Sinossi dell studio GIMEMA AML 1310

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1 Terapia adattata al rischio genetico/citogenetico e basata sulla determinazione della malattia minima residua per pazienti giovani ( 60 anni) affetti da leucemia acuta mieloide di nuova diagnosi EudraCT number Sinossi dell studio GIMEMA AML 1310 Data 10 Giugno 2013 Versione Emendata n. 2 The protocol will be written and will be conducted in respect of the Helsinki Declaration, of Good Clinical Practice and of applicable national regulations.

2 Study Responsibilities: For GIMEMA Foundation: Sponsor according to European Directives: GIMEMA Foundation, Rome Study Coordinator Pr. Adriano Venditti Coordinating Center: Fondazione Policlinico Tor Vergata Writing Committee: A. Venditti, P. Fazi, M. Vignetti, F. Efficace, S. Amadori, F. Lo Coco, W.Arcese, F.Buccisano, L.Maurillo Study and Project Management: GIMEMA Data Center, Rome ALWP GIMEMA Chairman Pr. Sergio Amadori Legal representative of the GIMEMA Foundation: Pr. Franco Mandelli Versione finale 2.0 2/7

3 Terapia adattata al rischio genetico/citogenetico e basata sulla determinazione della malattia minima residua per pazienti giovani ( 60 anni) affetti da leucemia acuta mieloide di nuova diagnosi. EudraCT number Fase dello Studio: 2 Obiettivi: Obiettivo primario: L obiettivo dello studio è valutare la strategia del trattamento in termini di sopravvivenza globale (OS: overall survival) a 24 mesi. Obiettivi secondari: Sopravvivenza libera da malattia (DFS: Disease Free Survival); Sopravvivenza libera da eventi (EFS: Event Free Survival); Incidenza Cumulata di Recidiva (CIR: Cumulative Incidence of Relapse); Tasso di risposta dopo la terapia d induzione; Safety: eventi avversi (AE) ed eventi avversi gravi (SAE); OS, EFS, DFS e CIR nei differenti gruppi di rischio; OS, EFS, DFS e CIR secondo il livello di Malattia Minima Residua (MMR); Percentuale di risposta, OS, EFS, DFS e CIR secondo le caratteristiche di base: età, performance status, globuli bianchi, morfologia, citogenetiche e molecolare; Valutazione della qualità di vita. Disegno dello Studio: Tutti i pazienti riceveranno la chemioterapia di induzione e consolidamento secondo il protocollo GIMEMA LAM99P. Dopo il primo consolidamento, i pazienti a basso rischio (Leucemia mieloide acuta CBF positiva -core binding factor-, senza mutazioni c-kit, NPM1 positiva, FLT3 negativa) saranno sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali. I pazienti ad alto rischio (cariotipo a rischio avverso, mutazioni FLT3-ITD) saranno sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali. I pazienti affetti da LAM CBF positiva con mutazioni FLT3-TKD o c-kit e i pazienti a rischio intermedio, saranno stratificati a seconda della MMR in base alla citometria a flusso e riceveranno un trattamento adattato al rischio (trapianto autologo o allogenico di cellule staminali). A tutti i pazienti ad alto rischio sarà proposta l opzione del trapianto allogenico senza tener conto della disponibilità di un donatore HLA identico. Versione finale 2.0 3/7

