IL FERRO NELL ORGANISMO UMANO: necessità, stato, problemi

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Ippolito Bartolini
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1 IL FERRO NELL ORGANISMO UMANO: necessità, stato, problemi

2 VARI ELEMENTI PRESENTI NELL UOMO [g/kg PC] [µg/kg PC] Ca 22 Fe 75 P 12 Zn 23 K 2,6 Cu 1,4 Na 1,8 I 0,4 Mg 0,5 Mn 0,3 Mo 0,07 Co 0,04 F, Si, Sn, Va (in reazioni metaboliche)

3 IL FERRO metallo VIII gruppo del sistema periodico numero atomico: 26 peso atomico: 56 peso specifico: 7,8 g/cm 3 5% della crosta terrestre 90% del nucleo terrestre, grande affinità con O 2 e H 2 O quattro forme cristalline: a, b, c, d (con temperature di transizione 780, 930, 1390 C) punto di fusione 1535 C

4 IL FERRO: LE FORME IONICHE Fe 2+, ferroso Fe 3+, ferrico Fe: funziona come trasportatore di elettroni (essenziale per la vita) per l attività deve essere nello stato ferroso Fe 2+ : facile da mantenere in tale forma in condizioni anaerobiche facilmente dona elettroni a O 2 radicali superossido, H 2 O 2, OH Fe 3+ : non può trasportare elettroni o O 2 organismi capaci di limitare l esposizione al Fe hanno maggiori possibilità di sopravvivenza importanza di: assunzione assorbimento regolazione

IMPORTANZA DEL Fe NELL ORGANISMO a. reazioni di ossido-riduzione del metabolismo energetico componente di molti sistemi enzimatici che producono ATP ed energia b.

5 IMPORTANZA DEL Fe NELL ORGANISMO a. reazioni di ossido-riduzione del metabolismo energetico componente di molti sistemi enzimatici che producono ATP ed energia b. componente strutturale/funzionale dell emoglobina (globulo rosso) e mioglobina (muscolo) trasportatore di ossigeno Hb + O 2 HbO 2 Hb 4 + O 2 Hb 4 O 2 Hb 4 O 2 + O 2 Hb 4 O 4 Hb 4 O 4 + O 2 Hb 4 O 6 Hb 4 O 6 + O 2 Hb 4 O 8

6 LE CATEGORIE DI Fe NELL ORGANISMO FERRO FUNZIONALE nei G.R. (Hb) nei muscoli scheletrici e nel cuore (mioglobina; affinità per O 2 6 volte quella di Hb) negli enzimi emici (catalasi, perossidasi, citocromi etc.) nelle flavo-proteine (xantina ossidasi, succinato deidrogenasi, NADH citocromo ossidasi etc.) FERRO DI TRASPORTO nel plasma (transferrina = globulina trasportatrice di Fe 3+ ) ferro di deposito ferro funzionale (ridotto a Fe 2+ ) FERRO DI DEPOSITO nel sistema reticolo-endoteliale (fegato, milza, midollo osseo) - sotto forma di ferritina (diffusamente presente nelle cellule) - sotto forma di emosiderina (proteina cellulare)

7 I FLUSSI DI Fe NELL ORGANISMO UMANO Fe alimentare Fe eliminato Fe assorbito Degradazione cellulare, urine, sudore, bile Fe di trasporto nel plasma (transferrina) Fe funzionale Midollo osseo (sintesi emica) Fe linfatico Globuli rossi (emoglobina) Fe di trasporto

8 CINETICA DEL Fe NELL ORGANISMO UMANO ERITROCITI 2500 mg G. R. MORTI 20 mg/die PRODUZIONE G.R. 20 mg/die ASSORBIMENTO PLASMA 4 mg PERDITE 1 2 mg/die 1 2 mg/die 5 mg/die DEPOSITI VARI 1000 mg MIOGLOBINA 300 mg

