Quesito clinico strutturato In bambini in eta' prescolare con wheezing acuto di natura virale ( popolazione)

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1 La soluzione salina ipertonica con salbutamolo somministrata mediante aerosol riduce la durata dell'ospedalizzazione in bambini in eta' prescolare con wheezing acuto Articolo originale : Hypertonic saline and acute wheezing in preschool children. Ater D et altri- Pediatrics Jun;129(6):e Quesito clinico strutturato In bambini in eta' prescolare con wheezing acuto di natura virale ( popolazione) la somministrazione per via aerosolica (intervento) di soluzione salina al 5% + salbutamolo rispetto alla somministrazione di soluzione salina fisiologica + salbutamolo (controllo) riduce lo score dei sintomi clinici? ( outcome) Razionale dello studio: La maggior degli episodi di wheezing in bambini in eta' prescolare sono associate ad infezioni delle vie aeree superiori. Tra i virus un ruolo preminente è svolto dalle infezioni da rhinovirus. Il wheezing in questa fascia di eta' è molto spesso poco responsivo alla terapia con salbutamolo o salbutamolo e corticosteroide orale Tipologia dello studio : studio Clinico randomizzato in doppio cieco Setting : dipartimento di emergenza ospedale Wolfson Medical Center di Israele Popolazione arruolata: bambini di eta' compresa tra 1 anni e 6 anni con wheezing acuto e score clinico CS 6 reclutati dal Gennaio 2009 al Gennaio 2011 con eta' media di 17.4±31.9 mesi ( range 1-6 anni). Durante la stagione epidemica da RSV, venivano reclutati bambini di eta' compresa tra i 2 ed i 6 anni Criteri di esclusione: Malattie cardiache, malattie respiratorie croniche, bambini con condizioni di gravita' tali da richiedere un ricovero in terapia intensiva pediatrica Randomizzazione la lista viene generata tramite computer, vengono prodotte due liste di randomizzazione : una pe ri bambini di < 3 anni e una per quello di eta' Allocation concealment: non descritta Cecita' : lo studio viene descritto come doppio cieco. L'assegnazione al gruppo viene fatta dai ricercatori. Trattamento: tutti bambini che afferivano al pronto Soccorso ricevevano un'inalazione di soluzione salina normale +salbutamolo 5 mg/ml. L inalazione veniva fatta tramite nebulizzatore Micro-Mist connesso ad una fonte di ossigeno pressurizzato settato ad un flusso di 8 litri/m Dopo 15 minuti, veniva fatto una valutazione di uno score clinico di gravita dell'accesso asmatico (CS) ed i bambini ritenuti eleggibili, quindi con score 6, e per i quali i genitori firmavano un connsenso informato venivano randomizzati in due Gruppi Gruppo attivo: costituito da 16 pazienti riceva 2 altre successivie inalazioni di soluzione salina ipertonica 4 ml + salbutamolo a distanza di 20' l'una dall'altra Gruppo controllo: costituito da 25 pazienti riceveva 2 inalazioni di NS+salbutamolo con le stesse modalita'. Dopo la terza inalazione veniva valutato nuovamente lo score clinico (CS). I bambini venivano ricoverati se:

