetocina vs. ossitocina, in quanto quest'ultimo è risultato il farmaco maggiormente utilizzato. Inoltre visto che la differenza di costo tra ossitocina e metilergometrina è di circa 6 centesimi di euro per paziente trattato, la scelta di uno tra i due, da un punto di vista finanziario è da considerarsi equivalente. Gli impatti addizionali di Budget sono stati calcolati confrontando lo stadio in cui tutti i pazienti venivano trattati con il farmaco meno costoso (ossitocina) con quelli in cui vi era una quota di mercato crescente per la carbetocina (20%-50%-80%-100%). Tabella 1. Impatto di spesa stimato per la Regione Veneto in funzione della penetrazione nel mercato della carbetocina nell'ipotesi in cui la popolazione elegibile sia di pazienti (10% dei parti cesarei). Pazienti trattati con carbetocina Pazienti trattati con ossitocina n % Costi * n % Costi * Costo complessivo Differenza costi ** 0 0% % % % % % % % % % *prezzi al 50% iva esclusa, forniti da ditta produttrice, listino novembre **Le differenze sono state calcolate confrontando i diversi scenari in cui era presente il trattamento con carbetocina vs lo scenario in cui il trattamento non era presente. Nello scenario in cui la popolazione elegibile sia formata da pazienti, il costo complessivo potrebbe variare tra un minimo di 160 euro ed un massimo di euro con una differenza di costo, che nel peggior scenario possibile, dal punto di vista finanziario, potrebbe raggiungere i euro. Nello scenario in cui la popolazione elegibile sia formata da 2006 pazienti, il costo complessivo potrebbe variare tra un minimo di 321 euro ed un massimo di euro con una differenza di costo, che nel peggior scenario possibile, dal punto di vista finanziario, potrebbe raggiungere i euro. Nello scenario in cui la popolazione elegibile sia formata da pazienti, il costo complessivo potrebbe variare tra un minimo di 802 euro ed un massimo di euro con una differenza di costo, che nel peggior scenario possibile, dal punto di vista finanziario, potrebbe raggiungere i euro. Gli scenari presentati dovrebbero dare l'idea del possibile impatto sula spesa che potrebbe avere il farmaco, in funzione del numero di pazienti trattabili e della percentuale di penetrazione dello stesso sul mercato. Bibliografia 1. WHO guidelines for the managment of postpartum haemmorhage and retained placenta; Su LL et al, Oxytocin agonist for preventing postpartum haemorrhage; The Cochrane Collaboration (accesso del 5/11/2009) 4. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 5. Dansereau J, Am J Ostet Gynecol 1999;180: Boucher M. et al, J Perinatol 1998;18: Borruto F, Arch gynecol Obstet 2009; 280: Scott R et al, Prenat Neonat Med 1998, P267 (abstract) (accesso del 5/11/09) (accesso del 5/11/09)

7 SINTESI Caratteristiche del prodotto Come l ossitocina, la carbetocina si lega selettivamente ai recettori per l ossitocina a livello della muscolatura liscia dell utero, stimola la contrazione ritmica dell utero, aumenta la frequenza delle contrazioni esistenti ed aumenta il tono della muscolatura dell utero. Una singola dose endovenosa di 100 mcg di carbetocina somministrata dopo il parto è sufficiente per mantenere un adeguata contrazione uterina così da prevenire l atonia uterina e l eccessivo sanguinamento in modo comparabile ad una infusione di diverse ore di ossitocina. Il farmaco presenta rispetto al principale comparator ossitocina un diverso profilo farmacocinetico: la durata d'azione è di circa 5 ore verso 1,5 ore per ossitocina. Inquadramento della patologia Per emorragia post-partum (PPH) si intende una perdita ematica >500 ml nelle 24 ore successive al parto, mentre per PPH grave si intende una perdita ematica >1000 ml nelle 24 ore. La causa più frequente (>50%) di PPH è l'atonia uterina. Il ricorso ad interventi attivi durante la terza fase del travaglio si è dimostrato essere importante nella prevenzione della PPH. Questi interventi includono la somministrazione profilattica di agenti uterotonici (generalmente ossitocina), che hanno dimostrato di ridurre del 40% l'incidenza di PPH. Trattamenti alternativi Non vi è nessun altro farmaco in commercio registrato per la prevenzione dell'atonia uterina, causa principale dell'emorragia post-partum. Tuttavia vi sono alcuni principi attivi registrati per il trattamento dell'emorragia post-partum e che vengono utilizzati abitualmente anche nella prevenzione, essi sono: - ossitocina - metilergometrina Dati di efficacia L'efficacia di carbetocina nel prevenire l'atonia uterina a seguito di parto cesareo è stata valutata in 4 studi randomizzati, in doppio