Officine Farmaceutiche e Radiofarmacie ospedaliere: requisiti normativi e iter autorizzativi

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1 Officine Farmaceutiche e Radiofarmacie ospedaliere: requisiti normativi e iter autorizzativi Dr. Giovanni Canali (Ispettore yunior GMP) AIFA Area Produzione e Controllo Ufficio Autorizzazioni Officine

2 DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006 n. 219 Attuazione della direttiva 2001/83/CE relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE Art. 1 - Definizioni e) radiofarmaco: qualsiasi medicinale che, quando e' pronto per l'uso, include uno o più radionuclidi (isotopi radioattivi) incorporati a scopo sanitario; f) generatore di radionuclidi: qualsiasi sistema che include un radionuclide progenitore determinato da cui viene prodotto un radionuclide discendente che viene quindi rimosso per eluizione o con qualsiasi altro metodo ed usato in un radiofarmaco; g) kit: qualsiasi preparazione da ricostituire o combinare con radionuclidi nel radiofarmaco finale, di solito prima della somministrazione; h) precursore di radionuclidi: qualsiasi altro radionuclide prodotto per essere utilizzato quale tracciante di un'altra sostanza prima della somministrazione;

3 DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006 n. 219 Art. 3 Fattispecie escluse dalla disciplina 1.) Le disposizioni del presente decreto non si applicano: a) ai medicinali preparati in farmacia in base ad una prescrizione medica destinata ad un determinato paziente, detti «formule magistrali», che restano disciplinati dall'articolo 5 del decreto-legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito, con modificazioni, dalla legge 8 aprile 1998, n. 94; b) ai medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni della Farmacopea europea o delle Farmacopee nazionali in vigore negli Stati membri dell'unione europea, detti «formule officinali», e destinati ad essere forniti direttamente ai pazienti serviti da tale farmacia; e) ai radionuclidi utilizzati in forma preconfezionata;

4 DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006 n. 219 Art. 6 - Estensione ed effetti dell'autorizzazione. 4. L'autorizzazione all immisione in commercio (AIC) e' richiesta anche per i generatori di radionuclidi, i kit e i radiofarmaci precursori di radionuclidi, nonche' per i radiofarmaci preparati industrialmente. Art. 7 - Radiofarmaci preparati al momento dell'uso 1. L'AIC non e' richiesta per i radiofarmaci preparati al momento dell'uso, secondo le istruzioni del produttore, da persone o stabilimenti autorizzati ad usare tali medicinali, in uno dei centri di cura autorizzati e purche' il radiofarmaco sia preparato a partire da generatori, kit o radiofarmaci precursori per i quali sia stata rilasciata l'aic

5 DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006 n. 219 Titolo IV PRODUZIONE E IMPORTAZIONE Art. 50 Autorizzazioni alla produzione e all'importazione 1. Nessuno può produrre sul territorio nazionale, anche a solo scopo di esportazione, un medicinale senza l'autorizzazione dell'aifa, la quale e' rilasciata previa verifica ispettiva diretta ad accertare che il richiedente dispone di personale qualificato e di mezzi tecnico-industriali conformi a quanto previsto dalle lettere b) e c) del comma 2. Art. 52 Personale qualificato di cui deve dotarsi il titolare dell'autorizzazione alla produzione 1. Il titolare dell'autorizzazione alla produzione di medicinali deve avvalersi di almeno una persona qualificata e dell'ulteriore personale qualificato di cui al comma La persona qualificata: c) attesta su apposita documentazione le operazioni di cui alle lettere a) e b);

6 DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006 n. 219 Titolo IV PRODUZIONE E IMPORTAZIONE Art. 53 Accertamenti sulla produzione di medicinali 1. L'AIFA può: a) procedere, in qualsiasi momento, anche senza preavviso, ove necessario ai fini di verificare l'osservanza delle prescrizioni del presente decreto e, in particolare di quelle del capo II del presente titolo, ad ispezioni degli stabilimenti e dei locali dove si effettuano la produzione, il controllo e l'immagazzinamento dei medicinali e delle sostanze attive utilizzate come materie prime nella produzione di medicinali; 3. Le ispezioni agli stabilimenti di produzione e ai laboratori di controllo di cui al comma 1 sono rinnovate periodicamente.

