SINOSSI DEL PROTOCOLLO

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1 Studio clinico controllato per valutare l efficacia di terapie citoriduttive a diversa intensità nel prevenire gli eventi cardiovascolari in pazienti affetti da Policitemia Vera CYTO-PV SINOSSI DEL PROTOCOLLO TITOLO VERSIONE PROTOCOLLO PAZIENTI Intensità della terapia cito-riduttiva nel prevenire eventi Cardiovascolari in pazienti affetti da Policitemia Vera (PV)-CYTO-PV. 2.0 Pazienti di età 18 anni con PV diagnosticata in base ai criteri WHO e che soddisfano tutti i criteri di inclusione/esclusione per lo studio CYTO-PV Pazienti di età 18 anni con PV diagnosticata in base ai criteri WHO SPONSOR INDICAZIONE PRINCIPAL INVESTIGATOR CENTRI DISEGNO DELLO STUDIO AIFA (Agenzia Italiana Del Farmaco) e GIMEMA Policitemia vera (PV) Tiziano Barbui centri GIMEMA, ITALIA Studio prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli end-point, multicentrico, in pazienti con diagnosi di Policitemia Vera (PV) trattati al meglio della terapia clinica raccomandata (es. controllo dei fattori di rischio cardiovascolari). Indipendentemente dal braccio di randomizzazione, tutti i pazienti saranno trattati con aspirina a basse dosi (quando non controindicata), trattamento standard antitrombotico in pazienti con PV. Studio multicentrico, registro prospettico e di outcome per tutti i pazienti affetti da PV non arruolati nello studio CYTO-PV OBIETTIVI Obiettivi Principali Valutare il profilo beneficio/rischio di due differenti strategie cito-reduttive con diversa intensità di trattamento, più basse dosi di Aspirina quando non controindicata, sui livelli di ematocrito in pazienti affetti da policitemia vera. Dimostrare l utilità terapeutica di una strategia aggressiva volta a mantenere l ematocrito sotto il 45 % rispetto ad un atteggiamento più pragmatico e indirizzato a mantenere l ematocrito tra il 45% ed il 50 % in pazienti affetti da PV trattati al meglio della terapia clinica raccomandata (es., controllo adeguato dei fattori di rischio cardiovascolari). Endpoint primario Dimostrare che, in pazienti con PV trattati a lungo termine al meglio delle terapie raccomandate disponibili (e.g., basse dosi di aspirina quando indicato e un adeguato controllo dei fattori standard di rischio cardiovascolare), una terapia aggressiva utilizzata per il mantenimento dei livelli di HCT a valori inferiori al 45% (sia con flebotomia che con HU, o entrambe) sia più efficace di una terapia meno aggressiva utilizzata per il mantenimento dei livelli di HCT in un di 45-50% (braccio sperimentale) (sia con flebotomia che con HU, o entrambe) nella riduzione delle morti per complicanze cardiovascolari (CV) associate ad eventi trombotici (infarto, sindrome coronaria acuta [ACS], attacco ischemico transiente [TIA], embolia polmonare[pe], trombosi splancnica, trombosi venosa profonda [DVT], ed altri eventi trombotici clinicamente rilevanti). Endpoint Secondario Verifica del profilo beneficio/rischio dei trattamenti sperimentali. Analizzare separatamente gli endpoints di efficacia e sicurezza: Sanguinamenti 1

2 Motivi dell ospedalizzazione. Motivi cardiovascolari (CV) di ospedalizzazione. Insorgenza di tumore. Insorgenza di tumore relative alla PV (progressione verso trasformazione mielodisplastica mielofibrotica o leucemica). Il decorso clinico dei pazienti affetti da PV non arruolati nello studio CYTO-PV sarà analizzato per valutare la generalizzabilità dei risultati dello studio a tutta la popolazione di pazienti Policitemici. L insieme dei due gruppi di pazienti (quelli inseriti nello studio CYTO-PV e quelli inseriti nel Registro Prospettico) consentirà di ricostituire tutta la popolazione ambulatoriale dei pazienti affetti da PV seguiti. Si tratta pertanto di uno studio prospettico in pazienti affetti da PV che mira al miglioramento delle conoscenze epidemiologiche sul ruolo prognostico dei fattori di rischio e marker biologici, l incidenza degli eventi cardiovascolari e la progressione ematologica. CRITERI DI INCLUSIONE CRITERI DI ESCLUSIONE VERIFICA DELL EFFICACIA Età 18 anni. Nuova diagnosi di PV (secondo classificazione WHO 2007). Vecchia diagnosi di PV confermata in base al decorso clinico della malattia e alla positività JAK-2. Abilità e buona volontà ad accettare tutte le richieste necessarie allo studio Firma del consenso informato scritto. Non arruolati per qualsiasi motivo nello studio CYTO-PV Età 18 anni. Nuova diagnosi di PV (secondo classificazione WHO 2007). Vecchia diagnosi di PV confermata in base al decorso clinico della malattia e alla positività JAK-2 Abilità e buona volontà ad accettare tutte le richieste necessarie allo studio Firma del consenso informato scritto. Pazienti che rifiutano di partecipare allo studio. Pazienti con problemi di tipo organizzativi. Donne incinte, che allattano o potenzialmente in gravidanza, non protette da quest ultima mediante metodo di contraccezione accettato. Note controindicazioni e sensibilità ai trattamenti dello studio. Disturbi epatici (AST or ALT > 2.5 volte ULN) o renali (creatinina > 2 mg/ml) significativi. Presenza di condizioni potenzialmente mortali o di altri disturbi (e.g. cancro) che rendono l aspettativa di vita significativamente più breve. Storie di abuso di alcol o di droghe nell ultimo anno. Ogni condizione che nell opinione dell investigator metterebbe in pericolo la valutazione di efficacia e sicurezza o potrebbe essere associata ad una insufficiente aderenza al protocollo e Visite e verifiche effettuate nelle procedure di Baseline e di FUP. Nessuno Endpoint primario (PEP) Riduzione della morte Cardiovascolare più eventi trombotici (stroke, sindrome coronarica acuta, attacco ischemico transiente, embolia polmonare, trombosi addominale, trombosi delle vene profonde e trombosi arteriosa periferica, e qualsiasi altro evento trombotico clinicamente rilevante. Eventi trombotici ed emorragici isolati o in combinazione. Progressione ematologica alla mielofibrosi, mielodisplasia, leucemia acuta. Neoplasia secondaria solida. 2