2 non vi era stato alcun miglioramento clinico, se il CS risultava 8 oppure se saturazione in aria ambiente era < 94% I pazienti, una volta ricoverati in Ospedale, continuavano le somministrazioni per aerosol col farmaco previsto dalla loro randomizzazione, in numero 4 volte al giorno. Dopo 15' dalla terapia aerosolica del mattino, il medico, quotidianamente rileveva lo score clinico. Durante il ricovero, i medici, qualora necessario,,potevano somministrare ai ricoverati steroidi per via sistemica ( orale o ev). In 30/41 bambini vengono effettuati dei tamponi per la ricerca virale mediante tecnica di PCR attraverso l'espettorato nei bambini collaboranti o attraverso la suzione del cavo orofaringeo. Misure di esito primarie: Durata della degenza in ospedale che viene conteggiata dal momento dell'arrivo in Pronto Soccorso fino al momento della dimissione ritenuta giusta a laddove lo score CS al mattino fosse stato 6, anche se il bambino restava in Ospedale per altri motivi. Misure di esito secondarie: Tasso di ricovero, e miglioramento dello score clinico ( CS) tra i due gruppi di pazienti nel corso della durata del ricovero ospedaliero La differenza clinica minima che gli autori ritengono clinicamente significativa doveva essere pari ad almeno 1.0 ±1,.1 giorno di degenza in meno nel gruppo trattato con soluzione salina ipertonica). Questi calcoli erano basato sull'assunto che,presso il loro Ospedale, la degenza media di bambini in eta' prescolare con wheezing era di 3.1±1.1 giorni. Risultati: Gruppo trattato Gruppo di controllo P Durata degenza 2 giorni ( range 0-6) 3 giorni (range 0-5) Tasso di Ricovero 62,2% 92% < 0.5 Variazione score CS dopo il 1 giorno 10.3±2.3 to 8.7±3.0 (15.5%) From 11±2.3 to 9.6±1.6 (12.7) Non significativo Effetti collaterali: nessuno in entrambi i gruppi Durata del follow up : tutti i bambini completano lo studio, non vi sono drop-out. Commento I colleghi israeliano del gruppo di Avigdor Mandelberg, dopo essere stati i pioneri a proporre l'utilizzo della soluzione salina ipertonica al 3% nella bronchiolite, presentano questo RCT per la gestione in acuto del bambino in eta' prescolare che si presenti in un Pronto Soccorso con wheezing acuto. Questa volta la soluzione ipertonica utilizzata e'alla concentrazione al 5%. Il razionale sarebbe legato al fatto che i virus respiratori che causano wheezing ed il rhinovirus in primis, provocano una diminuzione della clearance muco-ciliare, un'aumentata produzione di

3 muco una disidtratazione della superficie delle cellule dell'epitelio alveolare,. L'uso dell'ipertonica, ridurrebbe l'edema della sottomucosa, migliorerebbe la clearance del muco e l'ostruzione delle vie aeree che causa il wheezing. Non vi sono, nel lavoro presentato,premesse fisio-patologiche per spiegarne l'utilizzo di una formulazione piu' concentrata. Tra l'altro un tampone nasale per la ricerca mediante PCR ai bambini ospedalizzati viene effettuato solo in 30/41 pazienti e tra questi 30 testati solo 24 (83%) con tale tecnica è riusciti ad isolare uno o piu' virus. Il Rhinovirus, poi, è stato isolato soltanto in 11/24 dei campioni analizzati.. E' correttamente descritto il periodo di arruolamento, la popolazione arruolata e i motivi di non eliggibilita'. Viene descritta la modalita' di randomizzazione ma non vi è alcun accenno al nascondimento dello lista ( allocation concealment). Viene poi difficile da capire come mai la randomizzazione, pur con numeri cosi' esigui di partenza abbia portato ad uno sbilanciamento cosi' grossolano tra i 2 gruppi : 16 nel gruppo trattato vs 25 nel gruppo controllo! Viene utilizzato un score clinico modificato (CS) ripreso da un lavoro publicato sul NEJM nel 1998, che gli autori asseriscono aver una buona concordanza tra gli operatori, ma noi ci chiediamo se tale score degli israeliani sia stato a sua volta validato in altri trial clinici. La popolazione arruolata ccomprendeva bambini