RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE EPREX UI/ml soluzione iniettabile in siringhe preriempite 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Epoetina alfa*: UI/ml corrispondenti a 336 g/ml. Ogni siringa preriempita da 0,5 ml contiene UI (168,0 g) di epoetina alfa Ogni siringa preriempita da 0,75 ml contiene UI (252,0 g) di epoetina alfa Ogni siringa preriempita da 1 ml contiene UI (336,0 g) di epoetina alfa *prodotta con tecnologia da DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. Per l elenco completo degli eccipienti vedere FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita. Soluzione limpida, incolore. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche - Trattamento dell anemia e riduzione del fabbisogno trasfusionale in pazienti adulti in chemioterapia per tumori solidi, linfoma maligno o mieloma multiplo e a rischio di trasfusione come indicato dallo stato generale del paziente (situazione cardiovascolare, anemia preesistente all inizio della chemioterapia). - EPREX può essere usato per aumentare la quantità di sangue autologo in pazienti che fanno parte di un programma di predonazione. L uso in questa indicazione deve essere valutato alla luce dei rischi di eventi tromboembolici.il trattamento è indicato solo in pazienti con anemia di grado moderato (Hb g/dl [ mmoli/l], nessuna carenza di ferro) se le procedure di conservazione del sangue non sono disponibili o sono insufficienti in caso di intervento elettivo di chirurgia maggiore che richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità per le donne o 5 o più unità per gli uomini). - EPREX può essere usato per ridurre l esposizione a trasfusioni di sangue allogenico in pazienti adulti, che non presentino carenze di ferro, candidati a interventi maggiori di chirurgia ortopedica elettiva ritenuti a elevato rischio di complicazioni da trasfusione. L uso deve essere limitato a pazienti con anemia di grado moderato (emoglobina g/dl), per i quali non sia disponibile un programma di predonazione di sangue autologo, e per i quali si preveda una perdita di sangue moderata (da 900 a 1800 ml). Nel perioperatorio devono sempre essere seguite le pratiche di buona gestione del sangue Posologia e modo di somministrazione Modalità di somministrazione Come per altri prodotti iniettabili, controllare che non vi siano particelle nella soluzione o variazioni di colore. a) Somministrazione per via endovenosa: deve avvenire in almeno 1-5 minuti a seconda

2 della dose totale. In pazienti che hanno presentato reazioni di tipo influenzale, è preferibile una somministrazione più lenta. Non somministrare per infusione endovenosa o in soluzione con altri farmaci. b) Somministrazione per via sottocutanea: non si deve generalmente superare il volume massimo di 1 ml per ciascun sito di iniezione. In caso di volumi maggiori si deve scegliere più di un sito di iniezione. Le iniezioni devono essere fatte negli arti o nella parete addominale anteriore. Nel caso in cui il medico ritenga che il paziente o la persona che lo assiste siano in grado di somministrare EPREX per via sottocutanea in modo sicuro e appropriato, devono essere fornite le istruzioni per una corretta dose e somministrazione. Vedere paragrafo 3. Come usare EPREX (istruzioni per effettuare l iniezione) del foglio illustrativo. Trattamento dei pazienti con anemia indotta da chemioterapia EPREX deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (concentrazione di emoglobina 10 g/dl (6,2 mmol/l). I sintomi e sequele dell anemia possono variare in base all età, al sesso, e alla situazione generale della malattia; è necessaria la valutazione da parte del medico delle condizioni cliniche del singolo paziente. A causa della variabilità individuale, si possono osservare nei singoli pazienti valori di emoglobina superiori o inferiori al target desiderato. Tale variabilità deve essere gestita attraverso aggiustamenti della dose, nel rispetto dell intervallo del target di emoglobina compreso fra 10 g/dl (6,2 mmol/l) e 12 g/dl (7,5 mmol/l). Deve essere evitato un livello di emoglobina costantemente superiore a 12 g/dl (7,5 mmol); Le istruzioni per un corretto aggiustamento della dose nel caso in cui l'emoglobina raggiungesse valori superiori a 12 g/dl (7,5 mmol) sono riportate qui di seguito. La somministrazione di epoetina alfa deve continuare ancora per un mese dopo la fine della