7 DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006 n. 219 Capo II LINEE GUIDA SULLE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Art. 61 Conformità alle norme di buona fabbricazione 1. Il produttore fa sì che le operazioni di produzione sono conformi alle norme di buona fabbricazione e all'autorizzazione alla produzione. Questa disposizione si applica anche ai medicinali destinati esclusivamente all'esportazione. DECRETO del MINISTERO della SANITA 18 marzo 1996 Modalità per la vigilanza sulle officine di produzione, centri di saggio e di sperimentazione (area dei farmaci)

8 DECRETO LEGISLATIVO 24 giugno 2003 n. 211 Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali Art Fabbricazione e importazione di medicinali in fase di sperimentazione 1. La fabbricazione di medicinali sottoposti a sperimentazione clinica, nonché la loro importazione, debbono essere autorizzate dal Ministero della salute come previsto, ove applicabile, dal decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178 e, negli altri casi, come previsto da specifico decreto del Ministro della salute.. 2. Il titolare dell'autorizzazione di cui al comma 1 deve disporre in maniera permanente e continua di un direttore tecnico, responsabile in particolare dell'adempimento degli obblighi specificati nel comma 3, che possegga i requisiti di cui all'articolo 4 del decreto legislativo 29 maggio 1991, n Art Entrata in vigore Il presente decreto entra in vigore il 1 gennaio 2004.

9 DECRETO LEGISLATIVO 06 novembre 2007 n. 200 Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonche' requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali. Capo III Produzione e importazione Art. 8 - Autorizzazione alla produzione e all'importazione 1. L'autorizzazione di cui all'articolo 13, comma 1, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, che viene rilasciata conformemente a quanto previsto dal titolo IV del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219, deve essere richiesta per la fabbricazione totale o parziale dei medicinali in fase di sperimentazione ivi comprese le operazioni di divisione e di confezionamento primario e secondario e di presentazione. L'autorizzazione e' necessaria anche nei casi in cui i prodotti fabbricati siano destinati all'esportazione. 2. L'autorizzazione deve essere richiesta anche per l'importazione in Italia da Paesi terzi.

10 SCOPO DELL AUTORIZZAZIONE Nome e indirizzo del sito: ALLEGATO 1 Medicinali ad uso umano ATTIVITA AUTORIZZATE Attività di produzione (secondo la parte 1) Importazione di medicinali (secondo la parte 2) Parte 1 ATTIVITA DI PRODUZIONE -le attività di produzione autorizzate comprendono la fabbricazione totale e parziale (inclusi i diversi processi di divisione, confezionamento o presentazione), il rilascio del lotto e la certificazione, l importazione, lo stoccaggio e la distribuzione delle forme farmaceutiche specificate, a meno che diversamente indicato; - gli esami per il controllo di qualità e/o le attività di rilascio e di certificazione del lotto, senza le attività di produzione, devono essere specificati in corrispondenza delle voci pertinenti;-se l azienda è coinvolta nela produzione di prodoti con requisiti speciali es. radiofarmaci o prodotti contenenti penicilline, sulfamidici, citotossici, cefalosporine, sostanze con attività ormonale o altre o sostanze attive potenzialmente pericolose, ciò deve essere evidenziato in corrispondenza della pertinente tipologia di prodotto e di forma farmaceutica (applicabile a tutte le sezioni della Parte 1 diverse dalle sezioni e 1.6).

11 ALLEGATO 1 (cont.) Parte 2 IMPORTAZIONE DI MEDICINALI - attività di importazione autorizzate senza attività di produzione - le attività di importazione autorizzate includono lo stoccaggio e la distribuzione, a meno che diversamente indicato 2.1 Test per il controllo di qualità di medicinali importati Microbiologici: sterilità Microbiologici: diversi dalla sterilità Chimico/Fisici Biologici 2.2 Certificazione del lotto di medicinali importati Prodotti Sterili Preparati in asepsi Sterilizzati terminalmente Prodotti non sterili

12 SCOPO DELL AUTORIZZAZIONE Nome e indirizzo del sito: ALLEGATO 2 Prodotti medicinali sperimentali ATTIVITA AUTORIZZATE Operazioni di produzione per medicinali sperimentali (secondo la parte 1) Importazione di medicinali sperimentali (secondo la parte 2) Parte 1 ATTIVITA DI PRODUZIONE PER MEDICINALI SPERIMENTALI -le attività di produzione autorizzate comprendono la fabbricazione totale e parziale (inclusi i diversi processi di divisione, confezionamento o presentazione), il rilascio del lotto e la certificazione, l importazione, lo stoccaggio e la distribuzione delle forme farmaceutiche specificate, a meno che diversamente indicato; - gli esami per il controllo di qualità e/o le attività di rilascio e di certificazione del lotto, senza le attività di produzione, devono essere specificati in corrispondenza delle voci pertinenti;-se l azienda è coinvolta nela produzione di prodoti con requisiti speciali es. radiofarmaci o prodotti contenenti penicilline, sulfamidici, citotossici, cefalosporine, sostanze con attività ormonale o altre o sostanze attive potenzialmente pericolose, ciò deve essere evidenziato in corrispondenza della pertinente tipologia di prodotto e di forma farmaceutica (applicabile a tutte le sezioni della Parte 1 diverse dalle sezioni e 1.6).

