Working Party Leucemia Mieloide Cronica

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1 Working Party Leucemia Mieloide Cronica Comitato: Chairman Michele Baccarani Co-chairman Giuseppe Saglio Segretario Gianantonio Rosti Board Elisabetta Abruzzese Attilio Gabbas Carlo Gambacorti Filippo Gherlinzoni Leonardo Pacilli Fabrizio Pane Patrizia Pregno Giorgina Specchia Paolo Vigneri Sinossi dello Studio SUSTRENIM GIMEMA CML1415 Remissione sostenuta senza trattamento nella leucemia mieloide cronica BCR- ABL+: uno studio prospettico che confronta Nilotinib versus Imatinib con passaggio a Nilotinib in assenza di risposta ottimale EudraCT number Clinical Trial number Principal Investigator: Fabrizio Pane Scientific Board: Michele Baccarani, Jeroen Janssen, Fabrizio Pane, Gianantonio Rosti, Giuseppe Saglio, Juan Luis Steegman, Peter Westerweel 1

2 Trial Advisory Committee: Gianantonio Rosti (coordinator) Luigia Luciano, Gert Ossenkoppele Writing Committee: Michele Baccarani, Massimo Breccia, Jeroen Janssen, Fabrizio Pane, Gianantonio Rosti, Giuseppe Saglio, Giorgina Specchia, Juan Luis Steegman, Peter Westerweel Data Management Committee: Francesca Bombace (coordinator), GIMEMA, HOVON Data Center, Rotterdam Study QoL Committee: Fabio Efficace Molecular Biology Committee: Statistician: Giorgina Specchia, Paolo Vigneri, Linda Smit GIMEMA, HOVON Data Center, Rotterdam Advocates Representatives: Felice Bombaci 2

3 Sinossi dello Studio SUSTRENIM GIMEMA CML1415 Remissione sostenuta senza trattamento nella Leucemia Mieloide Cronica BCR- ABL+: uno studio prospettico che confronta Nilotinib versus Imatinib con passaggio a Nilotinib in assenza di risposta ottimale. Fase dello studio: Fase IV, interventistico, prospettico, multicentrico e randomizzato a due bracci Razionale dello Studio L obiettivo più importante di qualsiasi nuovo studio clinico sul trattamento della Leucemia Mieloide Cronica (LMC) con inibitori delle tirosin chinasi (Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI) deve essere il raggiungimento della condizione, ora chiamata, Remissione Libera da Trattamento (Treatment-Free Remission, TFR), definita come riduzione sostenuta della massa leucemica indotta dalla terapia a seguito dell interruzione del trattamento senza perdita di risposta. Infatti, alcuni importanti studi, tuttavia piccoli e non controllati, hanno fornito la proof-of-principle che il trattamento con TKI possa portare a TFR e che una risposta molecolare profonda (Deep Molecular Response, DMR) sia richiesta per raggiungere questa condizione. Non è chiaro ad oggi se la TFR corrisponda all eradicazione delle cellule leucemiche o, in alternativa, al bilanciamento funzionale tra la loro crescita potenziale ed il controllo antileucemico dell ospite. In questo contesto, l endpoint tradizionale e più conservativo di tutti i protocolli di trattamento antineoplastico, l Overall Survival, potrebbe non essere più sufficiente a valutare l outcome del trattamento. Infatti, dopo l introduzione di Imatinib (IM), il primo TKI, e dei TKI di seconda generazione, l aspettativa di vita dei pazienti con LMC è diventata simile, e forse anche paragonabile, a quella dei soggetti non affetti da leucemia. Il notevole impatto sull Overall Survival è stato osservato con tutti i TKI usati come trattamento di prima linea; è pertanto difficile, oggi, progettare uno studio clinico volto a migliorare l Overall Survival o dimostrare una qualsiasi superiorità di un TKI rispetto agli altri usando questo endpoint. Inoltre, la terapia continua e per tutta la vita richiesta per trattare la LMC ha una quantità di importanti implicazioni: fisiche, come gli effetti collaterali off-target e la tossicità di un trattamento cronico, sociali e psicologici, come la gestione familiare e del lavoro, ansia e depressione causate dalla convivenza con la malattia. Dovrebbero essere considerate anche le implicazioni finanziarie, dato che la terapia con i TKI è costosa ed il numero di pazienti con LMC è in progressivo aumento. I migliori criteri largamente