Corso pratico di terapia infiltrativa ed ecografia diagnostica TOSSINA BOTULINICA. Massimiliano Murgia Fisiatra Policlinico Umberto I

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1 Corso pratico di terapia infiltrativa ed ecografia diagnostica TOSSINA BOTULINICA Massimiliano Murgia Fisiatra Policlinico Umberto I ROME REHABILITATION ROMA 7/8 giugno 2014 Presidente: Prof. Valter Santilli

2 Fisiopatologia della Spasticità Perdita cronica degli inputs inibitori soprasegmentali (amplificazione del riflesso da stiramento) Coinvolge elementi neurofisiologici e muscoloscheletrici Goldstein. J Child Neurol. 2001;16:16. Graham. J Bone Joint Surg Br. 2003;85-B:157. Flett. J Paediatr Child Health. 2003;39:6.

3 Spasticità Disordine motorio caratterizzato da incremento del tono muscolare velocità dipendente associato ad una esagerata risposta tendinea, risultante da una ipereccitabilità del riflesso di stiramento, quale componente di una alterazione del primo motoneurone Lance, 1980 Disordine sensitivo motorio risultante da una lesione del I motoneurone caratterizzato da una intermittente o sostenuta attivazione involontaria dei muscoli Pandyan, 2005

4 Spasticità-contrazione Errore di quantità: contrazione troppo prolungata Errore di durata: incapacità al rilasciamento volont. Timing: errore nella scelta del momento Co-contrazione: errore nell associazione dei muscoli da contrarre Errore nella qualità della contrazione (tonica o fasica) Tendenza conservazione elementi imposti Mancanza di passività aumentata risposta stretch R. Ferrari A

5 Complicanze legate alla spasticità Rigidità articolari/ Scoliosi/ Lussazione anca Insuff. Respiratoria restrittiva Decubiti Ulcere Spasticità Limitazione funzionale Reflusso GE Mielopatie Neuropatie Dolore Depressione Disturbi del sonno

6 Complicanze legate alla spasticità

7 Indicazioni trattamento focale spasticità Modified Ashworth Scale: 1+ Complicanze dovute alla spasticità (Pollice nel palmo, Toe walking, sublussazione dell anca). Alterazioni posturali Igiene Dolore

8 Obiettivi della Chemioneurolisi GUADAGNARE TEMPO Facilitare la riabilitazione e l apprendimento funzionale Permettere un migliore timing/valutazione risultati chirurgia RIDURRE LA SPASTICITA Migliorare la postura e/o la deambulazione Prevenzione delle contratture Rinforzo/coordinazione degli antagonisti VALUTARE RISULTATI CHIRURGIA Simula allungamento tendineo FACILITARE S. CASTING /ORTESI

9 Clostridium botulinum Le tossine botuliniche sono prodotte dal batterio Clostridium botulinum: batterio anaerobico le cui spore si trovano comunemente nel suolo il batterio cresce a forma di bastoncello se una spora contamina il cibo in condizioni adatte: temperatura >10 o C anaerobiche (assenza di ossigeno) acide (ph di 4,6 o superiore) il batterio produce quindi altre spore, o implode, dissolvendo la membrana cellulare, e rilascia la tossina

10 Development of BTX A for use in humans s -80 s 900 kd Complex E. Schantz 1944 Strabismus Blepharospasm C. botulinum 1700 s-1800 s First approval 1989

11 DIFFERENTI SITI DI AZIONE INTRACELLULARI BoNT-A e BoNT-B si legano a differenti accettori extra cellulari del neurone presinaptico Sierotipi differenti agiscono su differenti proteine intracellulari Tali differenze contribuiscono al diverso profilo farmacologico di ciascun sierotipo

12 MECCANISMO D AZIONE BINDING INTERNALIZZAZIONE INIBIZIONE RECUPERO DELLA TRASMISSIONE

13 BINDING La BoNT-A si lega inizialmente ad uno specifico recettore sulla membrana esterna delle terminazioni nervose colinergiche BoNT-A ACh Vescicola Sinaptica Il binding ha luogo sulla catena pesante, altamente selettiva per le terminazioni nervose colinergiche Regione placca motrice

14 INTERNALIZZAZIONE Una volta legato al terminale assonico, la BoNT-A viene assorbita mediante un processo detto endocitosi BoNT-A ACh Vescicola Sinaptica La catena leggera della molecola viene quindi rilasciata nel citoplasma

15 INTERNALIZZAZIONE Una volta all interno del citoplasma, la BoNT-A svolge la propria azione proteolitica scindendo la SNAP-25 La formazione del complesso SNARE è imperfetta, quindi si inibisce l esocitosi dell Ach SNAP-25 Sintassina VAMP Catena pesante Catena leggera La vescicola sinaptica non si fonde con la membrana, e l ACh non viene rilasciato Il complesso SNARE non si forma Si ha la chemodenervazione

16 RECUPERO DELLA TRASMISSIONE NEUROMUSCOLARE La BoNT-A non influisce sulla sintesi o sulla conservazione di Ach, né sulla conduzione di segnali elettrici lungo la fibra nervosa Sprouting assonale collaterale Gli studi* hanno rilevato che la chemodenervazione ad opera della BoNT-A produce l espansione della regione della placca motrice e lo sprouting assonale * depaiva et al. PNAS 1999, 96:3200

17 RECUPERO DELLA TRASMISSIONE Dopo circa 4 mesi la giunzione neuromuscolare originale si ristabilisce (sprouting assonale) Il sistema torna quindi nelle condizioni iniziali NEUROMUSCOLARE Numero di mesi Giunzione neuromuscolare funzionante