13 ALLEGATO 2 (cont.) Parte 2 IMPORTAZIONE DI MEDICINALI PER SPERIMENTAZIONE CLINICA - attività di importazione autorizzate senza attività di produzione - le attività di importazione autorizzate includono lo stoccaggio e la distribuzione, a meno che diversame nte indicato 2.1 Test per il controllo di qualità di medicinali importati Microbiologici: sterilità Microbiologici: diversi dalla sterilità Chimico/Fisici Biologici 2.2 Certificazione del lotto di medicinali importati Prodotti Sterili Preparati in asepsi Sterilizzati terminalmente Prodotti non sterili

14 DECRETO LEGISLATIVO 06 novembre 2007 n. 200 Art Laboratori pubblici per la preparazione di radiofarmaci per medicina nucleare autorizzati alla produzione 1. Ai sensi dell'articolo 13, comma 1, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211, i laboratori per la preparazione di radiofarmaci per medicina nucleare operanti in strutture ospedaliere pubbliche o ad esse equiparate, nonchè in Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico privati, sono autorizzati, con il presente decreto, anche in assenza di quanto previsto dall'articolo 13, comma 2, del medesimo richiamato decreto legislativo, alla produzione di radiofarmaci sperimentali, purche': a) il responsabile della produzione sia in possesso dei requisiti previsti dalle norme vigenti per la preparazione dei radiofarmaci e si assuma la responsabilita' della produzione di cui al presente articolo, nonche' dello svolgimento dei compiti attribuiti alla persona qualificata ai sensi dell'articolo 13, commi 3, lettera a), e 4, escluso il secondo periodo, del decreto legislativo 24 giugno2003, n. 211; b) il laboratorio per la produzione di radiofarmaci sia autorizzato conformemente alle norme vigenti per la preparazione di radiofarmaci non sperimentali;

15 DECRETO LEGISLATIVO 06 novembre 2007 n. 200 c) i radiofarmaci sperimentali siano utilizzati esclusivamente per sperimentazioni non a fini industriali; d) detti radiofarmaci sperimentali siano utilizzati esclusivamente per soggetti in trattamento nella struttura di appartenenza o presso altre strutture partecipanti alla stessa sperimentazione multicentrica in Italia e, in tal caso, ceduti senza fini di lucro; e) detti radiofarmaci sperimentali siano prodotti in conformità alle norme vigenti per la preparazione di radiofarmaci; f) il responsabile legale delle istituzioni ove operano i suddetti laboratori trasmetta all'aifa una dichiarazione attestante il possesso dei requisiti di cui al presente comma almeno 60 giorni prima dell'avvio di tali produzioni. 2. L'autorizzazione di cui al comma 1 si applica anche all'importazione di radiofarmaci sperimentali,..

16 08 maggio 2008: Autocertificazione per la produzione di medicinali On line la nuova sezione dedicata alle modalità di invio all Agenzia Italiana del Farmaco dell autocertificazione per la produzione di medicinali per terapia cellulare e genica, per la produzione e importazione di medicinali sperimentali, e per i radiofarmaci.

17 Trasmissione dell autocertificazione in ottemperanza all'art.16 "Laboratori pubblici per la preparazione di radiofarmaci per medicina nucleare autorizzati alla produzione" del Decreto Legislativo 6 novembre 2007, n. 200 "Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonche' requisiti per l'autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali Ai fini dell'ottemperanza a quanto previsto dal D.lvo. in oggetto, si comunica che la relativa autocertificazione, firmata dal responsabile legale di ciascuna struttura interessata, deve essere trasmessa, almeno 60 giorni prima dell'avvio delle attività produttive, all'agenzia Italiana del farmaco Ufficio Autorizzazioni Officine, via della Sierra Nevada n ROMA, e deve contenere i seguenti elementi informativi: Denominazione, indirizzo e sede legale della struttura; Nome e qualifica del responsabile legale; Denominazione ed indirizzo del laboratorio per la preparazione di radiofarmaci per medicina nucleare dichiarando che il medesimo laboratorio sia operante in strutture ospedaliere pubbliche o ad esse equiparate, nonche' in IRCCS;