accettati per definire la risposta ottimale ai TKI in prima linea sono quelli dell European LeukemiaNet (ELN) e del National Comprehensive Cancer Network (NCCN). In entrambi i casi la risposta molecolare precoce, stabilita tramite PCR quantitativa e la riduzione precoce del trascritto (<10% entro 6 mesi) e la successiva riduzione a <1% entro 12 mesi (spesso notate essere all incirca equivalenti alla Remissione Completa Citogenetica) si sono dimostrate essere associate ad una significativamente inferiore Event-Free Survival ed a tassi inferiori di progressione a stati avanzati della patologia. In aggiunta, recenti analisi a lungo termine dei principali studi clinici che usano una terapia di prima linea con TKI nella LMC si incentrano ora su controlli temporali come la risposta molecolare precoce (Early Molecular Response, EMR) ed in 3

4 particolare i livelli di trascritto di BCR-ABL >10% a 3 mesi e/o un livello di trascritto di BCR-ABL >1% a 6 mesi. Nilotinib (NIL) è un TKI di seconda generazione con una maggior potenza e selettività per BCR-ABL rispetto a IM. Come trattamento di prima linea della LMC in fase cronica precoce, in uno studio clinico di fase III Company-sponsored, NIL ha dimostrato un efficacia significativamente superiore di IM in termini di percentuali e profondità della risposta molecolare (Molecular Response, MR), ed in termini di evoluzione a fasi avanzate della malattia. Il follow up a 5 anni dello studio ENESTnd ha confermato la superiorità di NIL 300 mg BID su IM alla dose standard in termini di raggiungimento di MR 3.0 e MR 4.5 (77% vs 60%, p < e 54% vs 31%, p< per le percentuali cumulative a 5 anni di MR 3.0 e MR 4.5, rispettivamente). I dati riguardanti le differenze in termini di stabilità della risposta molecolare profonda (Deep Molecular Response, DMR) tra i due bracci dello studio non sono ancora stati presentati. Sulla base di questi risultati NIL, già approvato per il trattamento di seconda linea, è stato anche autorizzato per il trattamento di prima linea ed il suo uso come terapia di prima linea della LMC è attualmente sempre più frequente. Un analisi retrospettiva dello studio ENESTnd ha dimostrato anche la superiorità di NIL rispetto a IM in termini di risposta molecolare precoce, dato che le percentuali di pazienti con i livelli di trascritto BCR-ABL >10% a 3 mesi e/o I livelli di trascritto di BCR-ABL >1% a 6 mesi erano maggiori di molto nel braccio con IM rispetto a quello con NIL. Nel braccio con IM dello studio ENESTnd circa il 30% dei pazienti ha avuto un livello di trascritto di BCR-ABL >10% a 3 mesi e la loro probabilità cumulativa stimata a 5 anni di MR 4.5 è stata del 15%. Informazioni dettagliate sulle percentuali di MR 4.5 dei pazienti che non hanno raggiunto la remissione ematologica completa e/o la remissione citogenetica parziale a 3 mesi non sono disponibili ma è largamente accettato che la grande maggioranza di questi, se mantenuti in terapia con IM, non raggiungono alcun livello di DMR. Simili risposte sono attese nei pazienti che abbiano fallito i criteri riconosciuti di risposta ottimale a 6 o 12 mesi. Un numero di studi addizionali, basati su un analisi retrospettiva della terapia di prima linea della LMC con TKI, ha confermato il concetto di EMR come principale fattore prognostico per distinguere i pazienti con più elevate probabilità di successo (come la successiva MR 3.0 ) e, ancor più importante, quelli destinati ad un esito meno favorevole. Questi studi hanno confermato la soglia del 10% e hanno sottolineato il valore prognostico di questa risposta entro i 3 mesi di terapia; ulteriori analisi hanno indicato il merito di una valutazione combinata a 3 e 6 mesi per definire con maggior precisione il fallimento della terapia e per risolvere le discrepanze tra i valori a 3 e 6 mesi, fatto questo che può preservare le aspettative di risposta e outcome senza cambiare terapia. Il trattamento iniziale con IM genera un alta probabilità di Overall Survival a lungo termine (5 anni o più), ma pochi pazienti sono in grado di raggiungere