4 Infatti, per i pazienti senza un donatore HLA identico saranno valutate tutte le altre fonti di cellule staminali ematopoietiche (donatore volontario non correlato facente parte del registro internazionale, sangue cordonale non correlato, donatore familiare aploidentico). Il trapianto autologo o allogenico di cellule staminali sarà effettuato entro tre mesi dalla fine della terapia di consolidamento. Popolazione: Criteri d inclusione: - Firma del consenso informato scritto in accordo con le normative ICH/EU/GCP e le leggi nazionali; - Pazienti di età compresa tra i 18 ed i 60 anni; - Pazienti affetti da leucemia mieloide acuta non precedentemente trattata con radioterapia, più di sette giorni di corticosteroidi o altri agenti chemioterapici (con l eccezione di non più di sette giorni di idrossiurea); - Diagnosi inequivocabile di leucemia mieloide acuta all esordio non trattata, secondo i criteri diagnostici WHO (almeno il 20% di blasti nel midollo osseo), con classificazione FAB oltre M3 (leucemia acuta promielocitica), documentato da aspirato midollare (o biopsia in caso di punctio sicca), non sopraggiunta dopo altre patologie mieloproliferative o sindromi mielodisplastiche di durata maggiore di sei mesi; - Performance status WHO 0-3; - Appropriata funzionalità renale (creatinina sierica < = 2 x ULN) ed epatica (bilirubina sierica totale < = 2 x ULN; ALT e AST sieriche 3 x ULN), se non considerate come dovute al coinvolgimento della leucemia; - Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > = 50%, determinata con ecocardiogramma; - Assenza di gravi patologie psichiatriche o neurologiche concomitanti e insufficienza cardiaca congestizia o infezione attiva non controllata; - Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica e geografica che potenzialmente ostacoli l aderenza al protocollo di studio ed al programma di follow up. Criteri di non eleggibilità: - Pazienti con meno di 18 anni e più di 60; - Pazienti la cui leucemia mieloide acuta sia già stata trattata con radioterapia, più di sette giorni di corticosteroidi o altri agenti chemioterapici (con l eccezione di non più di sette giorni di idrossiurea); - Leucemia acuta promielocitica; - Crisi blastica di leucemia mieloide cronica; Versione finale 2.0 4/7

5 - Leucemia mieloide acuta manifestatesi dopo un altra patologia mieloproliferativa; - Leucemia mieloide acuta manifestatesi dopo una precedente sindrome mielodisplastica della durata di più di sei mesi; - Altre patologie maligne in progressione. Comunque, la leucemia mieloide acuta a seguito di precedenti malignità guarite può essere inclusa come leucemia mieloide acuta secondaria, successiva ad una precedente esposizione ad agenti alchilanti o a radiazioni per altri motivi; - funzionalità renale ed epatica inappropriate (anormalità metaboliche >3 volte il valore normale limite superiore); - Grave deficit cardiaco che necessiti di diuretici; - Frazione di eiezione <50%; - Infezioni non controllate; - Performance status WHO=4; - Gravi patologie neurologiche o psichiatriche concomitanti; - Pazienti in gravidanza o adulti potenzialmente fertili che non utilizzino metodi anticoncezionali. Donne potenzialmente in gravidanza devono avere un test sierico di gravidanza negativo entro le quarantotto ore precedenti la somministrazione del trattamento. Le donne in post-menopausa devono essere amenorroiche per almeno dodici mesi al fine di essere considerate non potenzialmente fertili. I pazienti maschi e femmine devono acconsentire all utilizzo di un efficace metodo anticoncezionale di barriera durante tutto lo studio e fino ai tre mesi successivi l interruzione del trattamento in studio. Tutti i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta saranno registrati al Centro Dati GIMEMA prima dell inizio del trattamento e dopo la verifica dei criteri di eleggibilità. Trattamento: Pretrattamento: Inizio della Tipizzazione HLA di pazienti, genitori e fratelli; In caso di assenza di donatore HLA, se il paziente ha un cariotipo a rischio avverso o mutazioni FLT3, deve essere iniziata la ricerca di donatore volontario non correlato, sangue cordonale o donatore identico completamente aplotipico. Se il paziente è affetto da LAM CBF positiva, con mutazioni FLT3- TKD positivo o c-kit o ha un cariotipo intermedio, iniziare la ricerca preliminare. Iniziare con idrossiurea (3000 mg/die) ± leucaferesi se la conta iniziale dei globuli bianchi è 100x10 9 /L. Iniziare con il programma di induzione della remissione appena la conta dei globuli bianchi si riduce a 70x10 9 /L. Versione finale 2.0 5/7

