Novità sulle reazioni avverse

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1 318 FARMACOVIGILANZA n. 6 Novembre-Dicembre 2003 Novità sulle reazioni avverse MR LUPPINO, S PINATO, M ANDRETTA em FONT Farmacisti, Servizio Farmaceutico ULSS 20 Verona Vengono riportate alcune tra le più importanti segnalazioni in materia di farmacovigilanza. Tali informazioni, relative al periodo settembre-ottobre 2003, sono rilevate: dal monitoraggio della Gazzetta Ufficiale e del sito web del Ministero della Salute; da organi regolatori quali EMEA ed FDA; da riviste di farmacovigilanza; da siti web specializzati. Bifosfonati ACIDO ZOLEDRONICO Zometa - NOVARTIS Evento: insufficienza renale. Alcuni ricercatori dell FDA, sulla base dell analisi delle segnalazioni di eventi avversi pervenute all ente regolatorio americano dall agosto 2001 al marzo 2003, hanno identificato 72 casi di insufficienza renale associata all uso di acido zoledronico, 27 dei quali hanno richiesto dialisi e 18 hanno avuto esito fatale. La ricerca è stata pubblicata sul New England Journal of Medicine lo scorso ottobre. Dei 72 pazienti considerati, 45 erano già stati trattati con un bifosfonato (acido pamidronico) e al momento dello switching acido pamidronico-acido zoledronico le loro condizioni cliniche apparivano stabili. L insorgenza di insufficienza renale presentava una latenza variabile: 11 giorni in 18 pazienti che avevano assunto una sola dose di acido zoledronico, 20 giorni in 6 pazienti non trattati in precedenza con bifosfonati (in media 56 giorni dall inizio del trattamento con il farmaco). La relazione tra l insorgenza dell effetto avverso e l assunzione del farmaco è stata chiaramente dimostrata dal normalizzarsi dei livelli di creatininemia dopo l interruzione della terapia. Alla luce della serietà degli eventi avversi verificatisi, i ricercatori americani raccomandano di monitorare le funzioni renali prima di ogni dose di acido zoledronico, di mantenere un adeguata idratazione dei pazienti e di interrompere la somministrazione del bifosfonato in caso di deterioramento della funzionalità renale. In risposta a tale studio, la ditta produttrice del farmaco, pur concordando sulla necessità di monitorare le funzioni renali durante il trattamento con bifosfonati, rende noto che, nel periodo di tempo considerato dalla ricerca, il farmaco è stato utilizzato da più di soggetti e che le segnalazioni di reazioni avverse relative alla funzionalità renale sono state rare. Inoltre, secondo la ditta l incidenza relativa di tali segnalazioni diminuisce con l aumentare dell uso del farmaco. I case report pervenuti all FDA vengono attribuiti alle condizioni cliniche già critiche dei pazienti, agli effetti della chemioterapia, all assunzione precedente di altri bifosfonati o alla presenza di patologie concomitanti. Fonti - Reactions 2003; 975: 3. - Chang JT et al. Renal failure with the use of zoledronic acid. N Engl J Med 2003; 349: Tarassoff P et al. Renal failure with the use of zoledronic acid. N Engl J Med 2003; 349: Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori BICALUTAMIDE Casodex - ASTRA ZENECA Evento: aumento della mortalità. L Health Canada (Direzione Generale dei prodotti sanitari ed alimentari) ha ritirato l autorizzazione ad impiegare bicalutamide alla dose di 150 mg/die come trattamento primario del cancro alla prostata localizzato in quei pazienti nei quali la prostatectomia o la radioterapia non sono indicate e nei quali viene intrapresa una terapia farmacologica solo in caso di progressione della malattia (pazienti watchful waiting). Tale decisione deriva dalla pubblicazione dell Early Prostate Cancer (EPC) trial programme, studio internazionale prospettico, formato da 3 RCT condotti su un totale di pazienti con cancro alla prostata localizzato o in stadio