una risposta sostenuta (DMR che corrisponde a MR 4.0, MR 4.5, o migliore) che allo stato attuale è largamente accettata essere prerequisito per interrompere il trattamento con TKI per un periodo prolungato di tempo. Nei pazienti che abbiano iniziato la terapia con IM senza raggiungere la EMR, è ragionevole che il passaggio a NIL possa migliorare la probabilità di raggiungere la DMR nei pazienti ma dati esaustivi non sono disponibili. Inoltre, nonostante la loro efficacia, problemi di costi e di sicurezza possono limitare il loro uso come trattamento di prima linea dei pazienti con LMC in fase cronica precoce. Il passaggio a NIL dei pazienti senza risposta ottimale a IM entro i primi 12 mesi potrebbe migliorare la percentuale di risposta molecolare profonda, ma il confronto secondo il principio dell Intention- To-Treat tra NIL in prima linea versus IM seguito da passaggio a NIL in assenza di risposta ottimale non è mai stato ancora effettuato. 4

5 In generale, la maggior parte dei dati sui TKI di seconda generazione in prima linea provengono da studi Company-sponsored. Infatti, due studi Company-sponsored hanno riportato che la DMR è raggiunta più velocemente, e in un maggior numero di pazienti, con i TKI di seconda generazione (NIL o Dasatinib) rispetto a IM, suggerendo che questi TKI dovrebbero sostituire IM per il trattamento di prima linea. Questa ipotesi deve essere testata perché questi TKI hanno più eventi avversi off-target, e sono più costosi di IM. In aggiunta, nonostante la già menzionata importanza della TFR, non sono state ancore valutate, tuttavia, in uno studio Intention-To-Treat, le percentuali di questo endpoint che si potrebbero verificare iniziando la terapia con un TKI di seconda generazione rispetto a IM. Questo studio investigator-sponsored è il primo ad essere progettato per confrontare prospetticamente una policy del trattamento della LMC basato su un TKI di seconda generazione (NIL) in prima linea confrontato con una policy con IM in prima linea, con passaggio a NIL solo nei pazienti che non raggiungono una risposta ottimale a IM. Uno dei due principali obiettivi del presente studio è valutare le percentuali di TFR ad un anno dall interruzione del TKI successivi al trattamento di quattro anni con TKI in un confronto randomizzato tra pazienti trattati con NIL in prima linea 300mg BID e quelli trattati con IM 400 mg OD, con un passaggio a NIL 300 mg BID in caso di assenza di risposta ottimale secondo le raccomandazioni ELN2013 (livelli di BCR/ABL >10% a 3 mesi, >1% a 6 mesi e >0.1% a 12 mesi). Il rischio di recidiva molecolare durante la TFR varia dal 40 al 60%, e si verifica entro il primo anno dopo l interruzione. Evidenze recenti suggeriscono che la perdita di MR 3.0 può essere con sicurezza considerata come trigger per riprendere la terapia, portando a una più lunga TFR. Il secondo obiettivo principale dello studio è la valutazione della percentuale di MR 4.5 a 24 mesi nei due bracci di trattamento (NIL 300 mg BID vs IM 400mg OD con passaggio a NIL per l ottimizzazione del trattamento) come endpoint co-primario, dato che le percentuali di DMR sono strettamente dipendenti dalla cinetica della malattia residua durante il primo anno di trattamento. In aggiunta, le percentuali di MR 4.5 a 24 mesi rappresentano un immediato e chiaro endpoint per il confronto delle due policy della terapia front-line, ad esempio NIL 300mg BID versus IM 400mg OD, con passaggio a NIL 300mg BID per l ottimizzazione del trattamento. Quindi, questo protocollo fornirà una sorveglianza post-marketing a lungo termine in un ampio studio indipendente di confronto tra due strategie differenti per il trattamento in prima linea della LMC che è estremamente importante per esplorare, usando endpoint clinicamente significativi, la potenziale superiorità dei TKI di seconda generazione come terapia iniziale della LMC in fase cronica. In questo protocollo, solo NIL è stato scelto come TKI di seconda generazione, perché Dasatinib, l altro TKI di nuova generazione, già registrato per la terapia