18 Nome e qualifica del farmacista responsabile della produzione; Esplicita dichiarazione di possesso di ciascuno dei requisiti di cui alle lettere a), b), c), d) ed e) del comma 1, art. 16 del D.lvo in oggetto per il punto b) allegando copia dell' autorizzazione prevista; L'autorizzazione di cui al comma 1 art. 16 del suddetto D.lvo si applica anche all'importazione di radiofarmaci da paesi terzi, purche', per le parti applicabili, siano rispettati i requisiti di cui al comma 1 medesimo, e purche' il responsabile della produzione dichiari per iscritto di assumersi le responsabilità esplicitate nel medesimo comma 1 art. 16, lettera a), si assuma inoltre la responsabilità di quanto esplicitato nelle lettere a) b) e c) del comma 2, art. 16 del D.L.vo in oggetto. Copia di tali certificazioni dovranno essere trasmesse all'aifa, per via telematica all'indirizzo di posta elettronica: produzione-ospedaliera@aifa.gov.it

19 MODULO DI AUTOCERTIFICAZIONE IN OTTEMPERANZA ALL ART.16 LABORATORI PUBBLICI PER LA PREPARAZIONE DI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE AUTORIZZATI ALLA PRODUZIONE del DECRETO LEGISLATIVO 6 NOVEMBRE 2007, N. 200 "ATTUAZIONE DELLA DIRETTIVA 2005/28/CE RECANTE PRINCIPI E LINEE GUIDA DETTAGLIATE PER LA BUONA PRATICA CLINICA RELATIVA AI MEDICINALI IN FASE DI SPERIMENTAZIONE A USO UMANO, NONCHE' REQUISITI PER L'AUTORIZZAZIONE ALLA FABBRICAZIONE O IMPORTAZIONE DI TALI MEDICINALI" Il sottoscritto Dr nato a in qualità di legale rappresentante di con sede legale sita in nel cui ambito opera il laboratorio per la preparazione di radiofarmaci sito in , DICHIARA Sotto la propria responsabilità che: 1. il centro/laboratorio di produzione di radiofarmaci sperimentali appartiene a strutture pubbliche o ad esse equiparate o IRCCS 2. il suddetto centro/laboratorio opera sotto la responsabilità del Dr (a); 3. il centro/laboratorio di produzione è in possesso dell autorizzazione per la produzione conformemente alle norme vigenti per la preparazione di radiofarmaci non sperimentali (b); 4. i radiofarmaci sperimentali sono utilizzati esclusivamente per sperimentazioni non a fini industriali; 5. i radiofarmaci sperimentali sono utilizzati esclusivamente per soggetti in trattamento nella struttura di appartenenza o presso altre strutture che partecipano alla stessa sperimentazione multicentrica in Italia e, in tal caso, ceduti senza fini di lucro; 6. i radiofarmaci sperimentali sono prodotti in conformità alle norme vigenti per la preparazione di radiofarmaci; 7. in caso di importazione di radiofarmaci sperimentali si allega la dichiarazione del responsabile di produzione, resa ai sensi dell art. 16 comma 2 del suddetto D.lvo; IL LEGALE RAPPRESENTANTE (a) si allega autocertificazione da parte del responsabile della produzione di quanto esplicitato nell art.16 comma 1 lettera a) DECRETO LEGISLATIVO 6 NOVEMBRE 2007, N. 200 (b) si allega copia dell autorizzazione

20 MODULI DI AUTOCERTIFICAZIONE PERVENUTI: N. 11

21 Art. 2. Decreto Ministeriale 30 marzo 2005 (G. U. 168 del 21/07/05) Le Norme di buona preparazione dei radiofarmaci in medicina nucleare contenute nel I Supplemento alla XI edizione della Farmacopea ufficiale entreranno in vigore a partire dal primo giorno del trentaseiesimo mese successivo a quello della data di pubblicazione del supplemento. Art. 1 Decreto Ministeriale 04 luglio 2008 (G. U. n. 167 del 18/07/08) Il termine di entrata in vigore delle Norme di buona preparazione dei radiofarmaci in medicina nucleare contenute nel primo supplemento alla XI edizione della Farmacopea ufficiale della Repubblica italiana, di cui all art. 2 del decreto ministeriale 30 marzo 2005 è prorogato al 1 agosto 2009