avanzato non metastatico. Lo studio, in doppio cieco vs placebo, con un follow-up medio di 5,4 anni, prevedeva la somministrazione di bicalutamide 150 mg/die in aggiunta al trattamento primario (prostatectomia o radioterapia) oppure come terapia di prima scelta nei pazienti watchful waiting. L obiettivo primario dello studio era rappresentato dalla sopravvivenza dei soggetti senza progressione della malattia, l end point secondario era la sopravvivenza totale. Bicalutamide, sia come terapia adiuvante sia come farmaco di prima scelta, ha ridotto in maniera significativa (HR 0,73; p < 0,0001) la progressione della malattia solo nei pazienti che presentavano un alto livello di rischio (elevati valori di PSA e della scala di Gleason, cancro localmente avanzato). Al contrario, nel sottogruppo di pazienti watchful waiting e a cui il farmaco è stato somministrato esclusivamente come terapia di prima scelta, la percentuale di decessi è stata considerevolmente più alta nei tratta-

2 n. 6 Novembre-Dicembre 2003 FARMACOVIGILANZA 319 ti con bicalutamide (25,2% 196 decessi) rispetto ai trattati con placebo (20,5% 174 decessi). La ditta produttrice del farmaco ha quindi concordato con l Health Canada una Dear Health Care Professional Letter in cui viene controindicato l utilizzo di bicalutamide 150 mg/die come trattamento di prima scelta del cancro alla prostata localizzato, a causa dell aumentata mortalità verificatasi nei pazienti a basso rischio di progressione della malattia. In seguito all esito dello studio EPC e alla decisione dell Health Canada, il 28 ottobre 2003 anche il Committe on Safety of Medicines (CSM) inglese ha ritirato l autorizzazione all impiego di bicalutamide 150 mg in pazienti con cancro alla prostata localizzato, definendo il rapporto rischio-beneficio del farmaco sfavorevole. Del resto, già nel dicembre 2002, il Comitato Consultivo per i farmaci antitumorali (Oncologic Drugs Advisory Committee ODAC) dell FDA aveva espresso parere negativo sulla nuova indicazione di bicalutamide alla dose di 150 mg/die e aveva richiesto alla ditta ulteriori dati a supporto della sicurezza del farmaco nel trattamento del cancro alla prostata localizzato. - Reactions 2003; 967: 2. - Reactions 2003; 976: 2. - Wooltorton E. Safety updates: repaglinide (Gluconorm) CMAJ ; 169: Astra Zeneca-Dear Health Care Professional letter in - Committe on Safety of medicines. Casodex 150 mg (bicalutamide): no longer indicated for treatment of localised prostate cancer. In Antitrombotici LEPIRUDUNA Refludan - AVENTIS PHARMA Evento: reazioni anafilattiche gravi. Lepirudina, inibitore diretto della trombina, viene utilizzato come anticoagulante in pazienti adulti con trombocitopenia da eparina di tipo II e malattia tromboembolica che necessita di un trattamento per via parenterale. In uno studio di recente pubblicazione, ricercatori tedeschi, in collaborazione con la ditta produttrice del farmaco, hanno effettuato una revisione delle segnalazioni di reazioni anafilattiche gravi, inclusi i decessi, provocate da lepirudina dal 1994 al settembre Le reazioni allergiche gravi di tipo anafilattico sono state 9, di cui 4 con esito fatale, verificatesi con una latenza di alcuni minuti dalla somministrazione endovenosa del farmaco. In tutti e quattro i casi c era già stata un esposizione al farmaco (da 1 a 12 settimane precedenti). È stato calcolato che, su un totale di pazienti trattati, il rischio di anafilassi alla prima esposizione al farmaco era dello 0,015%, percentuale che diventava dello 0,16% alla seconda somministrazione. Tale studio conferma ciò che era già stato segnalato un anno fa in Francia. Il 28 ottobre 2002, infatti, l Agenzia francese di sicurezza dei prodotti sanitari aveva inviato una lettera informativa a medici e farmacisti ospedalieri in cui rendeva noto che