9 IL FERRO DALLA DIETA [mg/hg] [mg/hg] Carne bovino, tacchino, cavallo 2 2,5 3 fegato di bovino fegato di maiale 8 18 Pesce merluzzo, palombo sogliola, trota 0,8 aringa gamberi 2,8 1,8 Uovo intero 2,5 tuorlo 6,1 Latte e derivati 0,1 0,3 Cereali pane 0,8 pasta all uovo 2,1 Legumi freschi 3 secchi 6 7 Verdure pomodori, patate carciofi, spinaci 0,4 0,6 1 3 radicchio verde 8 Frutta 0,4 0,5 noci 2,6

10 CLASSIFICAZIONE DEL Fe ALIMENTARE Ferro eme assorbito come tale: l intera molecola passa dal lume alla cellula intestinale Ferro non-eme deve essere separato dalla molecola originale e legato ad altre molecole per essere assorbito Ferro eme: origine animale carne, pesce, pollame non trovato nel latte e prodotti caseari Ferro non-eme: origine vegetale trovato nei vegetali e in prodotti animali integratori alimentari

11 lume intestinale IL Fe NEL LUME INTESTINALE liquido interstiziale sangue proteolisi emoglobina + mioglobina eme Fe 3+ Fe 2+

12 IL PASSAGGIO DELLA MEMBRANA LUMINALE eme HT? Fe 3+ e - vescicole di eme? reduttasi Fe 2+ Fe 2+ DMT1 H + H +

13 Duodeno LOCALIZZAZIONE DI DMT1 modificato da Gunshin et al., Nature 388: 482 (1997) Rene Timo Cervello (sezione sagittale) Testicoli Ippocampo Nucleo olfattivo anteriore Substantia nigra Plesso Coroide del IV ventricolo

14 DMT1: CARATTERISTICHE 561 amino acidi, 12 domini transmembrana cotrasporto con H + ; stechiometria 1 Fe 2+ : 1 H + trasportatore reogenico trasporto di altri cationi divalenti

15 IL Fe NELL ENTEROCITA vescicole di eme? eme-ossigenasi Fe 2+ Fe 2+ Fe 2+? al sangue Fe 2+ Fe 2+ Fe 3+ -ferritina

16 IL PASSAGGIO DELLA MEMBRANA BASOLATERALE ferritina sangue Fe 2+? Transferrina (Tf) e/o ceruloplasmina IREG1 Hp e - Fe 3+ Tf + Fe 3+ Fe 2+ Hp (efestina): rame-ossidasi associata alla membrana

17 ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL Fe fattori che lo influenzano quantità di Fe dalla dieta forma del ferro con la dieta eme > Fe 2+ (ferroso) > Fe 3+ (ferrico) capacità di assorbimento intestinale PROMOTORI acido ascorbico, acido gastrico, esercizio fisico, vita in quota (altitudine), carenza di Fe, gravidanza INIBITORI fitati e fibre, calcio e fosforo, EDTA (come additivo degli alimenti), acido tannico (the), polifenoli (the, caffè etc.)

18 DEPOSITO DEL Fe Ferritina (24 unità polipeptidiche): immagazzina ferro in maniera sicura e disponibile previene tossicità canale idrofilico incorpora fino a 4000 atomi di Fe Fe Fe Fe canale idrofilico disposizione a sfera delle 24 subunità spaccato della ferritina; cavità interna

19 LA REGOLAZIONE DEL Fe nei mammiferi l escrezione di Fe non è regolata omeostasi del Fe è regolata dall assorbimento intestinale, in risposta a: variazioni del Fe di deposito, eritropoiesi, ipossia tissutale, richiesta di Fe (gravidanza) stati infiammatori quali sono i segnali???? carenza di Fe espressione di DMT1

20 cellule intestinali Fe DMT1 deposito nelle cellule epatiche TfR IREG1? Fe Tf?? G.R. immaturo macrofago?