22 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE (F. U. XII Ed.) 1. CONSIDERAZIONI GENERALI Nella maggior parte dei casi, i radiofarmaci devono essere preparati immediatamente prima dell'uso clinico. I radiofarmaci sono medicinali e devono quindi rispondere a requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia. CAMPO DI APPLICAZIONE Le Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci per Medicina Nucleare si applicano a tutte le preparazioni di radiofarmaci che vengono effettuate con scopo diagnostico o terapeutico. Le preparazioni di radiofarmaci possono appartenere alle seguenti categorie: 1. preparazioni ottenute per mezzo di kit, per uso diretto in vivo; 2. preparazioni estemporanee (incluse quelle in cui si effettua la radiomarcatura di materiale autologo del paziente).

23 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE (F. U. XII Ed.) Kit Ogni preparazione, per la quale sia stata rilasciata l'autorizzazione all'immissione in commercio (A.I.C.), che deve essere ricostituita e/o combinata con dei radionuclidi nella preparazione radiofarmaceutica finale, generalmente prima del suo uso. Preparazione Estemporanea Preparazione radiofarmaceutica realizzata nel laboratorio di preparazione dei radiofarmaci in base ad una prescrizione medica od alle indicazioni di una Farmacopea. Allegato A: Preparazioni radiofarmaceutiche ottenute per mezzo di kit A1. Generalità Nel caso che si apporti un qualsiasi cambiamento alle indicazioni contenute nella scheda allegata dal produttore al kit e relative a preparazione, controlli di qualità, tempi e modi di conservazione, la preparazione è da considerarsi estemporanea. Quindi non deve essere condotta seguendo l'allegato A, ma deve essere conforme a quanto descritto in queste Norme per le preparazioni estemporanee.

24 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE (F. U. XII Ed.) 1. CONSIDERAZIONI GENERALI 2. GESTIONE DELLA QUALITA NELLE PREPARAZIONI RADIOFARMACEUTICHE 3. PERSONALE 4. DOCUMENTAZIONE 5. LABORATORIO ED ATTREZZATURE 6. MATERIE PRIME 7. OPERAZIONI DI PREPARAZIONE 8. CONTROLLO DI QUALITA DEL PREPARATO 9. CONFEZIONAMENTO ED ETICHETTATURA 10. STABILITA DEL PREPARATO 11. ASPETTI MICROBIOLOGICI DEI PREPARATI RADIOFARMACEUTICI 12. CONTRATTI ESTERNI 13. SISTEMI COMPUTERIZZATI 14. GLOSSARIO ALLEGATO A

25 NORME DI BUONA FABBRICAZIONE (Volume 4 of The rules governing medicinal products in the European Union contains guidance for the interpretation of the principles and guidelines of good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use laid down in Commission Directives 91/356/EEC, as amended by Directive 2003/94/EC, and 91/412/EEC respectively) Capitolo 1: Gestione aziendale della qualità Capitolo 2: Personale Capitolo 3: Locali ed apparecchiature Capitolo 4: Documentazione Capitolo 5: Produzione Capitolo 6: Controllo della qualità Capitolo 7: Fabbricazione ed analisi affidate a terzi Capitolo 8: Reclami e ritiro del prodotto Capitolo 9: Autoispezione

26 NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Allegato 1: Fabbricazione di medicinali sterili Allegato 2: Fabbricazione di medicinali biologici ad uso degli esseri umani Allegato 3: Fabbricazione dei radiofarmaci Allegato 4: Fabbricazione di medicinali veterinari diversi da quelli ad azione immunologica Allegato 5: Fabbricazione di medicinali veterinari ad azione immunologica Allegato 6: Fabbricazione dei gas medicinali Allegato 7: Produzione di medicinali a base di erbe Allegato 8: Campionamento delle materie prime e dei materiali di confezionamento Allegato 9: Fabbricazione di liquidi, creme e unguenti Allegato 10: Fabbricazione di preparati per aerosols dosati pressurizzati

27 NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Allegato 11: Sistemi computerizzati Allegato 12: Impiego delle radiazioni ionizzanti nella fabbricazione dei medicinali Allegato 13: Fabbricazione delle specialità medicinali da sottoporre a sperimentazione Allegato 14: Medicinali derivati da sangue umano o plasma umano Allegato 15: Qualifica e convalida Allegato 16: Certificazione da parte di una persona qualificata e rilascio di lotti Allegato 17: Rilascio parametrico Allegato 18: Fabbricazione di API Allegato 19: Reference and retention samples (Controcampioni) Allegato 20: Quality risk management