3 ANALISI STATISTICHE Il calcolo della quantità dei campioni richiesti, che è stato effettuato sulla base del tempo di morte e delle morti per cause CV ed eventi trombotici, è il PEP. Il grado atteso di PEP in 5 anni di FUP è conservativamente del 5% per anno in tutta la popolazione dei pazienti con PV (25% in 5 years). L effetto clinico minimo rilevante di beneficio è fissato al 30% della riduzione del rischio del PEP. E necessaria la randomizzazione di 1,000 pazienti nel trial [alpha = 0.05 (two-tailed), beta = 0.2]. I risultati saranno presentati in termini di grado di approssimazione del loro rispettivo intervallo di confidenza del 95%. Gli effetti del trattamento sulla mortalità, sul sanguinamento, sull insorgenza dei tumori, e sui tumori relativi alla PV saranno verificati nelle indagini diagnostiche.. Un analisi ad interim per accertare l efficacia del trattamento è prevista approssimativamente a 1/2 dei decessi attesi avvenuti. Il livello significativo corrispondente per la sospensione dello studio sarà alpha < Dal momento che la PV è una malattia rara, il livello significativo dell analisi finale sarà mantenuto a P<0.05. Saranno usati metodi di analisi standard e i risultati saranno presentati anche con limiti di confidenza, curve cliniche significative e contorni di beneficio/rischio. DURATA DELLO STUDIO Saranno utilizzati i metodi statistici standard per gli studi prospettici. Per le variabili continue saranno usati i test statistici ANOVA e t-test. Test nonparametrici saranno adottati per le variabili continue nel caso in cui falliscano le trasformazioni matematiche di normalità. I test del chi-quadro e di Fisher verranno usati per le variabili categoriche quando appropriati. L analisi multivariata verrà effettuata usando o la regressione logistica o i modelli proporzionali Cox. Verranno effettuate analisi tempo-dipendenti con variabili time-varying. 5 anni 3

4 Flow-Chart Visit n ,3,4,6,8,10,12 5, 7, 9, Time -1-2 Informed consent Screening eligibility criteria week(s) 0 Rand 3,6, months 1,2,3,4,5 years Creatinine 18, 30, months Hematocrit Red blood cell count Iron concentration Ferritin Transferrin White blood cell count LDL Cholesterol HDL Cholesterol Fibrinogen Glycemia(HbA1Ac) ALT, AST Total CK Other laboratory tests Medical history Physical examination Liver and spleen ultrasonography Randomization Cardiovascular and hematological end-point SAEs Compliance check End of study information End of study 4

5 PAZIENTI ELEGIBILI: Confermata diagnosi di PV (WHO classificazione), età 18 anni, abilità e buona volontà ad accettare tutte le richieste necessarie allo studio. Consenso informato scritto Pazienti randomizzati nello studio che soddisfano tutti i criteri di inclusione/esclusione. PV PROSPECTIVE REGISTER Pazienti non inclusi/randomizzati nello studio che non soddisfano anche un solo criterio di esclusione. Terapia cito-riduttiva standard (HCT <45%) Terapia cito-riduttiva sperimentale (HCT 45-50%) 5-anni di FOLLOW-UP RISULTATI PER: STUDIO CYTO-PV PV REGISTRO PROSPETTICO Un paziente potrà essere randomizzato nello studio se soddisfa tutti i criteri di inclusione e di esclusione Visita medicaa 3*,6*,12*,18*,24*,30*,36*,42*,48*,54*,60* mesi. *Dovrannoessere effettuati i seguenti esami di laboratorio: ematocrito, emoglobina, globulirossi e globuli bianchi,piastrine, colesterolototale, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi, uricemia, glucosio, CK totale, ALT, AST, creatinina, potassio, sodio, fibrinogeno, ultrasonografia alla milza e al fegato (test specificoper pazienti PV in accordo al bisogno clinico). Figura 1 Disegno dello Studio 5