Sinossi dello Studio GIMEMA CML1113

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1 Terapia di prima linea della Leucemia Mieloide Cronica (LMC) BCR-ABL+ con dasatinib. Studio multicentrico osservazionale. Sinossi dello Studio GIMEMA CML1113 Registro degli Studi Osservazionali (RSO) ID714 Data 13 gennaio 2013 Versione finale #1.0 Il protocollo sarà scritto e condotto nel rispetto della Dichiarazione di Helsinki, delle Good Clinical Practice e della normativa nazionale applicabile.

2 Responsabilità dello studio: Fondazione GIMEMA: Sponsor secondo le direttive europee: GIMEMA Foundation, Rome Coordinatore dello studio: Gianantonio Rosti Centro coordinatore: Unità di Ematologia Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Medicina di laboratorio Ospedale Universitario S.Orsola- Malpighi Bologna Writing Committee: Fausto Castagnetti, Massimo Breccia, Fabio Efficace, Antonella Gozzini, Gabriele Gugliotta, Roberto Latagliata, Francesca Palandri, Giovanna Rege Cambrin, Fabio Stagno, Paolo Vigneri, Marco Vignetti, Giorgina Specchia, Giuseppe Saglio, Fabrizio Pane, Gianantonio Rosti Study and Project Management: GIMEMA Data Center, Roma Rappresentante legale della Fondazione GIMEMA: Prof. Franco Mandelli GIMEMA CML WORKING PARTY Chairman: Prof. Michele Baccarani Co-Chairman Giuseppe Saglio Scientific Secretariat Gianantonio Rosti Board: Elisabetta Abruzzese, Attilio Gabbas, Carlo Gambacorti-Passerini, Filippo Gherlinzoni, Leonardo Pacilli, Fabrizio Pane, Patrizia Pregno, Giorgina Specchia, Paolo Vigneri Cytogenetic Committee: Nicoletta Testoni, Giorgina Specchia, Elisabetta Abruzzese, Giovanna Rege- Cambrin, Marco Mancini Molecular Biology Committee: Giovanni Martinelli, Fabrizio Pane, Simona Soverini, Giuseppe Saglio Stem Cell Transplantation Committee Renato Fanin, Francesca Bonifazi Versione finale n 1.0 2/6

3 Sinossi dello Studio Terapia di prima linea della Leucemia Mieloide Cronica (LMC) BCR-ABL+ con dasatinib. Studio multicentrico osservazionale. Studio GIMEMA CML1113 Tipo di Studio: Prospettico Osservazionale Obiettivi: L obiettivo primario dello studio è descrivere, nella pratica clinica, la percentuale di eventi che portano alla definitiva interruzione, dopo due anni di trattamento, di dasatinib come terapia di prima linea nei pazienti con CML di nuova diagnosi. Gli obiettivi secondari sono: descrivere la dinamica della risposta citogenetica e molecolare; raccogliere informazioni sulla sicurezza e sulle cause di morte; descrivere i potenziali fattori prognostici (caratteristiche al basale o risposta al trattamento); descrivere le variazioni del metabolismo del glucosio durante il trattamento; valutare la qualità della vita riportata dal paziente e i sintomi. Disegno dello Studio: Il GIMEMA CML Working Party promuove uno studio osservazionale prospettico, multicentrico, postmarketing, non company sponsored, sui pazienti affetti da LMC trattati con Dasatinib in prima linea. I pazienti saranno seguiti per 5 anni. Questo studio aiuterà la definizione delle linee guida per il trattamento dei pazienti con CML in fase cronica precoce. Versione finale n 1.0 3/6