di eta' compresa tra 1 anno e 6 anni, e solo durante la stagione epidemica per l'rsv di eta' compresa tra i 2 ed i 6 anni proprio per cercare di ridurre l'eventuale eterogenicita' della popolazio arruolata evitando casi dovuti a VRS. Ed infatti, almeno per peri quali sia stat possibile fare il tampone con ricerca mediante PCR, il VRS è stato isolata solo in 1 caso. Ma, ricordiamolo ancora il tampone è stato fatto solo in 29 casi su 41 dei pazienti arruolati. Viene correttamente preventivata ed attuata una suddivisione in sottogruppi : 1) per i bambini di eta' < 3 anni e 2) uno per bambini di eta' > 3 anni. A tale suddivisione, ed esplicitazione nel protocollo dello studio, non seguira' un report dei dati per i suddetti sottogrupo. L'assegnazione al gruppo viene fatta dai ricercatori, ovviamente secondo la lista di randomizzazione. I ricercatori pertanto sono a conoscenza del gruppo nel quale il paziente è inserito, anche se in teoria sono in cieco rispetto al. Ma è esperinza comune che basta assaggiare qualche goccia di ipertonica per svelarne comprenderne la differenza rispetto ad una normale soluzione salina! Per quanto riguarda la numerosita' campionaria gli autori calcolano che per avere una potenza del test dell'80% siano necessari almeno 40 bambini, 20 per ogni braccio. Pero', se notiamo, il braccio dei bambini trattati con soluzione ipertonica ne arruola soltanto 16. Con una numerosita' campionaria cosi' bassa è davvero sorprendente che gli Autori possano aspettarsi una riduzione di ben il 33% di quello che era il loro outcome princiaple, ovvero la durata del periodo di ricovero (LOS). Ricordiamo che una numerosita' bassa del campione puo portarci a commettere quello che gli statistici chiamano errore beta : ovvero accetto l'ipotesi che tra i due gruppi trattati le differenze siano dovute solo al caso quando questo in realta' è falso. Eppure non è accaduto, la differenza è risultata statisticamente significativa, quindi gli autori non sono in verità incorsi nell errore beta. Probabilmente ciò è da addebitare alla grande entità [33%] della Minima Differenza Clinicamente Rilevante attesa, così grande da necessitare di un piccolo numero di pazienti per essere rilevata come statisticamente significativa. Il dubbio che puo' invece sorgere è che funzionare tale impianto statistico la minima numerosità campionaria doveva essere, come ribadito prima di 20 per ciascuno dei 2 gruppi: come hanno fatto a rilevare una significatività statistica con 16 arruolati nel gruppo HS? Lo studio dura due anni, e gli autori non ci informano sulla prevalenza dei bambini con wheezing che avevano uno score clinico inferiore o superiore, responsive al solo salbutamolo. Queste prevalenze dovrebbero essere piuttosto alte, se considerando la durata del trial, ( gennaio2009-gennaio2011) solo 61 pazienti siano stati considerati eleggibili. A meno che questo Pronto Soccorso sia pochissimo frequentato, o i servizi di medicina di base del territorio, siano molto efficaci. Guardando la tabella 1, la maggior parte dei bambini arruolati aveva uno score per asma di tipo moderato. Gli autori non hanno preteso che i bambini arruolati fossero al secondo episodio di wheezing ma sempre da questa tabella risalta molto bene come quasi la meta' di essi sia costituita da multi-trigger wheezing. Per non parlare di fattori di rischio presenti in entrambi i gruppi arruolati : quasi il 60% di essi aveva genitori che fumavano a casa!