chemioterapia. La dose iniziale è 150 UI/kg, somministrata per via sottocutanea, 3 volte la settimana. In alternativa, EPREX può essere somministrato per via sottocutanea alla dose iniziale di 450 UI/Kg una volta alla settimana. Se, dopo 4 settimane di trattamento l'emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), o la conta dei reticolociti è aumentata di un valore cellule/ l rispetto ai valori basali, la dose deve rimanere di 150 UI/kg 3 volte la settimana o di 450 UI/Kg 1 volta a settimana. Se l'aumento di emoglobina è < 1 g/dl (<0,62 mmol/l) e quello della conta dei reticolociti è < cellule/ l rispetto ai valori basali, aumentare la dose a 300 UI/kg 3 volte la settimana. Se, dopo altre 4 settimane di terapia a 300 UI/kg 3 volte la settimana, l'emoglobina è aumentata di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l) o la conta dei reticolociti è aumentata di un valore cellule/ l, la dose deve rimanere a 300 UI/kg 3 volte la settimana. Tuttavia, se l'aumento di emoglobina è stato < 1g/dl (< 0,62 mmol/l) e l'incremento dei reticolociti < cellule/ l rispetto ai valori basali, significa che probabilmente non ci sarà risposta e il trattamento deve essere sospeso. La dose proposta è descritta nel seguente diagramma:

3 Aum.retic. 150 UI/Kg 3 x sett / l o 450 UI/Kg 1 x sett. o aum.hb 4 sett. 1 g/dl Aum.retic. 150 UI/kg / l 3 x sett. o o 450 UI/Kg aum.hb 1 x sett. Aum.retic 1 g/dl < / l 4 sett. e 300 UI/kg aum.hb 3 x sett. < 1 g/dl Aum.retic. < / l e aum.hb < 1 g/dl Target Hb ( 12 g/dl) Sospendere la terapia I pazienti devono essere monitorati attentamente per garantire che la dose più bassa approvata di agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) è utilizzato per fornire un adeguato controllo dei sintomi dell'anemia. Aggiustamento della dose per mantenere i livelli di emoglobina compresi tra 10 g/dl e 12 g/dl: Se l'emoglobina aumenta più di 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mese, o se il livello di emoglobina supera i 12 g/dl (7,5 mmol/l), ridurre la dose di epoetina alfa del 25-50%. Se l emoglobina supera i 13 g/dl (8,1 mmol/l) sospendere la terapia fino a tornare a valori inferiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) e poi continuare epoetina alfa a dosi inferiori del 25% delle precedenti. Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di un programma di predonazione di sangue autologo: Deve essere usata la via di somministrazione endovenosa. Al momento della donazione di sangue, epoetina alfa deve essere somministrata dopo aver completato la procedura di donazione. Pazienti lievemente anemici (ematocrito fra 33-39%) che richiedono un predeposito di 4 o più unità di sangue, devono essere trattati con 600 UI/kg di epoetina alfa, 2 volte la settimana, durante le 3 settimane precedenti l'intervento. Usando questo regime, è stato possibile ottenere 4 o più unità di sangue dall'81% dei pazienti trattati con epoetina alfa rispetto al 37% dei pazienti trattati con placebo. La terapia con epoetina alfa ha ridotto del 50% il rischio di uso di sangue omologo rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto epoetina alfa. Durante il trattamento con epoetina alfa, tutti i pazienti devono ricevere un'adeguata integrazione di ferro (es. 200 mg al giorno, per via orale, di ferro elementare). Se possibile, l'integrazione di ferro deve iniziare prima della terapia con epoetina alfa per ottenere adeguate riserve di ferro. Pazienti adulti candidati ad interventi di chirurgia ortopedica elettiva Deve essere usata la via di somministrazione sottocutanea. Il regime posologico raccomandato è di 600 UI/Kg di epoetina alfa, somministrata una volta la settimana durante le tre settimane precedenti l intervento (-21 giorni, -14 giorni e 7 giorni) ed il giorno dell intervento. Qualora vi sia la necessità da un punto di vista medico di ridurre il tempo di attesa prima dell intervento chirurgico ad un periodo inferiore alle tre settimane, la dose di 300 UI/kg di epoetina alfa deve essere somministrata giornalmente per 10 giorni consecutivi prima dell intervento, il giorno dell intervento e nei 4 giorni immediatamente successivi ad esso. Nell effettuare gli esami ematologici nel periodo pre-operatorio, qualora l emoglobina raggiunga un valore pari o superiore a 15 g/dl, la somministrazione di epoetina alfa deve essere sospesa ed ulteriori dosi non devono essere più somministrate.