28 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE 2. Gestione della qualita nelle preparazioni radiofarmaceutiche Le strutture di Medicina Nucleare dove si preparano radiofarmaci devono dotarsi di un organigramma funzionale e di uno nominativo, nel quale siano definite chiaramente le figure responsabili. Il minimo organigramma comprende un responsabile generale al quale riferiscono un responsabile per l'assicurazione della qualità, un responsabile per le operazioni di preparazione e un responsabile per i controlli di qualità, tra loro indipendenti. In base alla normativa vigente (D. L.vo 187/00) il responsabile generale è il Medico Nucleare. NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Capitolo 2: Personale 2.2 Il fabbricante dovrà avere un organigramma. Le persone in posizioni di responsabilità dovranno avere incarichi specifici, definiti per iscritto con la descrizione delle relative mansioni, ed un autorità adeguata per poterli svolgere. Esse potranno delegare i propri compiti a persone che dispongano di qualifiche soddisfacenti; non dovranno esserci lacune o sovrapposizioni inesplicate nelle responsabilità del personale interessato all applicazione delle GMP. 2.3 Il personale direttivo comprende il capo servizio della produzione, il capo servizio del controllo della qualità e, qualora la responsabilità per i compiti di cui all articolo 22 della direttiva 75/319/CEE non competa ad almeno una delle persone precedentemente nominate, la o le persone qualificate designate a tale scopo. Di norma il personale direttivo dovrebbe svolgere i propri compiti a tempo pieno; il capo servizio della produzione e quello del controllo della qualità dovranno essere indipendenti l uno dall altro. Nelle aziende di maggiori dimensioni può rivelarsi necessario delegare alcune delle funzioni di cui ai punti 2.5, 2.6, e 2.7.

29 NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Persona Qualificata Responsabile Assicurazione di Qualità Responsabile Produzione Responsabile Controllo di Qualità

30 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE 2. Gestione della qualita nelle preparazioni radiofarmaceutiche Le procedure in funzione nelle strutture di Medicina Nucleare devono chiaramente identificare chi ha la responsabilità delle seguenti azioni: - approvazione delle operazioni di preparazione; - approvazione dei risultati dei controlli di qualità sulla preparazione; - approvazione (rilascio) della preparazione per l'uso clinico. Il responsabile che autorizza il rilascio verifica che: - la preparazione soddisfi alle specifiche dei controlli di qualità previsti per il rilascio; - la preparazione sia stata eseguita in accordo con le presenti Norme di Buona Preparazione. NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Capitolo 2: Personale 2.4 I compiti delle persone qualificate sono descritti esaurientemente all articolo 22 della direttiva 75/319/CEE e possono riassumersi nel modo seguente: a) per i medicinali fabbricati nella Comunità europea una persona qualificata deve garantire che ogni lotto sia stato prodotto e sottoposto alle prove/controllato conformemente alle direttive ad esso applicabili ed all autorizzazione all immissione in commercio; c) durante lo svolgimento delle operazioni e prima che il prodotto venga comunque approvato una persona qualificata deve certificare in un registro od in un documento equivalente che ogni lotto di produzione ottempera a quanto disposto dall articolo 22.

31 DECRETO LEGISLATIVO 24 aprile 2006 n. 219 Art. 52 Personale qualificato di cui deve dotarsi il titolare dell'autorizzazione alla produzione 3. L'AIFA riconosce l'idoneità della persona qualificata che possiede i seguenti requisiti: a) è in possesso del diploma di laurea in una delle seguenti discipline: chimica e tecnologia farmaceutiche, farmacia, chimica, chimica industriale, scienze biologiche, medicina e chirurgia, medicina veterinaria; b) ha svolto attivitè pratica concernente analisi qualitativa di medicinali, analisi quantitativa di sostanze attive, prove e verifiche necessarie per garantire la qualita' dei medicinali, per un periodo di almeno due anni in aziende autorizzate alla produzione di medicinali; c) è provvista di abilitazione all'esercizio della professione ed è iscritta all'albo professionale. 8. La persona qualificata: a) vigila che ogni lotto di medicinali sia prodotto e controllato con l'osservanza delle norme di legge e delle condizioni imposte in sede di autorizzazione alla immissione in commercio del medicinale; c) attesta su apposita documentazione le operazioni di cui alle lettere a) e b);