4 La fascia di eta' maggiormente rappresentata è quella di bambini di 32 ±17 mesi, per cui i risulatati del trial, come gli stessi autori sottolinenano potrebbe non essere estesi a bambini piu' grandi. A primo acchitto uno potrebbe pensare che la riduzione del tasso di ospedalizzazione tra i bambini con wheezing acuto che arrivano al PS, poteva forse essere l'outcome principale e non secondario come scelto dagli autori. Infatti se costruiamo una semplice tabella 2x2 Prevenzione -evitamento del Rischio ricovero otteniamo i seguenti risultati MODELLO PREVENZIONE-EVITAMENTO DEL RISCHIO Non trattati gruppo controllo Mal SI Mal NO Totale Trattati Totale Rischio (proporz danni) nei NON trattati Rischio (proporz danni) nei trattati RnT = 23/ 25 = 92,0 % (da 81,1 % a 102,9 %) RT = 10/ 16 = 62,5 % (da 38,0 % a 87,0% ) Rischio globale RG = 33/ 41 = 80,5 % (da 68,2 % a 92,8% ) Prevalenza del trattamento f = 16/ 41 = 39,0 % Rischio relativo (del non RR = 92,0%/ 62,5% = 1,47(da 0,56a 3,89) odds ratio OR = (23 x 6) / (10 x 2) = 6,90(da 1,18a 40,27) riduzione assoluta del rischio (grazie al RAR = 92,0%- 62,5% = 29,5 % (da 2,7%a 56,3% ) numero di sogg da trattare (NNT) per evitare 1 danno NNT = 1/ 0,295 = 3,4(da 1,8a 37,0) riduzione relativa del rischio (grazie al RRR = (0,92 - / 0,920 = 32,1-0,625) % (da 79,6a ) % Dai quali si ricava un NNT di 3. ovvero devo trattare 3 bambini bambini con wheezing acuto con salina ipertonica+salbutamolo affinche' 1 di essi non sia ricoverato. L'ampiezza notevole dell'intervallo di confidenza è dovuto al fatto che la numerosita campionaria è piccola. Per quanto riguarda l'outcome primario la LOS, la riduzione delle giornate di degenza ospedaliera calcolate come mediana, seppure statisticamente significativa con p < 0,027, e' davvero minima 2 giorni con range ( 0-6) vs 3 giorni nel gruppo placebo con range ( 0-5). Da notare la sovrapposione degli intervalli di confidenza che non contribuiscono a dare consistenza alla gia' esigua significativita' statistica. Anche se uno potrebbe obiettare che anche un solo giorno di ricovero in meno vale abbastanza se teniamo contro dell'esiguo costo economico e dei ( nulli) eventi avversi della soluzione salina ipertonica. La cosa che colpisce maggiormanete è che il punteggio di gravita' dell'accesso asmatico ( CS ) che pur era un'indice importante sia per stabilire il ricovero dei bambini, sia per stabilirne la dimissione, viene considerato dagli autori un esito secondario! Esso pur migliorando significativamente in entrambi i gruppi, non raggiunge differenza statisticamente significative.

5 Gli stessi autori a dire il vero ne sottolineano la debolezza metodologica L unica spiegazione che potrebbe venirci in mente (parzialmente accennata dagli autori) è che nel gruppo HS vi siano stati un po di bambini con punteggio tanto basso da non essere ricoverati ma, al contempo, un po di bambini con un punteggio talmente alto da far alzare la media dell intero gruppo. Non vi è nel testo alcuna informazione, sull'eventuale uso, frequenza di somministrazione di farmaci steroidei per via generale tra i due gruppi di pazienti ricoverati. Qualche considerazione conclusiva. Lo studio dei colleghi israeliani,puo' essere trasferito nel mio setting ambulatoriale di pediatra di famiglia oltre che in un Pronto soccorso Pediatrico? Ovvero in bambini in eta' prescolare con wheezing virale, ma anche in quelli con multi-trigger wheezing ( sono quasi il 50% degli arruolati) io potrei somministrare magari con un buon apparecchio per aerosol ( Nebula) la soluzione salina ipertonica con salbutamolo per cercare di evitarne il ricovero? Che è poi l'outcome piu' efficace riscontrato nello studio in oggetto? Si tratterebbe di un intervento di basso costo con effetti collaterali non ne sono descritti, non dovrebbe essere difficile farsi preparare la solzione salina alle concentrazioni del 5%. Diciamo che questo lavoro ha delle importanti pecche metodologiche che abbiamo cercato di evidenziare che per adesso non mi permette di trasferire sic et simpliciter i risultati nella mia pratica ambulatoriale. Rappresenta, ad ogni modo, un utile punto di partenza per studi ulteriori, magari multicentrici per valutarne l'efficacia, la sicurezza, i costi e le corrette indicazioni anche in setting diversi di quelli ospedalieri.