18 Tossina botulinica A Dosaggio massimo totale: Botox UI, Dysport UI, Xeomin 400 UI Dosaggio massimo per sede: Botox 50 UI, Dysport 150 UI (oltre l 85% di denervazione si ha saturazionediffusione) Diluizione: Botox 1-2 cc, Dysport cc (maggiore diluizionemaggiore diffusione muscoli grandi) Inizio dell effetto: 1-3 gg. post-infiltrazione Picco effetto: 2-6 sett. post-infiltrazione Durata effetto: 3-6 mesi Reiniezione: 3 mesi (evitare non responder secondario) Diffusione: fino a 4.5 cm dal sito di iniezione

19 Review Erle C. H. Lim and Raymond C. S. Seet 2010

20 Il trattamento della spasticità con tossina botulinica dovrebbe essere inserito all interno di un progetto riabilitativo che preveda un approccio integrato. Il dosaggio dovrebbe essere definito sulla base delle condizioni cliniche del paziente e degli obiettivi terapeutici. Esso dovrebbe essere ridefinito poi sulla base della risposta terapeutica ottenuta. E comune pratica clinica iniziare con dosaggi bassi (ma efficaci!) aumentandoli poi progressivamente fino al raggiungimento dell obiettivo.

21 Trattamento focale: trattamento di muscoli di una regione anatomica ristretta comprendente al massimo uno o due distretti articolari (es. mano ed avambraccio) Trattamento segmentale: Trattamento di muscoli appartenenti a diverse regioni anatomiche tra loro adiacenti (es. arto superiore o inferiore) Trattamento multifocale: Trattamento di muscoli appartenenti a distretti anatomici separati e distanti (es. arto superiore ed inferiore)

22 Nei muscoli più voluminosi è raccomandato l impiego di multipli siti di iniezione e di volumi di diluizione maggiori Alte dosi non richiedono necessariamente grandi volumi di diluizione,che dovrebbero essere mantenuti bassi per i muscoli più piccoli Il dosaggio massimo non dovrebbe superare: Per sessione di trattamento: 600 U OnabotulinumtoxinA (Botox) 1500 U AbobotulinumtoxinA (Dysport) 400 U IncobotulinumtoxinA (Xeomin)* Per sito di iniezione: 50 U OnabotulinumtoxinA (Botox) 125 U AbobotulinumtoxinA (Dysport) 50 U IncobotulinumtoxinA (Xeomin)*

23 Soggetti non-responder: Tecnica di inoculazione inaccurata Dosaggio del farmaco insufficiente Selezione dei muscoli da trattare inaccurata Modificazione delle proprietà reologiche del muscolo Formazione di anticorpi neutralizzanti (rara)

24 1 Cm

25 Elettrostimolazione Chemical Neurolysis Skin Teflon coated needle 1.5 ma current Stimulator Nerve Muscle Infiltrazioni dirette sulle terminazioni nervose (giunzioni neuro muscolari/punti motori), sui rami nervosi, o sui muscoli Electrical nerve stimulator Ago elettrodo isolato mediante Teflon + siringa

26 Elettrostimolazione Erogazione di uno stimolo elettrico che provoca una contrazione muscolare visibile o palpabile (twitch) Frequenza 1 Hz Durata 0,1 ms Intensità da 1 ma a 5 ma (soglia di stimolazione del nervo o della placca motrice) Necessario per in blocco nervoso Utile per il blocco muscolare (muscoli piccoli, profondi, poco accessibili)

27 Guida ecografica

28 La metodica ecoguidata permette di verificare l esatta posizione dell ago prima dell inoculazione di tossina botulinica L errato posizionamento dell ago può essere facilmente escluso dalle possibili cause di non risposta al trattamento o di sviluppo di complicanze, quali, ad esempio, l inoculazione del farmaco in altri gruppi muscolari La guida ecografica, attraverso anche la modalità doppler, permette di evitare i vasi sanguigni e selezionare in maniera più accurata la regione muscolare da trattare

29 Guida ecografica

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31 Principali cause di non risposta alla tossina botulinica: TECNICA DI INOCULAZIONE NON ACCURATA

32 Ecoguida Vs Emg-guide Berweck and Wissel, 2004 Chemical Neurolysis Skin Teflon coated needle 1.5 ma current Stimulator Nerve Muscle

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35 Allineamento sonda/ago Quando si utilizza l ago perpendicolare alla sonda l angolo deve essere di circa per potere più facilmente seguire il percorso della punta dell ago nel suo ingresso all interno del muscolo. In questa modalità è più facile differenziare le strutture circostanti (fasce muscolari e muscoli vicini) e i vasi sanguigni.

36 Principali cause di non risposta alla tossina botulinica: MODIFICAZIONE DELLE PROPRIETA REOLOGICHE DEL MUSCOLO La presenza di fibrosi tissutale comporta una maggiore ecogenicità del tessuto con progressiva perdita della fisiologica architettura fibrillare Gemello mediale di un soggetto sano Gemello mediale di un paziente spastico

37 Principali cause di non risposta alla tossina botulinica: MODIFICAZIONE DELLE PROPRIETA REOLOGICHE DEL MUSCOLO

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41 Fig. Ultrasound Images of Submandibular glands. A: Before injection of BTX-A B: After injection of BTX-A From: Jongerius J., Laryngoscope vol 113, 2003

42 Vantaggi della localizzazione muscolare con guida ecografica 1. Valutazione delle dimensioni muscolari 2. Valutazione della quota fibrosa a carico del muscolo target 3. Individuazione delle strutture vascolari 4. Visualizzazione del posizionamento nel ventre muscolare 5. Riduzione del dolore durante l infiltrazione

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44 Ecografia + ES cute Pettorale

45 Treatment 24/die

46 Ambulatorio trattamento spasticità Policlinico Umberto I murgiamax@hotmail.com