frontline della LMC, è attualmente in corso di studio in un clinical trial independente in UK. L obiettivo finale è di stabilire le migliori opzioni per la terapia di prima linea della LMC in termini di efficacia, tollerabilità e di qualità di vita. Disegno dello studio Questo è uno studio prospettico, interventistico, randomizzato a due bracci, di fase IV per valutare sia la profondità della risposta molecolare sia il tasso di remissione libera da trattamento in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi trattati con NIL o IM, seguito da NIL in assenza di risposta ottimale (definita secondo i criteri ELN 2013) come uso nella pratica clinica. 5

6 I pazienti arruolati saranno randomizzati 1:1 tra NIL e IM. I pazienti saranno stratificati secondo il calcolo del rischio Sokal in gruppi a rischio alto o intermedio/basso. I pazienti di nuova diagnosi saranno trattati secondo la dose stabilita di NIL e IM per pazienti con LMC in fase cronica in prima linea (rispettivamente 300 mg BID e 400 mg una volta al giorno). I pazienti intolleranti ad IM e i pazienti che non raggiungono la risposta ottimale all IM a 3 mesi, a 6 mesi, a 12 mesi (eccetto i pazienti con progressione della malattia verso la fase accelerata o blastica) riceveranno NIL in seconda linea. L assenza di risposta ottimale è definita da almeno uno dei seguenti criteri ELN: a) Assenza di risposta ematologica completa a 3 mesi o successivamente; b) assenza di risposta citogenetica parziale (>35% metafasi Ph+) a 3 mesi; c) livello del trascritto BCR-ABL > 10 % a 3 mesi in accordo all IS; d) assenza di risposta citogenetica completa (>1% metafasi Ph+) a 6 mesi; e) livello del trascritto BCR-ABL >1% a 6 mesi in accordo all IS; f) assenza di risposta molecolare maggiore (MR 3.0, livello del trascritto > 0.1% in accordo all IS) a 12 mesi. La scelta del trattamento per i pazienti con progressione della malattia fino alla fase avanzata è IM e per i pazienti intolleranti o resistenti (che includono le progressione di malattia fino alle fasi avanzate) a NIL è a discrezione dello Sperimentatore Principale del Centro. Tuttavia, le informazioni riguardanti il decorso e l outcome di questi pazienti saranno raccolti e registrati per almeno 5 anni, e tali pazienti potrebbero essere arruolati in studi interventistici promossi da GIMEMA o altri Sponsor. Dopo l induzione della fase della terapia di remissione molecolare profonda, ovvero primi due anni dello studio, la malattia residua sarà strettamente monitorata (trimestralmente) con saggi di PCR quantitativa. Tutti i pazienti che ottengono una riduzione maggiore di 4.0 unità logaritmiche della malattia residua (MR 4.0 ) entro i primi 3 anni del trattamento, e mantengono questo livello di risposta in tutti i test successivi alla fine dei quattro anni di terapia, sono idonei ad entrare nella fase di interruzione dello studio. Pertanto, tutti i pazienti che sono in MR 4.0 dopo un periodo di 4 anni di trattamento con TKI, che deve includere nella parte finale almeno un anno di mantenimento della MR 4.0, definito come un periodo di 12 mesi durante il quale non si verifica mai la perdita di MR 4.0 in 4 analisi MRD consecutive ad intervalli di 3 mesi, saranno inseriti nella fase dello studio TFR. In caso di perdita della MR 3.0, sarà ripristinato l ultimo TKI assunto allo stesso dosaggio. Tutti i pazienti che includono tutti quelli che non soddisfano i criteri per l interruzione del trattamento con TKI continueranno il trattamento assegnato e saranno seguiti per 5 anni, a partire dalla data di arruolamento. 6