4 Verificare con cura che all inizio del trattamento i pazienti non presentino carenze di ferro. Durante il trattamento con epoetina alfa tutti i pazienti devono ricevere un adeguata integrazione di ferro (200 mg al giorno, per via orale, di ferro elementare). Se possibile, l integrazione di ferro deve iniziare prima della terapia con epoetina alfa al fine di ottenere adeguate riserve di ferro. 4.3 Controindicazioni I pazienti che sviluppano Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA) a seguito del trattamento con qualsiasi eritropoietina, non devono essere trattati con EPREX o con altre eritropoietine (vedere paragrafo 4.4 PRCA). Ipertensione non controllata. Devono essere tenute presenti, nei pazienti trattati con epoetina alfa, tutte le controindicazioni associate al programma di predeposito di sangue autologo. Ipersensibilità verso il principio attivo o gli eccipienti. L impiego di epoetina alfa è controindicato in presenza di gravi disturbi vascolari a livello coronarico, arterioso periferico, carotideo o cerebrale in pazienti candidati ad interventi di chirurgia maggiore ortopedica elettiva e non facenti parte di un programma di predonazione autologa. L impiego è altresì controindicato in pazienti con recenti episodi di infarto del miocardio o altre complicazioni cerebro-vascolari. Pazienti candidati a interventi chirurgici che per qualunque motivo non possano ricevere una adeguata profilassi antitrombotica. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Generali In tutti i pazienti che ricevono epoetina alfa, la pressione deve essere attentamente monitorata e controllata come necessario. Epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di ipertensione non trattata, trattata in modo inadeguato o difficilmente controllabile. Può essere necessario iniziare o intensificare un trattamento antiipertensivo. Nel caso in cui la pressione non possa essere controllata, il trattamento con epoetina alfa deve essere interrotto. L epoetina alfa deve essere usata con cautela in presenza di epilessia ed insufficienza epatica cronica. In pazienti con insufficienza renale cronica e in pazienti oncologici trattati con epoetina alfa i livelli di emoglobina devono essere misurati regolarmente fino al raggiungimento di un livello stabile e successivamente con cadenza periodica. In tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati i livelli di emoglobina a causa di un potenziale aumento del rischio di eventi tromboembolici ed esiti fatali quando i pazienti vengono trattati a livelli di emoglobina superiori al livello target indicato. Durante il trattamento con epoetina alfa si può verificare un moderato aumento dose-dipendente, seppure entro la norma, della conta piastrinica. Questo fenomeno regredisce nel corso della terapia. Inoltre, è stata segnalata trombocitemia superiore all intervallo considerato normale. Si raccomanda di monitorare regolarmente le piastrine durante le prime 8 settimane di terapia. Tutte le possibili cause di anemia (carenza di ferro, emolisi, perdita di sangue, carenza di vitamina B12 o folati) devono essere valutate e trattate prima di iniziare il trattamento con epoetina alfa. Nella maggior parte dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all'aumento dei

5 valori di ematocrito. Al fine di assicurare una risposta ottimale a epoetina alfa devono essere assicurate adeguate riserve di ferro: In tutti i pazienti oncologici con valori di saturazione della transferrina inferiori al 20%, è raccomandata una terapia sostitutiva con ferro per via orale di mg/die. Ognuno di questi fattori che contribuisce alla comparsa dell anemia, deve essere considerato prima di aumentare la dose di epoetina alfa in pazienti affetti da cancro. In pazienti trattati con epoetina alfa èstata osservata molto raramente l insorgenza o l esacerbazione di porfiria. L epoetina alfa deve essere utilizzata con cautela in pazienti con porfiria. Al fine di assicurare la tracciabilità degli Agenti Stimolanti l Eritropoiesi (ESA), è necessario che il nome commerciale dell ESA somministrato sia sempre registrato o indicato nella cartella clinica del paziente. Il cambio di terapia da un ESA ad un altro deve essere effettuato solo sotto appropriata supervisione. Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA) L Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa (PRCA) mediata da anticorpi è stata riscontrata molto raramente dopo mesi o anni, principalmente in pazienti con insufficienza renale cronica trattati con epoetina somministrata per via sottocutanea. Sono stati segnalati anche casi in pazienti con epatite C trattati con interferone e ribavirina, quando somministrati in associazione con ESA. EPREX non è approvato nel trattamento dell anemia associata a epatite C. In pazienti che mostrano una perdita improvvisa di efficacia, definita come diminuzione dei valori di emoglobina (da 1 a 2 g/dl al mese) con un incremento della necessità di trasfusioni, deve essere effettuata una conta dei reticolociti e devono essere valutate le cause note che impediscono la risposta (come carenza di ferro, folati e Vitamina B 12, intossicazione da alluminio, infezione o infiammazione, perdite di sangue, emolisi). Una diminuzione sproporzionata nei valori di emoglobina e lo sviluppo di una grave anemia associata ad una bassa conta dei reticolociti deve indurre ad interrompere il trattamento con EPREX e ad eseguire un test per la presenza di anticorpi anti-eritropoietina. Deve inoltre essere valutata l opportunità di effettuare un esame del midollo osseo per una diagnosi di PRCA. Non deve essere iniziato alcun trattamento con altri ESA a causa del rischio di reazione crociata. Trattamento dei pazienti con anemia indotta da chemioterapia Le eritropoietine sono fattori di crescita che stimolano essenzialmente la produzione dei globuli rossi. I recettori delle eritropoietine possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, esiste preoccupazione teorica che le eritropoietine possano stimolare la crescita tumorale. In molti studi clinici controllati le eritropoietine non hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza globale o di ridurre il rischio di progressione tumorale nei pazienti con anemia associata a tumore. In studi clinici controllati l uso di EPREX e di altri agenti stimolanti l eritropoiesi (ESAs) ha dimostrato: - ridotto controllo locoregionale in pazienti con tumore avanzato della testa-collo in radioterapia quando somministrati a target emoglobinici superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l); - ridotta sopravvivenza globale e aumento di mortalità attribuibile a progressione della malattia a 4 mesi in pazienti con tumore metastatico della mammella in trattamento chemioterapico, quando somministrati a target emoglobinici tra g/dl (7,5-8,7 mmol/l); - aumentato rischio di mortalità quando somministrati a target emoglobinici di 12 g/dl (7,5 mmol/l); in pazienti con neoplasia attiva non in trattamento chemio e/o radioterapico. Il trattamento con agenti stimolanti l eritropoiesi (ESAs) non è indicato in questa popolazione di pazienti.

