CHINOLONI. Nessuna attività su coccidi Attivo sui batteri COOH COOH COOH C 2 H 5

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1 CHILI CH Cl C 2 H 5 essuna attività su coccidi Attivo sui batteri CH R 5 4 CH R R 8 1 R R R Lez. Chim. arm.toss.1 Acido aa ossipiridin-3-carbossilico

2 CHILI DI PRIMA GEERAZIE CH CH H 3 C C 2 H 5 C 2 H 5 Acido alidissico (1962) Acido Piromidico CH C 2 H 5 Acido ssolinico

3 CARATTERISTICHE DEI CHILI DI PRIMA GEERAZIE SPETTR D AZIE: azione quasi esclusiva su G(-) aerobi (soprattutto enterobatteri, escluso Pseudomonas) SMMIISTRAZIE: rale ARMACCIETICA: Scarsa diffusione tissutale e rapida eliminazione renale (A. alidissico t 1/2 = 1.5 h) METABLISM: prevalentemente epatico (composti idrossilati ancora attivi) US TERAPEUTIC : Esclusivamente infezioni urinarie Sono caratterizzati da una elevata stabilità chimica La loro attività non dipende dal ph (nell intervallo ph 4-9)

4 CH Si differenzia dall acido alidissico per maggiore attività (da 2 a 4 volte) t 1/2 = 3h C 2 H 5 Mostra incremento di concentrazione nei giorni successivi alla somministrazione Acido 0SSLIIC Lo spettro d azione comprende oltre ai G(-) alcuni G(+) come gli Stafilococchi Presenta ridotto legame farmaco-proteico Presenta un t 1/2 di circa 2 h Metabolizzazione a livello epatico con formazione di β idrossi derivati sull anello pirrolidinico I metaboliti sono più attivi del farmaco da cui derivano CH C 2 H 5 Acido PIRMIDIC

5 Chinoloni di seconda generazione Rispetto a quelli di prima generazione sono dotati di uno spettro d azione più ampio sia sui G (-) (incluso Pseudomonas) che nei G (+) Migliore farmacocinetica Minore metabolizzazione Maggiore limitazione: bassa biodisponibilità sistemica Acido PIPEMIDIC H C 2 H 5 CH 124 Viene scarsamente metabolizzato Raggiunge buone concentrazioni plasmatiche Presenta bassi legami farmaco-proteici t 1/2 = 3h migliore diffusione tissutale

6 lumechina CH H H CH 3 Struttura benzochinozolinica che la differenzia da altri chinoloni Attivo sui G(-) e su alcuni G(+) quali Stafilococchi MIC migliore rispetto all Ac. alidissico Ha un elevato legame farmaco-proteico Il suo t 1/2 è di circa 7 h

7 Chinoloni di terza generazione (luorochinoloni) presenza di un atomo di in 6 Aumento dell attività antibatterica Spettro d azione estremamente ampio, che spazia dai G(-) ai G(+), comprese le specie più difficili. Attivi anche su Chlamydia, Micoplasmi Elevata biodisponibilità orale Elevata capacità di diffusione tissutale nella prostata, nelle vie urinarie, nel tessuto osseo, nei polmoni, nella bile e nei tessuti molli Elevata penetrazione endocellulare Possibilità di impiegare diverse forme farmaceutiche Trovano applicazione in numerose infezioni quali: delle vie urinarie, nelle enterocoliti batteriche, nelle infezioni delle vie respiratorie, nelle osteomieliti, nelle infezioni post-operatorie, infezioni sessualmente trasmesse, setticemie

8 CH CH H C 2 H 5 H 3 C CH 3 RLXACIA (RXI ) LXACIA (EXCI ) CH CIPRLXACIA (CIPRXI ) H floxacina: attiva anche su Gram + responsabili di infezioni oculari (Exocin). Usata anche nelle infezioni urinarie e respiratorie (lobacin, flocin ). Usato anche come antimicobatterico Ciprofloxacin : Spettro molto ampio. Usato anche come antimicobatterico Elevatissima attività t 1/2 breve (3-4 h)

9 CH CH H 3 C CH 3 H 3 C CH 3 LXACIA LEVLXACIA (LEVLXACI ) La LEVLXACIA è l isomero R della floxacina. Maggiore attività soprattutto su Gram + (S. pneumoniae, viridans) US TERAPEUTIC: polmoniti, bronchiti

10 LURCHILI LG-ACTIG CH CH H 3 C C 2 H 5 C H 3 H C 2 H 5 PELXACIA (PELACI ) Tra tutti è quello con attività più bassa Viene metabolizzato anche come orfloxacina t 1/2 = 8-11 h LMELXACIA (UIQUI ) Viene usata nelle infezioni urinarie e respiratorie t 1/2 = 8 h

11 Chinoloni di quarta generazione Spettro allargato verso alcuni aerobi Gram + (pneumococchi betalattamino-resistenti, batteri a localizzazione endocellulare o privi di parete) Elevata biodisponibilità Elevati tempi di emivita L impiego terapeutico: infezioni respiratorie anche ad insorgenza comunitaria

12 TEMALXACIA: Ritirata dal commercio dopo sei mesi (1992) a causa della cosiddetta sindrome da temafloxacina H 3 C H H 3 C CH Temafloxacina GEMILXACIA (2003): Attiva su S. pneumoniae, compresi ceppi resistenti a macrolidi, penicilline e al Ciprofloxacin. Il più potente fluorochinolone nei confronti di Pneumococchi responsabili di infezioni comunitarie H 3 C CH H 2 Gemifloxacina (active )