dal novembre 1997 (data di prima commercializzazione in Francia) si erano verificati 7 casi di reazioni anafilattiche gravi associate all uso di lepirudina, di cui 5 con esito fatale. - Greinacher A et al. Anaphylactic and anaphilactoid reactions associated with lepirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2003; 108: (Abstract). - Lépirudine et chocs anaphilactiques sévère in ABCIXIMAB Reopro - LILLY EPTIFIBATIDE Integrilin - SCHERING PLOUGH TIROFIBAN Aggrastat - MERCK SHARP DOHME Evento: reazioni avverse fatali di natura emorragica. Nel periodo novembre 1997 dicembre 2000 l FDA ha ricevuto circa 450 segnalazioni di reazioni avverse fatali di natura emorragica associate all uso di antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) abciximab (207 casi), eptifibatide (103 casi) e tirofiban (143 casi). Dall analisi dei case report, pubblicata nel maggio 2003, è risultato che il 44% dei decessi era sicuramente o probabilmente correlato all uso degli antagonisti della GP IIb/IIIa sopra citati. L 80% delle morti è stato causato da emorragie soprattutto a livello cerebrale (28%) e a livello del tratto gastrointestinale (15%). L autore dello studio conclude affermando che, nella pratica clinica, i pazienti trattati con antagonisti della GP IIb/IIIa sembrano esposti ad un rischio maggiore di quello evidenziato nei clinical trial in cui, invece, sono state riportate complicazioni emorragiche non fatali e ben tollerate. - Brown DL. Deaths associated with platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor treatment. Heart 2003; 89: (Abstract). - Reactions 2003; 957:3. Farmaci per il trattamento della tubercolosi PIRAZINAMIDE Piraldina - BRACCO PIRAZINAMIDE + RIFAMPICINA + ISONIAZIDE Rifater - GRUPPO LEPETIT Evento: epatotossicità. Negli Stati Uniti il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e l American Thoracic Society (AST) hanno recentemente diffuso una nota informativa in cui l associazione rifampicina-pirazinamide viene controindicata nel trattamento della tubercolosi latente (LTBI) sia in pazienti immunocompetenti che in soggetti affetti da HIV. Dall ottobre 2000 a giugno 2003 il CDC ha ricevuto 48 report di danno epatico grave causato dall asso-

3 320 FARMACOVIGILANZA n. 6 Novembre-Dicembre 2003 ciazione rifampicina-pirazinamide, di cui 11 fatali. Per stimare l incidenza di questa grave reazione avversa è stata individuata una coorte di pazienti affetti da tubercolosi latente trattati dal gennaio 2000 al giugno 2002 con l associazione degli antitubercolari sopra citati. I risultati dell analisi hanno evidenziato elevate percentuali di ospedalizzazioni e di decessi legate all uso di pirazinamide. Dopo aver sottoposto questi dati al giudizio di esperti appartenenti ad altre società scientifiche americane e all FDA, il CDC ha raccomandato di non utilizzare pirazinamide nella tubercolosi latente. In alternativa viene consigliato il trattamento con isoniazide per nove mesi o per sei mesi in associazione con rifampicina per 4 mesi. Nella tubercolosi attiva, invece, l associazione rifampicina-pirazinamide rimane appropriata. - WHO Drug Information 2003; 17: Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina SERTRALINA Zoloft - PFIZER Tatig - BIOINDUSTRIA FARMACEUTICI Evento: disordini del comportamento in età pediatrica. L uso di sertralina nella popolazione pediatrica è limitato al trattamento dei disturbi ossessivo-compulsivi e non comprende le altre indicazioni (depressione, disturbi da attacco di panico, sindrome da stress posttraumatico). La prescrizione di sertralina nella popolazione pediatrica (6-12 anni) richiede la conferma della diagnosi da parte di uno specialista in neuropsichiatria infantile o presso strutture ospedaliere, universitarie o servizi territoriali con competenza di neuropsichiatria