21 IL Fe È FISIOLOGICAMENTE ESSENZIALE IL Fe È BIOCHIMICAMENTE DANNOSO anione superossido (normalmente prodotti a livello mitocondriale etc.) O O H + H 2 O 2 + O 2 O Fe 3+ O 2 + Fe 2+ Fe 2+ + H 2 O 2 Fe 3+ + OH + OH - formazione di radicali idrossilici (i più pericolosi) O 2 - (entra nel nucleo della ferritina?) rilascio Fe 2+ è interesse della cellula mantenere il Fe libero ai più bassi livelli

22 Fe E STRESS OSSIDATIVO FATTORI OSSIDANTI: prodotti dal metabolismo cellulare (meccanismi difensivi che li neutralizzano) STRESS OSSIDATIVO: sbilanciamento tra fattori ossidanti e antiossidanti ROS (reactive oxygen species) radicali liberi danno a: lipidi, proteine, DNA, membrane cellulari STATO DI SOFFERENZA DANNO CELLULARE MORTE CELLULARE

23 Quale parte è responsabile del trasporto? 10 cisteine

24 DMT1

25 CAUSE DELLA CARENZA DI Fe depositi inadeguati (nascita) apporto inadeguato richiesta aumentata perdite aumentate infanzia comune comune comune rara adolescenza rara moderata moderata moderata età adulta rara rara nessuna comune

26 ANEMIE: TIPI E MECCANISMI ANEMIE da diminuita produzione di globuli rossi da aumentata distruzione di globuli rossi (emolitiche) da perdita di sangue MECCANISMO alterata crescita e differenziazione cellulare alterata sintesi del DNA, alterata sintesi dell eme, alterata sintesi della globina alterazioni di membrana, alterazioni enzimatiche, alterazioni della globina (struttura e sintesi) danno meccanico, danno da agenti chimici, fisici, biologici, danno da anticorpi perdita di globuli rossi

27 NORMALI ANEMIE: I VALORI MCHC [g/dl] MCV [fl] ANEMIE normocromiche normocitiche normocromiche macrocitiche ipocromiche microcitiche < > 100 < 87 MCHC: contenuto globulare medio di emoglobina MCV: volume globulare medio 1 fl = L

28 ANEMIA DA CARENZA DI Fe (molto diffusa nei bambini) EMOGLOBINA EMATOCRITO G. R. NORMALI colore e dimensioni normali G. R. NELL ANEMIA piccoli e pallidi (minor contenuto di Hb) energia, fatica concentrazione, durata dell attenzione immunità, infezioni

29 TRATTAMENTO DELLA CARENZA DI Fe solfato ferroso: (il più usato la mancanza di risposta indica malassorbimento, mantenimento di perdite, etc.) % di assorbimento: solfato ferroso = glicinsolfato ferroso > glutamato ferroso = gluconato ferroso > tartrato ferroso = citrato ferroso = = pirofosfato ferroso > colinisocitrato ferrico = solfato ferrico = citrato ferrico > versanato ferrico ferrodestrano (casi di anemia refrattaria; trattamento parenterale per lo più per via endovenosa) ossido di ferro saccarato destriferone complesso ferro sorbitolo acido citrico

30 TOSSICITÀ DEL Fe (sovraccarico) Sovraccarico: a. problemi ereditari (più comuni nel maschio) assorbimento intestinale, effetti: danni tissutali per Fe, emocromatosi: nei tessuti Fe danno emosiderosi: nel fegato Fe danno malattie cardiache, artrite, infezioni (Fe disponibile ai microorganismi ) b. abuso di vitamina C e integratori di Fe Avvelenamento: a. quantità eccessive possono provocare morte, b. contaminazioni da contenitori o modalità di cottura dei cibi

31 FLEBOTOMIA TERAPEUTICA Incisione della parete di una vena salasso

32 TOSSICITÀ DEL Fe

33 INDICAZIONI maschio femmina (età riproduttiva) mg/die l assorbimento del Fe (in condizioni normali) è 10% del contenuto di una dieta equilibrata

34 CONCLUSIONI La conoscenza dei meccanismi responsabili del mantenimento dell omeostasi del Fe è notevolmente aumentata negli ultimi anni. Rimangono tuttavia irrisolti numerosi problemi. Essi riguardano: lo stato e il trasporto intracellulare le proteine necessarie per il rilascio del ferro nelle cellule i segnali e i sistemi di regolazione dell assorbimento e del deposito

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