6 Induzione della remissione (per tutti i pazienti): Citarabina 100 mg/m 2 in infusione endovenosa continua giornaliera per 10 giorni (g. 1-10) Etoposide 50 mg/m 2 al giorno in infusione endovenosa di un ora nei giorni 1-5 (5 dosi) Daunorubicina 50 mg/m 2 al giorno in infusione endovenosa di un ora nei giorni 1, 3 e 5 (3 dosi) Consolidamento (per tutti i pazienti in RC/RCi dopo il ciclo 1-2 di induzione): Citarabina 500 mg/m 2 ogni 12 ore in infusione endovenosa di 2 ore nei giorni 1-6 (12 dosi) Daunorubicina 50 mg/m 2 al giorno in infusione endovenosa di un ora nei giorni 4, 5 e 6 (3 dosi) Nei pazienti a basso rischio o a rischio intermedio, la raccolta di cellule staminali periferiche sarà effettuata iniziando, il giorno 20 dall inizio della terapia di consolidamento, il G-CSF fino al termine della raccolta di cellule staminali. Terapia di Post-Consolidamento: 1. Trapianto autologo di cellule staminali per pazienti con a. LAM NPM1 positiva FLT3 negativa b. LAM CBF positiva senza mutazioni c-kit c. LAM CBF positiva, con presenza di mutazioni FLT3 o c-kit, o cariotipo a rischio intermedio con test MMR negativo dopo la terapia di consolidamento 2. Trapianto allogenico di cellule staminali per pazienti con: a) Cariotipo a rischio avverso b) Mutazioni FLT3 c) LAM CBF positiva, con presenza di mutazioni FLT3 o c-kit, o cariotipo a rischio intermedio con test MMR positivo dopo la terapia di consolidamento Versione finale 2.0 6/7

7 Dimensione del campione: 515 pazienti Allo scopo di dimostrare una differenza significativa tra il controllo storico (Lo Coco et al. Haematologica 2008) e lo studio attuale, è richiesto un numero stimato di 213 pazienti. Questa dimensione campionaria raggiunge il 90% della potenza per individuare una differenza del 10% tra l ipotesi nulla, cioè che la percentuale di sopravvivenza globale a due anni sia del 50%, e l ipotesi alternativa che la percentuale di sopravvivenza globale sia del 60%, utilizzando il disegno di fase II a singolo stadio, con un livello di significatività del 5%. una perdita attesa del 10% dei pazienti dovuta principalmente ad ineleggibilità o a rifiuto prima dell inizio del trattamento, il numero totale dei pazienti da arruolare è 237. Considerando che il 70% dei pazienti osservati rientrano nella categoria di rischio intermedio -con una risposta storica del 67%- l arruolamento di 213 soggetti avrebbe dovuto permettere di avere almeno 150 pazienti appartenenti alla categoria di rischio intermedio per individuare una differenza del 15%, nel gruppo a rischio intermedio, tra l ipotesi nulla, che il tasso di recidiva (calcolato tramite l Incidenza Cumulata di Recidiva) ad un anno sia del 30%, e l ipotesi alternativa, che il tasso di recidiva sia del 15%, usando il disegno di fase II a uno stadio, con una potenza del 90% ed un livello di significatività del 5%. Dopo l arruolamento di 173 soggetti solo 56 appartengono alla categoria di rischio intermedio (32% versus il 70% atteso). Per raggiungere l obiettivo di 150 soggetti arruolati nella categoria di rischio intermedio, si stima di dover arruolare un numero di 464 soggetti, Poiché è atteso un tasso di perdita del 10% dovuto ad ineleggibilità o rifiuto, il numero totale di pazienti da arruolare è stato corretto a 515 soggetti; è necessario l arruolamento di ulteriori 278 pazienti. Durata dello studio: Si stima che lo studio durerà 6 anni (4 anni di arruolamento + 6 mesi di terapia + 18 mesi di follow-up). Versione finale 2.0 7/7