6 Alla luce di quanto sopra descritto, in alcune situazioni cliniche, per il trattamento dell anemia in pazienti con cancro, la trasfusione di sangue deve essere preferita. La decisione di somministrare eritropoietina ricombinante deve essere basata su una valutazione beneficio-rischio con il coinvolgimento individuale del paziente, che deve considerare il proprio particolare contesto clinico. I fattori che devono essere considerati durante tale valutazione devono includere il tipo di tumore e il suo stadio d avanzamento; il grado di anemia; l aspettativa di vita; l ambiente nel quale il paziente viene trattato; le preferenze del paziente (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, l intervallo di 2-3 settimane che intercorre tra la somministrazione e la comparsa dei globuli rossi indotti dall ESA deve essere attentamente considerato per la valutazione dell appropriatezza della terapia con epoetina alfa (pazienti a rischio di trasfusione). Dato che un aumento dell incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) è stato osservato in pazienti oncologici trattati con agenti stimolanti l eritropoiesi (ESAs) (vedere paragrafo 4.8), questo rischio deve essere attentamente valutato rispetto al beneficio derivante dal trattamento (con epoetina alfa) particolarmente in pazienti oncologici con elevato rischio di eventi trombotici vascolari quali pazienti obesi, e pazienti con pregressi episodi di TVE (quali trombosi venose profonde e embolia polmonare). Uno studio clinico (studio BEST) condotto su donne con cancro alla mammella metastatico è stato disegnato per determinare se il trattamento con epoetina alfa esteso oltre la correzione dell anemia potesse migliorare i risultati del trattamento. In questo studio l incidenza di eventi tromboembolici fatali è stata superiore nelle pazienti in trattamento con epoetina alfa rispetto a quelle in trattamento con placebo. Pazienti adulti candidati a interventi chirurgici facenti parte di programmi di predonazione di sangue autologo Devono essere rispettate tutte le avvertenze e le precauzioni speciali associate al programma di predonazione di sangue autologo specialmente la sostituzione di routine del volume. Pazienti candidati ad interventi di chirurgia maggiore ortopedica elettiva In pazienti candidati ad interventi di chirurgia maggiore ortopedica elettiva la causa di anemia deve essere stabilita e trattata di conseguenza, ove possibile, prima dell inizio del trattamento con epoetina alfa. Gli eventi trombotici possono costituire un rischio in questa popolazione e tale evenienza deve essere attentamente valutata in rapporto al beneficio atteso in questo gruppo di pazienti. I pazienti candidati a interventi di chirurgia maggiore ortopedica elettiva devono ricevere un adeguata profilassi antitrombotica, poiché eventi trombotici e vascolari possono manifestarsi in pazienti sottoposti a interventi chirurgici, specialmente in quelli con disturbi cardiovascolari di base. Inoltre, devono essere assunte speciali precauzioni nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di Trombosi Venose Profonde (TVP). Inoltre, in pazienti con un emoglobina basale > 13 g/dl, la possibilità che un trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio di eventi trombotici/vascolari post-operatori non può essere esclusa. Pertanto, epoetina alfa non deve essere impiegata in pazienti con emoglobina basale > 13 g/dl. Pazienti con insufficienza renale cronica I pazienti con insufficienza renale cronica trattati con EPREX per via sottocutanea devono essere monitorati regolarmente per perdita di efficacia, intesa come assenza o diminuzione della risposta a EPREX nei pazienti che precedentemente presentavano risposta al trattamento. Questo fenomeno è caratterizzato da una persistente diminuzione dei valori di emoglobina a fronte di un incremento del dosaggio di EPREX. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, per cui è sostanzialmente privo di sodio. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

7 Non è provato che il trattamento con epoetina alfa alteri il metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché la ciclosporina si lega ai globuli rossi, può esistere un'interazione con questo farmaco. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, i livelli ematici di ciclosporina devono essere monitorati e la dose di questa aggiustata in base all'aumento dell ematocrito. Non risultano interazioni in vitro fra G-CSF, GM-CSF ed epoetina alfa per quanto riguarda la differenziazione ematologica o la proliferazione in vitro di campioni bioptici tumorali. 