4 Popolazione: Criteri d inclusione: diagnosi confermata citogenetica e/o molecolare di LMC Ph+ e/o BCR-ABL+; età 18 anni; fase cronica precoce, meno di 6 mesi dalla diagnosi. È permesso un precedentemente trattamento con idrossiurea o anagrelide; Consenso informato scritto in accordo con le ICH/EU/GCP e la normativa nazionale locale. Criteri d esclusione: Precedente trattamento con qualsiasi inibitore delle tirosin-chinasi o interferone; Raccomandazioni e precauzioni prima di assegnare un nuovo caso di LMC a dasatinib sono ampiamente descritte nelle informazioni sulla prescrizione. Trattamento: Dasatinib è somministrato a discrezione delio sperimentatore in accordo col vigente Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e con le informazioni sulla prescrizione. Dasatinib non sarà somministrato per le finalità dello studio osservazionale. La dose iniziale e gli aggiustamenti di dosaggio dovuti a tossicità seguiranno la scelta del medico secondo le informazioni sulla prescrizione e non saranno definite dal protocollo (studio osservazionale). Valutazione e Follow-up: Si prevede che indicativamente saranno effettuate quattro raccolte di dati l anno ad intervalli di tre mesi durante il primo anno e successivamente due raccolte di dati ad intervalli di sei mesi. Essendo osservazionale, questo studio valuterà i percorsi di pratica clinica associati a diagnosi, trattamento e monitoraggio dell outcome dei pazienti con CML in condizioni reali. I dati riguardo risposta e sicurezza saranno raccolti, se disponibili: - emocromo e parametri chimici del siero, al basale, ogni 3 mesi fino al dodicesimo mese, e successivamente ogni 6 mesi; - 12-lead ECG e ecocardiogramma, al basale e poi annualmente; - eventi avversi gravi ematologici e non-ematologici, incluse anormalità di laboratorio saranno registrati continuamente; l ultima dose di dasatinib prescritto sarà registrata ogni 6 mesi; - analisi citogenetiche al basale e ai mesi 3, 6, 12. Secondo le raccomandazioni del trattamento, dopo il primo anno sarà effettuato annualmente un aspirato midollare, in assenza di una stabile e confermata MMR. Dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa (CCgR) confermata, se saranno disponibili meno di 20 metafasi, la stabilità della CCgR sarà valutata tramite analisi FISH sul midollo osseo o sulle cellule di sangue periferico. Secondo le raccomandazioni del trattamento, sarà effettuato un aspirato midollare per l analisi citogenetica in caso di fallimento della terapia. - valutazione dei livelli di trascritto di BCR-ABL (RT-Q-PCR) al basale, ogni 3 mesi fino al dodicesimo mese e poi ogni sei mesi. Secondo le raccomandazioni del trattamento, sarà raccolto in caso di fallimento della terapia un campione di sangue per l analisi mutazionale di BCR-ABL. Versione finale n 1.0 4/6

5 - la qualità di vita e i sintomi saranno valutati al basale ed ai mesi 3, 6, 9, 12, 18 e 24 usando un questionario precedentemente validato ed ampiamente autoriferito dai pazienti. I dati sono archiviati e analizzati presso il GIMEMA CML WP Centre for the Evaluation of the Data (CED), a Bologna, Dipartimento di Ematologia e Oncologia, S. Orsola-Malpighi. Dimensione del campione e statistica: Questo è uno studio multicentrico, osservazionale, prospettico. La variabile osservazionale principale è: La percentuale cumulativa di interruzioni definitive di dasatinib a due anni. Le variabili osservazionali secondarie sono: La percentuale cumulativa di interruzioni definitive di dasatinib a cinque anni; La percentuale di MR 4 e MR 4.5 confermate a 24 mesi; La percentuale di MR 4 e MR 4.5 confermate a 60 mesi; La stabilità di MR 4 e MR 4.5 ; La percentuale di Risposta Citogenetica Completa (CCgR) a 1anno; La percentuale di Risposta Molecolare Maggiore (MMR) a 1anno; Il tempo mediano alla risposta e la probabilità globale stimata di risposta (CCgR, MMR, MR 4, MR 4.5 ); Le misure di outcome a 5 anni: overall survival (OS), progression-free survival (PFS), failure-free survival (FFS) e event-free survival (EFS); Le risposte globali e gli outcome a lungo termine secondo i fattori prognostici al basale (inclusi: Sokal score, Euro score e EUTOS score; presenza di anormalità cromosomiche addizionali nelle cellule Ph+; tipo di trascritto BCR-ABL; comorbidity score index); Le risposte globali e gli outcome a lungo termine secondo i livelli di trascritto BCR-ABL e la CgR a 3 mesi e 6 mesi; Modificazioni del glucosio a digiuno (pazienti diabetici e normoglicemici) e modificazioni di HbA1C (solo pazienti diabetici) durante i primi 24 mesi; Modificazioni del body mass index durante il trattamento confrontate col basale; Modificazioni dei lipidi nel siero durante il trattamento confrontate col basale; Qualità della vita riferita dal paziente e eventi avversi a 3, 6, 9, 12, 18 e 24 mesi. La stima sulla dimensione del campione è stata effettuata usando un test binomiale a due code. La percentuale cumulativa di interruzione definitiva di imatinib a 2 anni è circa il 25%. Stabilendo che la percentuale minima di interesse con dasatinib è il 15%, è richiesta una dimensione campionaria di 133 pazienti per una potenza dell 80% (1-beta) e un errore alfa di tipo 1 a due code del 5%. É predisposto che i dati da tutti i centri che partecipano a questo protocollo siano raggruppati. Tutte le analisi saranno effettuate secondo il principio dell intention-to-treat (set di analisi ITT: tutti i pazienti che abbiano ricevuto almeno una dose di dasatinib). Il tempo alla risposta sarà calcolato dalla data di inizio trattamento fino al primo ottenimento della risposta. La risposta molecolare sarà valutata usando i laboratori molecolari GIMEMA standardizzati ed i risultati saranno espresso secondo l International Scale (IS). Per questo studio la MR 4 è definita come (1) malattia identificabile 0.01% BCR-ABL IS o (2) Versione finale n 1.0 5/6