infantile. Durante il trattamento particolare attenzione va prestata alla possibile insorgenza di disordini del comportamento come agitazione ed aggressività, soprattutto quando il dosaggio viene incrementato; in questo caso l aumento della dose deve essere effettuato con maggiore gradualità. Come si apprende da una Dear Health Care Professional Letter del 27 ottobre 2003, l uso pediatrico di sertralina e di altri 7 antidepressivi (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodone, paroxetina, venlefaxina) è attualmente oggetto di una revisione preliminare da parte dell FDA che ne sta valutando l efficacia e la sicurezza nella depressione maggiore. Ciò in seguito al possibile rischio di ideazione al suicidio e tentativi di suicidio manifestatisi nel corso di clinical trial condotti su un totale di 4100 pazienti pediatrici (DsF 4/2003, pag. 205). L FDA, tuttavia, dichiara che procederà all acquisizione di ulteriori dati che saranno discussi nel febbraio Misure adottate: modifiche del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) nelle sezioni controindicazioni e avvertenze speciali e opportune precauzioni d uso. - G.U. n. 246 del 22/10/ FDA Talk Paper 27 Oct, 2003: Reports of suicidality in pediatric patients being treated with antidepressant medications for major depressive disorder (MDD). - In Antivirali ad azione diretta TENOFOVIR Viread - GILEAD SCIENCES Evento: fallimento della risposta virologica. È stata già segnalata (DsF 5/2003: pag. 276) la mancata efficacia di tenofovir nel trattamento di pazienti naive affetti da HIV quando somministrato in associazione con altri due inibitori della trascrittasi inversa, abacavir e lamivudina. Una percentuale molto elevata di precoci fallimenti della risposta virologica si è recentemente verificata nel corso di uno studio clinico pilota, monocentrico, condotto su pazienti naive, ai quali veniva somministrata una tripla terapia di combinazione contenente tenofovir (300 mg), didanosina (250 mg) e lamivudina (300 mg). La percentuale di fallimento virologico, definito come riduzione dei livelli plasmatici di HIV RNA < 2 log 10, è stata del 91%; test di resistenza hanno inoltre confermato lo sviluppo di resistenze associate a mutazioni. Alla 12 a settimana lo studio è stato interrotto (la durata programmata era di 24 settimane). Misure adottate: nell ottobre scorso la Gilead ha concordato con il Ministero della Salute una Dear Doctor Letter in cui vengono riportati i risultati dello studio sopra citato. La ditta raccomanda di evitare l associazione dei tre antiretrovirali come nuovo regime terapeutico e di monitorare accuratamente i pazienti già in trattamento, valutando una modifica della terapia al primo segnale di aumento della carica virale. Il Comitato Scientifico (CPMP) dell EMEA ha divulgato un Public Statement in cui precisa di aver già richiesto alla ditta ulteriori approfondimenti. - Note.asp - EMEA Public Statement-High rate of virologic failure in patients with HIV infection treated with a once-daily triple nucluosides/nucleotide reverse transcriptase inhibitors combination containing didanosine, lamivudine and tenofovir. In Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA (TOS) Tutte le specialità e C Evento: revisione dei dati sulla TOS nella prevenzione dell osteoporosi. Alcuni Stati Membri dell Unione Europea, in seguito alla pubblicazione degli studi WHI, WHIMS e MWS (vedi pag. 326), hanno chiesto al CPMP dell EMEA di revisionare i dati sulla efficacia e sicurezza