4.6 Gravidanza e allattamento Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Studi condotti sugli animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza: - l'uso di epoetina alfa non è raccomandato in donne in gravidanza o in allattamento candidate a interventi chirurgici, che partecipano a un programma di predonazione di sangue autologo. Non è noto se l epoetina alfa esogena viene secreta nel latte materno umano. Epoetina alfa deve essere utilizzata con cautela in donne che allattano. La decisione di continuare/interrompere l allattamento o continuare/interrompere la terapia con epoetina alfa deve essere presa considerando il beneficio dell allattamento al seno per il neonato e il beneficio della terapia con epoetina alfa per la donna Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchinari Non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari Effetti indesiderati Generali Nei pazienti oncologici e nei pazienti con insufficienza renale cronica la più frequente reazione avversa al farmaco durante il trattamento con epoetina alfa è un aumento dose-dipendente della pressione, o l'aggravamento di ipertensione preesistente. Si raccomanda di monitorare l'andamento pressorio particolarmente all'inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4). Altre comuni reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici con epoetina alfa sono trombosi venose profonde, embolia polmonare, convulsioni, diarrea, nausea, cefalea, sintomi simil-influenzali, piressia, eruzione cutanea e vomito. Sintomi simil-influenzali compresi cefalea, artralgia, mialgia e piressia insorgono prevalentemente all inizio della terapia. La frequenza può variare in base alle indicazioni (vedere tabella sottostante). Reazioni avverse gravi al farmaco comprendono trombosi venose e arteriose ed embolie (comprese alcune ad esito fatale), quali trombosi venose profonde, embolia polmonare, trombosi arteriosa, (compreso infarto del miocardio e ischemia del miocardio), trombosi retiniche e trombosi delle vie di accesso vascolare (compreso il sistema di dialisi). Inoltre, in studi clinici con epoetina alfa, sono stati segnalati episodi di accidenti cerebrovascolari (emorragia cerebrale e infarto cerebrale) e attacchi ischemici transitori. Sono stati segnalati casi di aneurisma. Sono state segnalate reazioni di ipersensitività, compresi casi di eruzione cutanea, orticaria, reazioni anafilattiche e angioedema. Si sono manifestate crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni che richiedono pronto intervento medico e cure intensive in pazienti ipotesi o normotesi in trattamento con epoetina alfa. È necessario valutare attentamente improvvise emicranie pulsanti che devono essere considerate come un possibile segnale di allarme.

8 Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa mediata da anticorpi (eritroblastopenia) è stata segnalata molto raramente < 1/ casi per paziente anno dopo mesi o anni di trattamento con EPREX (vedere paragrafo 4.4). Il profilo di sicurezza generale di EPREX è stato valutato in 142 soggetti affetti da Insufficienza Renale Cronica (IRC) e in 765 pazienti oncologici che hanno partecipato agli studi clinici registrativi controllati in doppio cieco con placebo. Le reazioni avverse al farmaco riportate da 0,2% di pazienti trattati con EPREX in questi studi e nell esperienza post-marketing vengono elencate qui di seguito tramite la classificazione per sistemi e organi (SOC) e per frequenza. La frequenza è definita come molto ( 1/10), ( 1/100, <1/10), non ( 1/1000, <1/100), raro ( 1/10.000, <1/1.000), molto raro <1/10.000). Una frequenza viene definita come non nota quando la reazione avversa non è stata segnalata nell ambito di uno studio clinico registrativo in doppio cieco controllato con placebo o quando la frequenza stessa non possa essere rilevata dai dati disponibili. All interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Classificazione per sistemi e organi Patologie del sistema emolinfopoietico Disturbi del sistema immunitario Patologie del sistema nervoso Frequenza non molto Reazione avversa Trombocitemia (pazienti oncologici) Aplasia Pura delle Cellule della serie Rossa anticorpo-mediata 1 Trombocitemia (pazienti con Insufficienza renale cronica) Reazione anafilattica Ipersensibilità Cefalea (pazienti oncologici) Convulsioni (pazienti con Insufficienza renale cronica) Cefalea (pazienti con Insufficienza renale cronica) non Emorragia cerebrale 2 Convulsioni (pazienti oncologici) Accidenti cerebrovascolari 2 Encefalopatia ipertensiva Attacchi ischemici transitori Patologie dell occhio Trombosi retinica Patologie vascolari Trombosi venose profonde 2 (pazienti oncologici) Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Patologie gastrointestinali molto Nausea Trombosi venose profonde 2 (pazienti con Insufficienza renale cronica) Trombosi arteriose Crisi ipertensive Embolia polmonare 2 (pazienti oncologici) Embolia polmonare 2 (pazienti con Insufficienza renale cronica) non Diarrea (pazienti oncologici) Vomito Diarrea (pazienti con Insufficienza renale cronica)

9 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Patologie congenite, familiari e genetiche Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione molto non Eruzione cutanea Angioedema Orticaria Artralgia (pazienti con Insufficienza renale cronica) Artralgia (pazienti oncologici) Mialgia (pazienti oncologici) Mialgia (pazienti con Insufficienza renale cronica) Porfiria molto Piressia (pazienti oncologici) Sindrome simil-influenzale (pazienti con Insufficienza renale cronica) Sindrome simil-influenzale (pazienti oncologici) Inefficacia del farmaco Edema periferico Piressia (pazienti con Insufficienza renale cronica) Reazioni al sito di iniezione Esami diagnostici Positività agli anticorpi anti-eritropoietina Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura 1 la frequenza non può essere stimata dagli studi clinici 2 compresi i casi ad esito fatale trombosi delle