7 Obiettivi Primari Lo studio valuterà, in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, l efficacia della terapia con NIL in prima linea rispetto a IM seguito da NIL in caso di assenza di risposta ottimale come definito dai criteri ELN, che utilizzano due endpoint primari: - Valutare il tasso di risposta molecolare (MR 4.5 ) a 24 mesi; - Valutare il tasso di pazienti che mantengono una remissione libera da trattamento sostenuta nel tempo ( MR 3.0 ) senza recidiva molecolare 12 mesi dopo l ingresso nella fase TFR. La recidiva molecolare è definita come perdita di MMR o confermata perdita di MR 3.0. Obiettivi Secondari Determinare la profondità della risposta molecolare a 4 anni. Valutare la PFS nei due bracci dello studio. L obiettivo PFS è definito come progressione a fase acuta o blastica o morte per qualunque causa insorga per prima. Determinare il tasso di risposta molecolare maggiore (MR 3.0 ) al primo, secondo, terzo e quarto anno nei due bracci dello studio. Dinamicità della risposta molecolare. Relazione tra le caratteristiche al baseline e l endpoint primario. 7

8 Valutare il profilo di sicurezza sia del braccio trattato con NIL che del braccio trattato con IM. Determinare il tasso e la distribuzione temporale dell interruzione del TKI in prima linea, dovuto ad effetti collaterali, tossicità ed eventi avversi. Valutare la qualità di vita dei pazienti (Quality of Life, QoL) e l aderenza alla terapia al baseline ed a 6, 12, 18, 24, 27, 33, 36, 39, 42, 48, 51, 54 e 60 mesi nelle seguenti scale QoL: affaticamento, funzioni fisiche e stato sanitario globale/qol (misura di outcome: EORTC QLQ-C30), impatto sulla vita quotidiana e sulla sintomatologia (misura di outcome: EORTC CML-24), impatto della malattia (misura di outcome: EORTC QLQ-ELD14). Popolazione in studio Pazienti adulti con LMC in fase cronica BCR/ABL+ di nuova diagnosi. Criteri di inclusione I pazienti eleggibili per l inclusione in questo studio devono soddisfare i seguenti criteri: Pazienti con confermata diagnosi di LMC in fase cronica BCR/ABL+ o LMC in fase cronica dimostrata che deve soddisfare i seguenti criteri: < 15% blasti nel sangue periferico < 30% blasti più promielociti nel sangue periferico < 20% basofili nel sangue periferico 100 x 10 9 /L ( 100,000/mm 3 ) piastrine Età 18 ECOG performance status 0-2 Evidenza di trascritti tipici BCR-ABL identificabili tramite RQ-PCR standardizzata Adeguata funzione dell organo definita da: o Bilirubina totale < 1.5 x ULN (ULN = limite superiore alla norma del laboratorio locale). Non applicabile per pazienti con iperbilirubinemia isolata (sindrome di Gilbert) grado < 3 o SGOT (AST) e SGPT (ALT) 3 x ULN o Lipasi e amilasi sieriche 2 x ULN o Fosfatasi alcalina 2.5 x ULN o Creatinina sierica < 1.5 x ULN Pazienti che hanno completato la valutazione al baseline del QoL (prima della randomizzazione) Consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura dello studio. Criteri di esclusione Trattamento pregresso con inibitori di BCR-ABL per più di 30 giorni. Espressione di trascritti BCR-ABL atipici, al contrario del classico tipo di trascritto che codifica P210 con e13a2 od e14a2 allo screening. 8

9 Utilizzo di agenti antineoplastici (idrossiurea, anagrelide, interferone) per il trattamento della LMC per almeno 3 mesi. Diabete mellito poco controllato (definito come HbA1c >8%). Storia documentata di malattie cardiache coronariche, che includono infarto del miocardio, bypass coronarico, stent coronarico e angina sintomatica. Ipertensione non controllata. Storia pregressa di malattia occlusiva delle arterie periferiche. Storia di pancreatite acuta entro 12 mesi dall ingresso in studio, o storia medica pregressa di pancreatite cronica. Pazienti che ricevono attivamente la terapia con inibitori forti CYP3A4 e/o induttori, i quali non possono essere interrotti o sostituiti da un trattamento differente prima dell inizio del farmaco in studio. Pazienti che al momento ricevono un trattamento con un qualsiasi farmaco che abbia l eventuale capacità di prolungare l intervallo QT e per il quale non si possa interrompere in sicurezza nè sostituire con un trattamento differente prima dell inizio del farmaco in studio. Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di procreare, a meno che non utilizzino metodi efficaci di contraccezione durante il trattamento in studio. Pazienti incapaci di comprendere e di rispettare le indicazioni ed i requisiti dello studio. Pazienti che rifiutano di firmare il consenso informato. Farmaci in studio Imatinib mesilato (precedentemente chiamato STI571) o Glivec è un inibitore orale di BCR-ABL, registrato nel 2001 per il trattamento in prima linea della LMC. È somministrato usualmente alla dose di 400 mg. Nilotinib o Tasigna è un derivato amminopirimidinico orale che è volte più potente dell imatinib in vitro. NIL è attivo contro la maggior parte delle mutazioni resistenti a IM eccetto la T315I. NIL è approvato per il trattamento in prima linea in Europa da dicembre È somministrato alla dose di 300 mg due volte al giorno. Valutazione e Follow-up Valutazione clinica ed esame fisico, che includono altezza, peso, segni vitali e altri valori rilevanti saranno valutate al momento dell arruolamento (baseline) e ogni 15 giorni per i primi 3 mesi, ogni mese prima del 6 mese e ogni 3 mesi prima della fine della fase di consolidamento e mantenimento della MR (48 mese). Questa valutazione sarà effettuata ogni mese durante la fase TFR. La conta delle cellule del sangue, che include emoglobina, la conta delle piastrine, i globuli 9

10 bianchi e il differenziale saranno valutati al baseline e saranno monitorati ogni 15 giorni per i primi 3 mesi, ogni mese prima del 6 mese e ogni 3 mesi prima della fine della fase di consolidamento e mantenimento dello studio (48 mese). Questa valutazione sarà effettuata ogni mese durante la fase TFR. Gli esami chimici del siero, che includono BUN, creatinina sierica, AST, ALT, ALP, bilirubina diretta, bilirubina indiretta, lipasi, amilasi, trigliceridi, Ca, P, Na e Mg, glucosio, concentrazione totale di proteine e profilo elettroforetico, concentrazione di IgG, IgA, IgM, saranno effettuati al baseline e ogni 15 giorni per i primi 3 mesi, ogni mese prima del 6 mese e ogni 3 mesi prima della fine della fase di consolidamento e mantenimento dello studio (48 mese). Questa valutazione sarà effettuata ogni mese durante la fase TFR. HDL, LDL, colesterolo totale saranno valutati ogni 4 settimane prima del 6 mese e ogni 3 mesi prima della fine della fase di consolidamento e mantenimento dello studio (48 mese). Questa valutazione sarà effettuata ogni mese durante la fase TFR. HbA1c sarà valutata al baseline, ogni 3 mesi per un anno, successivamente ogni 6 mesi prima della fine dello studio. Le analisi citogenetiche tramite CBA (chromosome banding analysis) di campioni di cellule metafasiche di midollo devono essere effettuate al baseline, al 3 mese e in caso di fallimento. - Un analisi molecolare quantitativa del trascritto BCR-ABL tramite RQ-PCR su un campione di sangue periferico è necessaria al baseline (al momento dell arruolamento) prima di qualsiasi TKI specifico e ogni 3 mesi durante lo studio secondo le raccomandazioni ELN I pazienti che raggiungono la fase di remissione libera da trattamento dello studio devono essere monitorati mensilmente tramite monitoraggio dell MRD con RQ-PCR su campioni di sangue periferico. - È stata organizzata una rete di laboratori di supporto per il monitoraggio della MRD. Le analisi dei punti di rottura di Abl devono essere effettuati ogni qualvolta un paziente soddisfi i criteri ELN per fallimento e ogni qualvolta il TKI venga sostituito. La distribuzione nel tempo delle valutazioni di QoL è pianificata sulla base delle visite programmate. La QoL deve essere misurata al baseline (T0) e in tempi successivi: a 6 (T1), 12 (T2), 18 (T3), 24 (T4), 27 (T5), 33 (T6), 36 (T7), 39 (T8), 42 (T9), 48 (T10), 51 (T11), 54 (T12) e 60(T13) mesi. I suddetti tempi sono stati programmati per incrementare la sensibilità a possibili effetti dei trattamenti in studio. Dal T12 (12 mesi) in poi, il programma del trattamento potrebbe variare all interno del braccio con IM in seguito alla sostituzione di IM con NIL. Una successiva valutazione dopo 12 mesi (ovvero T4 a 24 mesi) è intesa come tempo sufficiente per valutare se il QoL possa essere influenzato dalla sostituzione del trattamento. Uscita dallo studio I pazienti escono dallo studio soltanto in caso di rifiuto. In tutti gli altri casi, quali violazioni del protocollo e questioni amministrative, e ogni qualvolta possano verificarsi cambiamenti del trattamento, i pazienti rimangono all interno dello studio ed è necessario raccogliere le informazioni su trattamento, progressione, eventi avversi seri e morte. 10