4 n. 6 Novembre-Dicembre 2003 FARMACOVIGILANZA 321 della Terapia Ormonale Sostitutiva (TOS). Il CPMP ha pertanto istituito un Gruppo Europeo di Esperti che ha valutato i dati disponibili relativi ai farmaci per la TOS sia convenzionale (solo estrogeni) che combinata (estrogeni + progestinici), in particolare nel trattamento dell osteoporosi. Misure adottate: il 3 dicembre scorso è stato diffuso un comunicato da parte dei responsabili delle Agenzie Regolatorie del Farmaco dei Paesi Membri dell Unione Europea (Heads of Agencies) contestualmente ad un Public Statement dell EMEA da cui si apprende che la TOS non è più raccomandata quale terapia di prima scelta per la prevenzione dell osteoporosi. Vengono inoltre precisate alcune avvertenze rivolte ai medici prescrittori: - nel trattamento della sintomatologia menopausale la TOS reca beneficio solo se usata per brevi periodi di tempo e a bassi dosaggi; - nella prevenzione dell osteoporosi in donne con aumentato rischio di fratture, il bilancio rischio/beneficio della TOS, non è favorevole. Tale terapia, pertanto, non rappresenta un trattamento di prima scelta in questa indicazione; - nella prevenzione dell osteoporosi nelle donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture, intolleranti ad altri farmaci autorizzati per questa indicazione, rimane, dopo un attenta valutazione del profilo rischio/beneficio individuale, un possibile trattamento. Il CPMP, infine, sulla base delle conclusioni del Gruppo Europeo di Esperti, riconosce che la TOS: - è associata ad un aumento del rischio di sviluppare cancro al seno, all endometrio e, probabilmente alle ovaie, rischio che aumenta con la durata del trattamento; - aumenta il rischio di attacchi cardiaci, tromboembolia venosa (TEV) e ictus; - non ha mostrato alcun beneficio sulla funzione cognitiva e sulla qualità della vita in donne che non hanno sintomi menopausali; - il rapporto rischio-beneficio nelle donne sane che non presentano i sintomi della menopausa, non è a favore di TOS. In Italia il Ministero della Salute ha diffuso tempestivamente le informazioni provenienti dal CPMP inviando una Dear Doctor letter agli operatori sanitari ed una lettera rivolta direttamente alle donne, unitamente alla lista delle specialità medicinali interessate. Sono riportati in tabella 1 i medicinali interessati alla revisione delle indicazioni terapeutiche che ora risultano essere la terapia di seconda scelta per la prevenzione delle donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell osteoporosi (tabella 1). I responsabili delle Autorità Regolatorie sono concordi sulla necessità di intraprendere azioni tempestive e coordinate. A questo scopo è stata elaborata un azione regolatoria che sarà a breve implementata contemporaneamente da tutti i Paesi Europei e attuata in due fasi successive: rapido adeguamento delle indica- Tabella 1 - Specialità medicinali interessate dalla revisione delle indicazioni terapeutiche ESTROGENI ESTROGENI + PROGESTINICI Principio attivo Specialità Principio attivo Specialità Cerotti transdermici Cerotti transdermici Armonil 50 Estradiolo + noretisterone Estalis Sequi Dermestril 50; 100 Estracomb TTS Epiestrol 50; 100 Estraderm TTS Estraderm MX Estradiolo Estradiolo Angelini Compresse Estroclim Activelle Estroclim MX Estradiolo + noretisterone Kliogest Femseven Trisequens Menorest Estradiolo + levonorgestrel Nuvelle Systen Estradiolo + trimegestone Totelle Compresse Estradiolo + didrogesterone Femoston 1/5; 2/10; L1/10 Estrogeni coniugati + Estrogeni coniugati Premarin medrossiprogesterone Premelle C; S; Sequenziale Estrogeni coniugati + Tibolone Livial medrogestone Prempak