32 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE 3. Personale E necessario che tutto il personale coinvolto o che collabora alla preparazione dei radiofarmaci riceva una formazione adeguata, con aggiornamento continuo, sui seguenti argomenti: assicurazione di qualità, elementi di radioprotezione, preparazione in asepsi, controllo di qualità dei radiofarmaci, tecniche analitiche, pulizia, trasporto e smaltimento dei rifiuti radioattivi, calibrazione degli strumenti, dosaggio della radioattività, preparazione delle dosi individuali, gestione della documentazione. Tutto il personale deve correttamente applicare le tecniche necessarie a mantenere condizioni asettiche durante l'allestimento dei radiofarmaci. NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Capitolo 2: Personale 2.8 Il fabbricante dovrà provvedere all addestramento di tutto il personale i cui incarichi comportino l ingresso nelle zone di produzione o nei laboratori di controllo (personale tecnico, di manutenzione e di pulizia) nonché quella parte del personale le cui attività sono in grado di influire sulla qualità del prodotto. 2.9 Oltre alla formazione di base riguardante la teoria e la pratica delle GMP il personale di nuova assunzione dovrà ricevere un adeguato addestramento ai compiti ad esso assegnati. Occorre anche prevedere un addestramento continuo, la cui efficacia pratica andrà valutata periodicamente. Dovranno essere previsti programmi di addestramento approvati a seconda dei casi dal capo della produzione o da quello del controllo della qualità. I risultati dell addestramento andranno registrati.

33 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE 4. Documentazione La documentazione (per es. SOP, metodi, registrazioni) deve permettere di seguire tutte le fasi di preparazione di un radiofarmaco a partire dalla prescrizione fino alla somministrazione al paziente della dose individuale. I documenti possono essere cartacei o su supporto informatico, devono essere redatti in modo chiaro onde evitare ambiguità di interpretazione, devono essere datati e approvati da un responsabile. Il fascicolo del lotto/preparazione ( batch record'') e la documentazione dei controlli di qualità devono essere conservati per almeno un anno dopo la data limite di somministrazione al paziente nel caso di preparazioni consolidate Le SOP dovranno essere periodicamente aggiornate. NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Capitolo 4: Documentazione 4.3 I documenti andranno approvati, firmati e datati da persone competenti e autorizzate a farlo. 4.4 Il contenuto dei documenti non dovrà essere ambiguo; tipo, natura e scopo dei documenti stessi dovranno essere indicati con chiarezza, e la loro stesura dovrà essere ordinata ed agevole da verificare. I documenti riprodotti dovranno essere chiari e leggibili; la riproduzione dei documenti di lavoro a partire da altri documenti dovrà essere tale da non consentire che il processo di riproduzione vi introduca errori. 4.5 I documenti andranno regolarmente riesaminati ed aggiornati. Quando un documento sia stato riesaminato si dovranno adottare provvedimenti per impedire l impiego accidentale di documenti superati.

34 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE 5. Laboratorio ed attrezzature Il laboratorio deve essere progettato in modo adeguato ad assicurare che le operazioni di preparazione, confezionamento, etichettatura e controllo dei radiofarmaci avvengano secondo un flusso logico che minimizzi le possibilità di contaminazione crociata. L'accesso deve essere permesso solo a personale autorizzato dal responsabile. La zona destinata alla preparazione dei radiofarmaci deve essere separata dal resto dei locali. L'ingresso al laboratorio deve avvenire tramite appositi locali filtro dove il personale lascia i propri indumenti e dove indossa le dotazioni previste. Il laboratorio deve essere sottoposto a manutenzioni periodiche stabilite seguendo un adeguato programma di controlli. NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Capitolo 3: Locali ed apparecchiature 3.1 I locali saranno ubicati in un ambiente il quale presenti un rischio minimo di provocare la contaminazione dei materiali o dei prodotti. 3.2 I locali andranno sottoposti ad un accurata manutenzione; 3.4 I locali andranno progettati e attrezzati in modo da offrire la massima protezione contro l ingresso di insetti o di altri animali. 3.7 I locali dovranno, di preferenza, essere disposti così da consentire che la produzione abbia luogo in aree collegate tra loro secondo un ordine logico corrispondente alla sequenza delle operazioni da svolgere ed ai livelli di igiene prescritti. 3.8 Gli spazi adibiti alla lavorazione ed all immagazzinamento dovranno essere tali da consentire la disposizone ordinata e logica di attrezzature e materiali

35 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE 11. Aspetti microbiologici dei preparati radiofarmaceutici Le preparazioni che hanno più alto rischio microbiologico (ripartizioni asettiche, manipolazioni di prodotti sterili, preparazioni che non possono essere sottoposte a sterilizzazione terminale) devono avvenire con procedure asettiche all'interno di apposita cappa a flusso laminare di classe A posta in un locale di classe B, o di un isolatore che garantisca un ambiente sterile, posto in una zona di grado D. Le preparazioni a minor rischio (quelle per le quali è possibile la sterilizzazione terminale) possono essere effettuate in cappe a flusso laminare di classe A in un locale di grado D. Le caratteristiche dei gradienti di pressione degli ambienti devono essere tali da proteggere la preparazione dalla contaminazione e allo stesso tempo essere conformi ai requisiti di radioprotezione. Il tipo di vestizione deve essere adeguato alla classe dell'ambiente in cui avviene la preparazione.