vie di accesso vascolare (compreso il sistema di dialisi) Pazienti con Insufficienza Renale Cronica In pazienti con Insufficienza Renale Cronica, livelli di emoglobina superiori a 12 g/dl possono essere associati ad un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, inclusa la morte (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti in emodialisi si sono manifestate trombosi degli accessi vascolari, specialmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o con complicanze delle fistole arterovenose (es. stenosi, aneurismi, ecc.) (vedere paragrafo 4.4). Pazienti oncologici Un aumento dell incidenza di eventi tromboembolici è stato rilevato in pazienti oncologici in trattamento con agenti stimolanti l eritropoiesi (ESAs), compresa epoetina alfa (vedere paragrafo 4.4) Pazienti chirugici In pazienti candidati a interventi di chirurgia maggiore ortopedica elettiva, con un emoglobina basale da 10 a 13 g/dl, l incidenza di eventi trombotici vascolari (la maggior parte dei quali sono TVP), in tutta la popolazione di pazienti arruolata negli studi clinici, è apparsa simile nei gruppi di pazienti trattati con diverse dosi di epoetina alfa e nel gruppo placebo. L esperienza clinica è comunque limitata. Inoltre, in pazienti con un emoglobina basale > 13 g/dl, non può essere esclusa la possibilità che il trattamento con epoetina alfa possa essere associato ad un aumento del rischio post-operatorio di eventi trombotici vascolari. 4.9 Sovradosaggio

10 Il margine terapeutico di epoetina alfa è molto ampio. Il sovradosaggio con epoetina alfa può produrre effetti che sono estensioni degli effetti farmacologici dell ormone. Una flebotomia può essere effettuata se risultano livelli eccessivamente alti di emoglobina. Ulteriori cure di supporto devono essere fornite come richiesto dalle condizioni del paziente. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà farmacodinamiche Classificazione ATC: Sangue ed organi emopoietici B03XA01 Eritropoietina è una glicoproteina che, come fattore stimolante la mitosi e ormone inducente la differenziazione, stimola la formazione di eritrociti da precursori del compartimento delle cellule staminali. Il peso molecolare apparente dell'eritropoietina è fra e daltons. La frazione proteica costituisce circa il 58% della molecola e consiste di 165 aminoacidi. Le 4 catene di carboidrati sono legate alla proteina attraverso 3 legami N-glicosidici e uno O-glicosidico. L'epoetina alfa ottenuta con la tecnologia genetica è glicosilata ed è identica, nella composizione in aminoacidi e carboidrati, all'eritropoietina endogena umana isolata dalle urine dei pazienti anemici. Epoetina alfa è caratterizzata dalla massima purezza possibile, secondo l'attuale stato dell'arte. In particolare, alle concentrazioni attive nell'uomo, non è rilevabile alcun residuo della linea cellulare impiegata per la produzione. L'efficacia biologica di epoetina alfa è stata dimostrata in vivo in vari modelli animali (ratti normali e anemici, topi policitemici). Dopo somministrazione di epoetina alfa il numero di eritrociti, i valori di Hb e la conta dei reticolociti aumentano proporzionalmente all'incorporazione del 59 Fe. Dopo incubazione con epoetina alfa, è stato riscontrato in vitro (coltura di cellule spleniche di topo) un aumento dell'incorporazione di 3 H-timidina nelle cellule eritroidi nucleate della milza. In colture di cellule di midollo osseo umano, è stato dimostrato che epoetina alfa stimola specificamente l'eritropoiesi e non influenza la leucopoiesi. Non è stato rilevato effetto citotossico di epoetina alfa sulle cellule di midollo osseo. Tre studi controllati con placebo hanno coinvolto un totale di 721 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico non a base di platino, di cui 389 con neoplasie ematologiche (221 mieloma multiplo, 144 linfoma non-hodgkin e 24 altre neoplasie ematologiche) e 332 con tumori solidi (172 mammella, 64 ginecologici, 23 polmone, 22 prostata, 21 gastrointestinali e 30 altri tipi di tumore). In due studi allargati effettuati in condizioni aperte sono stati inclusi 2697 pazienti oncologici in trattamento chemioterapico non a base di platino, di cui 1895 con tumori solidi (683 mammella, 260 polmone, 174 ginecologici, 300 gastrointestinali e 478 tumori di altro tipo) e 802 con neoplasie ematologiche. In uno studio prospettico doppio cieco, randomizzato e controllato vs placebo su 375 pazienti anemici con tumori non mieloidi in trattamento chemioterapico non a base di platino, è stata rilevata una significativa riduzione della sintomatologia correlata all anemia (come astenia, affaticamento e riduzione dell attività), misurata con le seguenti scale di valutazione: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) general scale; FACT-An fatigue scale and Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Altri due studi randomizzati e controllati vs placebo condotti su un numero inferiore di pazienti, non hanno dimostrato alcun miglioramento dei parametri di Qualità di Vita secondo le scale EORTC- QLQ-C30 e CLAS rispettivamente. L eritropoietina è un fattore di crescita che stimola essenzialmente la produzione dei globuli rossi. I recettori delle eritropoietine possono essere espressi sulla superficie di una varietà di cellule tumorali.