6 malattia non identificabile nel cdna con trascritti di ABL ; MR 4.5 è definita come (1) malattia identificabile % BCR-ABL IS o (2) malattia non identificabile nel cdna con trascritti di ABL ). La MR 4 o la MR 4.5 confermate sono state definite MR 4 o MR 4.5 in almeno 2 campioni valutabili consecutivi. La MR 4 o MR 4.5 stabili sono state definite come MR 4 o MR 4.5 per almeno 1 anno (almeno 3 analisi Q-PCR valutabili). Overall survival (OS), progression-free survival (PFS), failure-free survival (FFS) e event-free survival (EFS) saranno calcolate dalla data di inizio trattamento fino alla morte (OS), progressione o morte (PFS), fallimento o morte (FFS) o qualsiasi evento (EFS). Per l Overall Survival e la progression-free survival, saranno inclusi anche i dati di follow-up dopo l interruzione del trattamento. Saranno incluse tutte le morti in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo. La progressione sarà definita come la trasformazione in fase accelerata o blastica. Il fallimento sarà definito in accordo ai criteri dello European LeukemiaNet 2009; l evento sarà definito come fallimento del trattamento o interruzione definitiva di dasatinib per qualsiasi motivo (incluse tossicità o rifiuto del paziente). Tutte le variabili di tempo all evento saranno calcolate usando le stime di Kaplan Meier. Sarà usata la Cox analisi multivariata per stabilire la correlazione tra i vari predittori di interesse e outcome. I dati misurati nel tempo saranno riepilogati con l utilizzo della statistica descrittiva (media, deviazione standard, mediana, range interquartile, minimo e massimo). Gli eventi avversi saranno tabulati secondo i gradi dello NCI-CTCAE, v 4.0. Durata dello studio: 24 mesi per l arruolamento dei pazienti, 24 mesi per la fase core, più 36 mesi di osservazione/followup; durata totale dello studio: 7 anni. Successivamente, solo le informazioni sulla sopravvivenza saranno raccolte per altri 3 anni. L analisi principale sarà effettuata quando tutti i pazienti arruolati saranno valutabili per la variabile osservazionale principale (24 mesi). Considerazioni etiche: Lo studio è progettato ed opera secondo la Dichiarazione di Helsinki e le ICH Harmonized Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice, a seguito dell approvazione del Comitato Etico Coordinatore (S. Orsola-Malpighi University Hospital, Bologna) e degli altri Comitati Etici dei centri partecipanti, come richiesto. Sponsorship e proprietà dei dati: Lo sponsor dello studio, ed unico possessore dei dati, è la Fondazione GIMEMA. Costi dello studio: I test di laboratorio e le analisi citogenetiche/molecolari che sono richieste in questo studio sono le stesse che sono richieste per monitorare gli effetti terapeutici e la sicurezza nei pazienti con CML che sono trattati con un TKI. Se del caso, test aggiuntivi molecolari e immunologici saranno effettuati nei laboratori del network GIMEMA, dove le spese sono coperte da GIMEMA. Tutti i pazienti che saranno arruolati in questo studio saranno trattati a spese del Servizio Sanitario Regionale Versione finale n 1.0 6/6