36 NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Allegato 1: Fabbricazione di medicinali sterili 19. Per ogni classe dell area di produzione il personale deve indossare il seguente abbigliamento: Classe D: Copertura per capelli e barba. Camice protettivo, adeguate scarpe o soprascarpe. Occorrono misure adeguate per evitare contaminazioni provenienti dall esterno dell ambiente controllato. Classe C : Copertura per capelli, barba e baffi. Tuta pantalone ad uno o due pezzi con chiusura ai polsi e collo alto; adeguate scarpe o soprascarpe che non cedano fibre o particelle di materiale. Classe A/B : Cuffia a totale copertura di capelli, barba e baffi con lembi da infilare nel collo della tuta; mascherina protettiva per evitare la dispersione di particelle umide. Adeguati guanti sterilizzati in gomma o plastica, senza talco e calzature sterilizzate o disinfettate. L'orlo dei pantaloni deve essere infilato nelle calzature e le maniche della tuta nei guanti. La tuta protettiva non deve cedere fibre o particelle di materiale e deve trattenere le particelle cedute dal corpo. 20. È vietato introdurre abbigliamento esterno negli spogliatoi che conducono ai locali di classe B e C. A ciascun addetto delle aree di classe A/B viene fornito l abbigliamento protettivo pulito e sterile (sterilizzato o igienizzato adeguatamente) per ogni sessione di lavoro, oppure una volta al giorno qualora i risultati dei controlli lo giustifichino. Durante le varie operazioni i guanti devono essere disinfettati regolarmente. Le mascherine e i guanti devono essere sostituiti almeno ad ogni sessione di lavoro.

37 Norme di Buona Preparazione dei Radiofarmaci per Medicina Nucleare Convalida del processo in asepsi. Data la criticità delle operazioni in asepsi, è necessario convalidarle mediante apposite procedure (media fill) che utilizzano idonei terreni di coltura in sostituzione del prodotto, con frequenza almeno semestrale (o maggiore, in rapporto all'attività del laboratorio). La convalida deve essere effettuata da parte degli stessi operatori addetti alla preparazione asettica, nello stesso modo e condizioni, nelle stesse postazioni di lavoro. Il numero delle unità ripartite con terreno di coltura deve essere della stessa dimensione della preparazione. NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Allegato 1: Fabbricazione di medicinali sterili 42. La convalida del processo di lavorazione in condizioni asettiche deve prevedere anche la simulazione del processo stesso utilizzando un terreno di coltura.

38 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE 13. Sistemi computerizzati Quando si usa un sistema computerizzato il risultato non deve avere un livello di qualità inferiore. I sistemi computerizzati devono essere sottoposti a qualifica prima dell'uso Deve essere disponibile una convalida appropriata e devono essere messe in opera procedure che garantiscano la sicurezza di accesso, la protezione, il recupero e la migrazione dei dati Per una descrizione più dettagliata della convalida e del controllo di gestione di questi sistemi, si faccia riferimento all'allegato 11 delle GMP europee. NORME DI BUONA FABBRICAZIONE Capitolo 4: Documentazione 4.9 I dati potranno venire registrati avvalendosi di sistemi elettronici per l elaborazione di dati. Qualora la documentazione sia trattata con metodi elettronici di elaborazione dei dati dovrà essere consentito di introdurre o modificare dati nell elaboratore soltanto a persone autorizzate; modifiche e cancellature andranno inoltre registrate a loro volta. Allegato 11. Sistemi computerizzati: Principio generale L introduzione dei sistemi computerizzati nei processi di produzione non elimina comunque la necessità di osservare i principi fondamentali espressi altrove nella guida. La qualità del prodotto o la assicurazione della qualità non debbono in alcun modo risultare inferiori. È infatti da tener presente il rischio che la riduzione del numero di operatori possa comportare l omissione di importanti aspetti del sistema convenzionale.

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