11 Sopravvivenza e progressione tumorale sono state esaminate in cinque studi controllati di grandi dimensioni per un totale di pazienti, di cui quattro condotti in doppio cieco controllati verso placebo e uno in aperto. Gli studi hanno arruolato pazienti sia in trattamento chemioterapico (due studi) chepazienti nei quali l uso di ESAs non era indicato: pazienti anemici oncologici non in trattamento chemioterapico e pazienti con tumore testa-collo in trattamento radioterapico. La concentrazione target di emoglobina in due studi era >13 g/dl; nei restanti tre studi era g/dl. Nello studio in aperto non c erano differenze in termini di sopravvivenza tra i pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante e i controlli. Nei quattro studio controllati l hazard ratio per la sopravvivevenza globale era compreso tra 1.25 e 2.47 in favore dei controlli. Questi studi hanno dimostrato uninspiegabile aumento, statisticamente significativo, della mortalità dei pazienti anemici oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante rispetto ai controlli. L esito della sopravvivenza globale dei pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante rispetto al controllo non poteva essere spiegato in modo soddisfacente dalla differenza nell incidenza delle trombosi e delle complicanze ad esse correlate. E stata inoltre effettuata una analisi a livello paziente su oltre pazienti oncologici (chemio-, radio-, radiochemio- o non in terapia), che hanno preso parte a 53 studi clinici controllati su diverse epoetine. La metanalisi dei dati di sopravvivenza globale ha indicato una stima puntuale di hazard ratio pari a 1.06 a favore dei controlli (95% CI: 1.00, 1.12; 53 studi e 13,933 pazienti), mentre, per i pazienti oncologici in chemioterapia, la sopravvivenza globale, in termini di hazard ratio, era di 1.04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 studi e 10,441 pazienti). Inoltre le metanalisi indicano in maniera consistente un significativo incremento del rischio relativo di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici che ricevono le eritropoietine ricombinanti umane (vedi Sezione 4.4). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Via di somministrazione e.v. L'emivita di epoetina alfa dopo somministrazioni ripetute, è di circa 4 ore nei volontari sani, mentre è pari a circa 5 ore in pazienti affetti da insufficienza renale. Nei bambini è stata riscontrata un emivita di circa 6 ore. Via di somministrazione s.c. Dopo somministrazione sottocutanea i livelli sierici sono molto più bassi di quelli raggiunti per via endovenosa, aumentano lentamente e raggiungono il picco fra la 12a e la 18a ora. Le concentrazioni massime sono sempre molto più basse di quelle raggiunte per via endovenosa (approssimativamente 1/20). Non si verificano fenomeni di accumulo: i livelli rimangono gli stessi, sia che vengano determinati 24 ore dopo la prima iniezione o 24 ore dopo l'ultima iniezione. L'emivita per somministrazione sottocutanea è difficilmente valutabile ed è di circa 24 ore. La biodisponibilità della eritropoietina iniettata per via sottocutanea è molto più bassa di quella per via endovenosa: circa il 20%. 5.3 Dati preclinici di sicurezza In alcuni studi tossicologici in cani e ratti, ma non nelle scimmie, la terapia con epoetina alfa è stata associata a una condizione subclinica di fibrosi del midollo osseo (la fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell'insufficienza renale cronica nell'uomo e può essere correlata a iperparatiroidismo secondario oppure essere determinata da fattori ignoti. In uno studio su pazienti emodializzati trattati con epoetina alfa per 3 anni, l'incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata superiore a quella del gruppo di pazienti dializzati di controllo non trattati con epoetina alfa). In studi condotti su animali, a dosi settimanali pari a circa 20 volte la dose raccomandata nell uomo, è stato dimostrato che epoetina alfa diminuisce il peso fetale, ritarda l'ossificazione e aumenta la mortalità fetale. Questi effetti sono considerati come secondari a un ridotto incremento di peso materno.