13 MXILXACIA (1999) : Bronchiti croniche (S. pneumoniae, Stafilococchi, H. influezae), polmoniti acquisite in comunità (S. pneumoniae, H. influezae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumofila), sinusiti acute batteriche (S. pneumoniae, H. influezae) H CH H 3 C Moxifloxacina (Avalox ) GATILXACIA (1999) : Stesse applicazioni della Moxifloxacina CH H H 3 C H 3 C Gatifloxacina (Tequin )

14 MECCAISM DI AZIE DEI LURCHILI Inibizione della DA girasi Inibizione della Topoisomerasi IV Effetto battericida Azione selettiva A dosi elevate inibizione della sintesi dell RA batterico Le resistenze sono esclusivamente di tipo cromosomico

15 DA GIRASI E TPISMERASI IV Sono coinvolti nella replicazione del DA, in particolare: La DA girasi facilita i cambiamenti conformazionali del DA durante la replicazione La Topoisomerasi IV interviene nella decatenazone delle molecole figlie dopo la replicazione del DA La DA girasi sembra che sia il primo bersaglio dei fluorochinoloni nei G-, mentre nei Gram + sembra che la Topoisomerasi IV ei luorochinoloni di IV generazione sembra che vengano inibiti entrambi

16 LA DA GIRASI E una Topoisomerasi II Tetramero costituito da due subunità A e due B GIRASI A: La porzione -terminale contiene il sito attivo con il residuo tirosinico responsabile del legame con il DA e alcuni residui come SER83, ASP87, che interagiscono con i chinoloni GIRASI B: Piega di Rossman (contiene residui essenziali per l interazione con i chinoloni e con il DA )

17 Struttura della Girasi A La resistenza ai chinoloni è dovuta a mutazioni nella regione compresa tra le posizioni 67 e 106 (QRDR)

18 MECCAISM DI AZIE DELLA DA GIRASI

19 MECCAISM DI ITERAZIE DA-CHILI A B Il chinolone si intercala tra le basi Il chinolone si inserisce al del DA su entrambi i lati della posto della citosina formando doppia elica legami di idrogeno con la guanina sul filamento opposto

20 MECCAISM DI ITERAZIE GIRASI-CHILI Asp 426 CH Lis 447 H 3 C Ser 83 Asp 87 CH 3 Girasi B Girasi A

21 MECCAISM DI ITERAZIE TPISMERASI IV-CHILI-DA La Topoisomerasi IV è un tetramero coinvolto nella separazione dei filamenti replicati del DA Contiene due subunità: ParC (responsabile della rottura del DA) e ParE (catalizza l idrolisi dell ATP) I chinoloni formano un complesso ternario con la Topoisomerasi IV e il DA portando alla rottura del DA La resistenza ai chinoloni da parte della Topoisomerasi IV è dovuta a mutazioni a livello della subunità ParC

22 CRRELAZIE STRUTTURA-ATTIVITA DEI CHILI Sito di legame al DA R 5 R 6 C H Sito di legame all enzima R 7 X Sito di legame all enzima R 8 R 1 Dominio di autoassemblaggio PSIZIE 1: i sostituenti influenzano la capacità di legame del farmaco con l enzima I migliori sono il ciclopropile e il 2,4-difluorofenile Elevata anche l attività dei chinoloni con un ciclo tra le posizioni 1 e 8

23 Sito di legame al DA R 5 Sito di legame all enzima R 6 R X C H Sito di legame all enzima R 8 R 1 Dominio di autoassemblaggio Posizione 2: è molto vicina al sito di legame per l enzima. Gruppi ingombranti impediscono l accesso Posizioni 3 e 4: i gruppi carbonilico in 3 e carbossilico in 4 sono essenziali per il sito di legame con l enzima. essuna possibile modifica Posizione 5: i sostituenti alterano la configurazione sterica planare del chinolone. Gruppi metilici (temafloxacina), ossidrilici o amminici possono incrementare l attività Posizione 6: un atomo di incrementa notevolmente l attività. Il contributo di un gruppo amminico dipende dai sostituenti in 7 e 8

24 Sito di legame al DA R 5 R 6 R X 4 3 Sito di legame all enzima 2 C H Sito di legame all enzima R 8 R 1 Dominio di autoassemblaggio Posizione 7: è quella che agisce direttamente con l enzima. R 7 deve essere preferibilmente un anello eterociclico azotato a 5 o 6 membri. I gruppi ammonopirrolidinici incrementano l attività sui Gram + (Gemifloxacina), quelli piperazinici sui Gram -. Anelli molto ingombranti aumentano l attività nei confronti degli anaerobi e riducono l efflusso da parte di ceppi resistenti (Moxifloxacina) Posizione 8: R 8 influenza la configurazione sterica della molecola modificando l accesso ai siti attivi dell enzima e del DA. Un protone in 8 o un ciclo tra 1 e 8 (floxacina) aumenta l affinità verso la Topoisomerasi IV. Un atomo di o Cl in 8 migliora l attività sugli anaerobi e sposta l affinità verso la DA girasi mentre un metossile incrementa sia la potenza antibatterica che l affinità su entrambi gli enzimi

25 TSSICITA Sono farmaci poco tossici e ben tollerati Effetti Collaterali: intolleranza gastrointestinale Possibile interazioni con metalli quali: Ca, Mg, e, Al Reazioni di fotosensibilità (atomi di, Cl in posizione 8 incrementa la fototossicità). Sono controindicati in età pediatrica (si concentrano nelle cartilagini e nelle ossa) con possibili artropatie Possibile interferenza con altri farmaci RESISTEZA Esclusivamente di tipo cromosomico: Alterazione del bersaglio (regione QRDR) Aumentato Efflusso Riduzione della permeabilità dello strato lipopolisaccaridico