cieco, in 3 dei quali il farmaco veniva confrontato con ossitocina mentre nel quarto veniva confrontato a placebo. Nello studio vs placebo una percentuale significativamente minore di pazienti trattate con carbetocina ha necessitato di intervento ossitocico addizionale (end-point primario) rispetto a quelle trattate con placebo (p=0.001). Lo studio principale (quello più numeroso) ha arruolato 694 donne che avevano in previsione un parto cesareo in anestesia locale. L'intervento ossitocico addizionale (end-point primario) si è reso necessario nel 4,7% delle pazienti trattate con carbetocina vs il 10,1% di quelle trattate con ossitocina (p<0,05). Uno studio di piccole dimensioni ha confrontato la somministrazione di una singola dose di carbetocina 100 mcg in bolo endovenoso con 4 somministrazioni successive di ossitocina, la prima infusione di 5 unità di ossitocina e le successive di 20 UI per 16 ore di infusione. In questo studio l'end-point primario era il volume di sangue perso tra la somministrazione del farmaco e la chiusura dell'addome. Da questo studio non è risultata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda l'end-point primario. Uno studio pubblicato recentemente ha arruolato 104 pazienti programmate per parto cesareo e che presentavano almeno un fattore di rischio per emorragia post-partum (PPH). Le pazienti sono state randomizzate a ricevere 100 mcg di carbetocina per via endovenosa immediatamente dopo l'espulsione della placenta, o 10 unità di ossitocina in infusione di 2 ore. Un intervento ossitocico addizionale (end-point primario) è stato richiesto per 2 donne (3,8%) del braccio carbetocina e per 5 donne (9,6%) del braccio ossitocina (p<0,001). Da sottolineare che due studi dei 3 con confronto attivo, tutti verso ossitocina, hanno utilizzato un parametro di efficacia primario surrogato rappresentato dall'incidenza di intervento ossitocico addizionale, che però non fornisce informazioni relativamente alla frequenza di emorragia postpartum o all'entità del sanguinamento ed è di fatto correlato alla diversa cinetica dei due farmaci. L'unico studio in cui il parametro di efficacia primario era rappresentato dal volume di sangue perso tra somministrazione di farmaco e chiusura dell'addome, non ha mostrato differenze significative tra i gruppi. Dati di sicurezza Dagli studi di confronto con ossitocina non risulta alcuna differenza statisticamente significativa nell'incidenza di eventi avversi tra i due gruppi di trattamento. Nello studio principale, gli eventi avversi più frequenti risultano essere stati: dolore addominale, mal di testa, nausea e vampate ma senza differenze significative tra i due gruppi. Nello studio pubblicato più recentemente sono state inoltre osservate: anemia nel 23% delle pazienti trattate con carbetocina vs nessuna paziente del gruppo

8 ossitocina, mentre aritmie sono state registrate nel 28,8% delle pazienti del gruppo ossitocina e in nessuna paziente del gruppo carbetocina. Dagli studi clinici non risultano eventi avversi gravi o decessi. Altri report HTA Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere favorevole al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il giudizio in merito all innovatività e al valore terapeutico, l agenzia non ha attribuito alcun miglioramento (livello V) rispetto all'ossitocina. Popolazione target La carbetocina dovrebbe essere utilizzata nelle donne che subiscono un parto cesareo e che presentano dei fattori di rischio per emorragia post parto. Con dati del 2006 risulta che donne che in Veneto hanno subito l'intervento. I richiedenti inoltre segnalano di voler utilizzare il farmaco in circa il 10% dei parti cesarei. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo ospedaliero del trattamento è di 27 e non è confrontabile con i costi delle alternative ossitocina o metilergomentrina ( ); il farmaco è stato classificato da AIFA in classe C-OSP. Si è stimata una budget impact per l'introduzione della carbetocina nei parti cesarei in funzione della quota di mercato del prodotto (0%-20%-50%-80%-100%) e in funzione della popolazione elegibile al trattamento. Non essendo stato possibile stimare con esattezza la popolazione a cui potrebbe essere possibile somministrare la carbetocina, a partire da un numero di cesarei pari a , sono stati stimati 3 diversi scenari con popolazione elegibile di 1.00 pazienti (circa 10% dei cesarei) e (50% dei cesarei). Nel primo scenario con pazienti è stato calcolato un range di costi per trattamento con un minimo di 160 e un massimo di mentre in quello con pazienti un range compreso tra 802 e