11 Dimensione del campione e statistica Questo studio ha due endpoint primari: la proporzione di pazienti con risposta molecolare profonda (ovvero MR 4.5 ) a 24 mesi e la proporzione di pazienti che rimane in remissione libera da trattamento, senza recidiva molecolare, 12 mesi dopo l ingresso nella fase TFR. I due gruppi di trattamento randomizzati saranno confrontati secondo il principio dell Intention- To-Treat (ITT). Al fine di valutare confronti multipli, sarà applicato il metodo Bonferroni come di seguito per correggere il livello di significatività: Endpoint precoce (ovvero la proporzione di pazienti con MR 4.5 a 24 mesi ) sarà testata ad un livello di significatività del 3% Endpoint tardivo (ovvero la proporzione di recidiva dei pazienti dopo 12 mesi nella fase TFR ) sarà testate ad un livello di significatività del 2%. La dimensione del campione è stata stimata in modo da garantire almeno l 80% della potenza per ciascun endpoint primario. Proporzione di pazienti con risposta molecolare profonda (ovvero MR4.5) a 24 mesi Sulla base dei risultati osservati nell ENESTnd e ENEST1st, si prevede che il 16% dei pazienti randomizzati con NIL raggiungeranno MR 4.5 oppure uno stato migliore alla fine di un periodo di trattamento di 24 mesi. In riferimento al gruppo randomizzato con IM, nessuna pubblicazione è disponibile sulla sequenza IM-NIL; tuttavia, sulla base dell esperienza clinica si prevede che il 6% dei pazienti raggiungano MR 4.5 oppure uno stato migliore alla fine dello stesso periodo. Un totale di 470 pazienti (235 per gruppo di trattamento) è necessario per valutare la suddetta differenza (ovvero 16% rispetto al 6%) come statisticamente significativa con una potenza del 90%. Il confronto sarà effettuare con un test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato a due code (soglia al 3%). Proporzione di pazienti senza recidiva dopo 12 mesi nella fase TFR Sulla base dell esperienza clinica, la proporzione di pazienti che raggiungono una MR 4.0 stabile durante il periodo di consolidamento e che entrano nella fase TFR è atteso essere circa 33% e 20% per i gruppi randomizzati NIL e IM, rispettivamente. Tra i pazienti che entrano nella fase TFR si attende una proporzione di pazienti senza recidiva dopo un anno del 65% nel braccio NIL (es.: 21% di tutti i pazienti randomizzati NIL) e del 50% nel braccio IM (es.: 10% di tutti i pazienti randomizzati IM). Un totale di 500 pazienti (250 per gruppo di trattamento) consentirà una Potenza del 90% per stimare la differenza attesa (es.: 21% vs 10%) come statisticamente significativa. Il confronto sarà effettuato con un test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato a due code (soglia al 3%). 11

12 Tenuto conto di una piccola percentuale di drop out, attesa principalmente in quei pazienti con più bassa riduzione di MRD, sarà necessario randomizzare un totale di 600 pazienti (300 per gruppo di trattamento). Considerazioni etiche Questo studio è condotto in accordo sia con la Dichiarazione di Helsinki sia con la normativa nazionale, per garantire la paziente il più alto grado di tutela. Il protocollo è stato scritto e lo studio sarà condotto secondo la ICH Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice. Il protocollo sarà approvato dai Comitati Etici nazionali. Costi dello studio La Fondazione GIMEMA attraverso un finanziamento libero ricevuto da Novartis Pharma si occuperà dell utilizzo dei fondi per lo studio. I test di laboratorio e le analisi citogenetiche e molecolari richieste sono gli stessi per il monitoraggio di sicurezza ed effetti terapeutici nei pazienti con LMC in fase cronica trattati un TKI, secondo le linee guida ELN Imatinib e Nilotinib sono approvati e rimborsati per il trattamento della LMC in prima e seconda linea, dal Servizio Sanitario Nazionale dove lo studio si svolgerà. 12