12 Epoetina alfa non ha evidenziato proprietà mutagene sia nelle colture cellulari batteriche e di mammifero, sia nel test del micronucleo in vivo nei topi. Non sono stati condotti studi a lungo termine di carcinogenesi. In letteratura sono segnalati risultati conflittuali relativamente alla possibilità che le eritropoietine svolgano una attività di proliferazione sulle cellule tumorali. Queste osservazioni derivano da dati in vitro da campioni di tumori umani, ma sono di incerto significato nella pratica clinica. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polisorbato 80 Glicina Acqua per preparazioni iniettabili Eccipienti con azione o effetto noti (presenti in questo prodotto ad una concentrazione <1 mmol) Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio fosfato bibasico diidrato Sodio cloruro 6.2 Incompatibilità In assenza di studi di compatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti. 6.3 Periodo di validità 18 mesi 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare in frigorifero (2 C - 8 C). Tale intervallo di temperatura deve essere garantito fino al momento della somministrazione al paziente. Conservare nel contenitore originale per proteggere il prodotto dalla luce. Non congelare o agitare. Per uso ambulatoriale. EPREX può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25 C) per una sola volta e per un periodo massimo di 3 giorni. 6.5 Natura e contenuto del contenitore 0.5 ml (20 000UI) di soluzione iniettabile in una siringa pre-riempita(vetro tipo I) con stantuffo( gomma rivestita con teflon) e ago con custodia (gomma con rivestimento in polipropilene) e dispositivo di sicurezza per l ago (policarbonato) attaccati alla siringa confezioni da ml (30 000UI) di soluzione iniettabile in una siringa pre-riempita (vetro tipo I) con stantuffo( gomma rivestita con teflon) e ago con custodia (gomma con rivestimento in polipropilene) e dispositivo di sicurezza per l ago (policarbonato) attaccati alla siringa confezioni da ml (40 000UI) di soluzione iniettabile in una siringa pre-riempita(vetro tipo I) con stantuffo( gomma rivestita con teflon) e ago con custodia (gomma con rivestimento in polipropilene) e dispositivo di sicurezza per l ago (policarbonato) attaccati alla siringa confezioni da Istruzioni per l uso Non somministrare per infusione endovenosa o in soluzione con altri farmaci.

13 Prima dell uso, togliere la siringa dal frigo e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente. Questo di solito richiede minuti. Il prodotto non deve essere utilizzato e deve essere gettato in caso di: - Il sigillo è manomesso; - soluzione colorata o in presenza di particelle; - avvenuto congelamento (anche sospetto); - guasto al frigorifero. Prodotto monouso. Non somministrare più di una dose per siringa dopo aver eliminato la quantità di soluzione non desiderata dalla siringa. Vedere paragrafo 3. Come usare EPREX (istruzioni per effettuare l iniezione) del foglio illustrativo. Le siringhe preriempite sono dotate di un dispositivo di sicurezza per l ago in modo da prevenire il rischio di puntura da ago. Il foglio illustrativo contiene tutte le informazioni per l impiego e la manipolazione delle siringhe preriempite. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO JANSSEN-CILAG SpA Via M. Buonarroti Cologno Monzese (Mi) 8. NUMERI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Confezione contenente 1 Siringa Preriempita con dispositivo di sicurezza per l ago da UI/0,5 ml di epoetina alfa /M Confezione contenente 4 Siringhe Preriempite con dispositivo di sicurezza per l ago da UI/0,5 ml di epoetina alfa /M Confezione contenente 6 Siringhe Preriempite con dispositivo di sicurezza per l ago da UI/0,5 ml di epoetina alfa /M Confezione contenente 1 Siringa Preriempita con dispositivo di sicurezza per l ago da UI/0,75 ml di epoetina alfa /M Confezione contenente 4 Siringhe Preriempite con dispositivo di sicurezza per l ago da UI/0,75 ml di epoetina alfa /M Confezione contenente 6 Siringhe Preriempite con dispositivo di sicurezza per l ago da UI/0,75 ml di epoetina alfa /M Confezione contenente 1 Siringa Preriempita con dispositivo di sicurezza per l ago da UI/1.0 ml di epoetina alfa /M Confezione contenente 4 Siringhe Preriempite con dispositivo di sicurezza per l ago da UI/1.0 ml di epoetina alfa /M Confezione contenente 6 Siringhe Preriempite con dispositivo di sicurezza per l ago da UI/1.0 ml di epoetina alfa /M 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Marzo 2000 Rinnovo AIC: 4 Agosto DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO: Giugno 2011