5 322 FARMACOVIGILANZA n. 6 Novembre-Dicembre 2003 zioni terapeutiche; modifiche degli RCP e dei foglietti illustrativi dei farmaci utilizzati nella TOS. - EMEA Public Statement on Recent publications regarding Hormone Replacement therapy in - HoA-Heads of Agencies: Further advice on safety of Hormone Replacement Therapy (HRT): no longer recommended as first choice for prevention of osteoporosis - 3 rd December 2003 in DM del in G.U. n.296 del Inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 CELECOXIB Artilog - PHARMACIA Celebrex - PHARMACIA Solexa - PFIZER /66 ROFECOXIB Arofexx - NEOPHARMED Coxxil - GENTILI Dolcoxx - MERCK SHARP & DOHME Dolostop - GENTILI Miraxx - NEOPHARMED Vioxx - MERCK SHARP & DOHME /66 e C Evento: revisione del profilo beneficio/rischio. Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COXIB) autorizzati a livello europeo sono ormai cinque (celecoxib, etoricoxib, parecoxib, rofecoxib e valdecoxib). Rofecoxib e celecoxib sono stati inizialmente autorizzati in Italia per il trattamento di malattie infiammatorie croniche degenerative, quali artrite reumatoide ed osteoartrosi. Successivamente rofecoxib ha avuto l allargamento alla terapia del dolore acuto e del dolore da dismenorrea primaria. Etoricoxib, parecoxib e valdecoxib non sono ancora commercializzati nel nostro Paese. Nel luglio del 2002, la Francia ha chiesto al CPMP dell EMEA di riconsiderare il profilo beneficio-rischio dei COXIB sulla base delle nuove evidenze ottenute da trial clinici, studi post-marketing e segnalazioni spontanee. Le perplessità maggiori riguardavano la sicurezza gastrointestinale e cardiovascolare di questi farmaci. Nell ottobre dello stesso anno, all elenco delle perplessità si sono aggiunte reazioni di ipersensibilità grave (anafilassi e angioedema) e reazioni cutanee gravi quali la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, l eritema multiforme e la dermatite esfoliativa. Ne è seguito un processo di revisione da parte dell EMEA dal quale sono emersi dati rilevanti sul profilo beneficio-rischio dei COXIB. Misure adottate: il CPMP ha deciso di armonizzare la scheda tecnica di tutti i COXIB, includendo i nuovi dati emersi. Sezione Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego Poiché ad alte dosi di COXIB è possibile che vi sia un aumento delle reazioni avverse, all aumentare del dosaggio di questi farmaci i pazienti dovrebbero essere riesaminati e, in assenza di un aumento di efficacia, si dovrebbero considerare altre alternative terapeutiche. Dal momento che in pazienti trattati con COXIB si sono verificate complicazioni al tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o sanguinamenti), alcune delle quali con esito fatale, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti a maggior rischio di sviluppare complicazioni gastrointestinali (anziani e pazienti che utilizzano altri FANS o aspirina concomitantemente, o pazienti con una storia di malattia gastrointestinale, come ulcera o sanguinamento gastrointestinale). Esiste un rischio aumentato di effetti avversi gastrointestinali da COXIB e FANS, quando assunti insieme ad aspirina (anche a basse dosi). I COXIB non sono un sostituto dell aspirina nella profilassi della malattia tromboembolica cardiovascolare poiché mancano di effetto sulla funzionalità piastrinica. Pertanto, le terapie antipiastriniche non dovrebbero essere sospese e, se indicate, dovrebbero essere considerate in pazienti a rischio o con storia di eventi cardiovascolari o di altri eventi trombotici (storia di infarto miocardio, angina, malattia ischemica o aterosclerotica, evento cerebrovascolare, ischemia cerebrale, bypass coronarico o chirurgia vascolare periferica). Si raccomanda cautela nei pazienti con una storia di malattia ischemica e dovrebbero essere prese misure appropriate o dovrebbe essere sospesa la terapia con COXIB qualora esista evidenza clinica di deterioramento della condizione. I COXIB dovrebbero essere sospesi al primo segno di ipersensibilità. Sezione Proprietà farmacodinamiche La differente attività antipiastrinica tra i FANS che inibiscono la COX- 1 e i COXIB può avere un significato clinico nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Fonti - Scrip daily News Alert, 25 novembre EMEA Press Releases in en.pdf