Ruolo degli antiemetici in età pediatrica Renato Tambucci e Osvaldo Borrelli 1, 2

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1 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology a cura di MONICA PACI Ruolo degli antiemetici in età pediatrica Renato Tambucci e Osvaldo Borrelli 1, 2 1 UOC Pediatria Generale e D Urgenza, Azienda Ospedaliera di Parma 2 Department of Paediatric Gastroenterology, Division of Neurogastroenterology and Motility, Great Ormond Street Hospital London (UK) Nausea and vomiting are common symptoms in childhood. A standardized therapeutic approach cannot be recommended. Although treatment should be based on the underlying pathophysiology, often in clinical practice empirical treatments are administered. Understanding the distribution of receptors and neurochemical transmitters involved in the emesis circuit help in strategizing the pharmacological management. Key Words Vomiting, nausea, emesis circuit, anti-emetic drugs Introduzione Nausea e vomito sono sintomi frequenti in età pediatrica e possono essere secondari a disturbi che variano da malattie con decorso benigno autolimitante a condizioni gravi potenzialmente fatali. L emesi è un complesso atto riflesso composto da tre fasi: 1. Fase prodromica caratterizzata dalla sensazione di nausea e da segni secondari all attivazione del sistema nervoso autonomo (es. pallore, salivazione, sudorazione, ipotensione); 2. Conato (retching) durante il quale la muscolatura addominale ed il diaframma si contraggono e si rilassano simultaneamente; 3. Fase emetica ovvero la emissione proiettiva ( espulsione ) del contenuto intragastrico attraverso la cavità orale caratterizzata da una contrazione attiva dei muscoli addominali ed elevazione del diaframma. Sebbene la sequenza delle tre fasi sia generalmente stereotipata, esse possono presentarsi indipendentemente l una dall altra (es. massa cerebrale occupante spazio in cui il vomito non è preceduto dalla nausea). I circuiti neuronali centrali che regolano il riflesso emetico sono attivati secondo una sequenza appropriata e sono localizzati nella formazione reticolare dorsolaterale della del midollo allungato (cosiddetto Central Pattern Generator, CPT) ove ha un ruolo chiave il nucleo del tratto solitario. Gli input che giungono a questo livello originano da chemo- o meccanocettori presenti a livello del tratto GI (afferenze vagali), da chemocettori presenti nella Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ), localizzata in prossimità dell area postrema sul pavimento del quarto ventricolo al di fuori della barriera emato-encefalica, dal sistema vestibolare e dall amigdala. Il vomito può essere provocato da differenti stimoli quali materiali tossici o farmaci, irritazione o distensione all interno del lume GI, patologie di altri organi viscerali (es. cuore o rene) che stimolano afferenze vagali, squilibri del sistema vestibolare e stimoli interni al sistema nervoso centrale (es. sistema limbico). I farmaci antiemetici disponibili agiscono sui recettori dei neurotrasmettitori coinvolti nella fisiologia del processo emetico e sono classificati in base della loro azione primaria, essendo alcuni di essi in grado di agire su più recettori [Tabella 1]. In età pediatrica non è raccomandata la somministrazione di antiemetici in caso di vomito di origine sconosciuta, off-label in caso di anomalie anatomiche o addome chirurgico. Gli antiemetici sono off label nei bambini al di sotto dell anno di vita. In Tabella 2 sono riportati i dosaggi dei principali antiemetici utilizzati in età pediatrica. 29

2 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology Tabella 1 Farmaci antiemetici Classe Principio attivo Sito di azione Meccanismo Indicazioni Antiserotoninergici 5HT3 antagonisti elevata) Ondansetron Granisetron Dolasetron area postrema, tratto GI Antagonista selettivo del recettore serotoninergico 5HT3 Emesi chemioterapia indotta, Emesi radioterapia indotta, nausea e vomito post-operatori, CVS Antagonisti recettori neurochininici NK1 antagonisti Aprepitant Fosaprepitant CTZ, afferenze vagali, SNE, tratto GI Antagonisti del recettore per sostanza P/neurochinina 1 Emesi chemioterapia indotta, nausea e vomito post-operatori Vomito ciclico Benzamidi lieve-moderata) Metoclopramide Area postrema, tratto GI Antagonista del recettore dopaminergico D2, agonista del recettore serotoninergico 5HT4, antagonista del recettore serotoninergico 5HT3 Gastroenteropatia diabetica, gastroparesi, reflusso gastroesofageo, emesi chemioterapia indotta, nausea e vomito post-operatori Antidopaminergici Fenotiazinici elevata) Domperidone Prometazina Proclorperazina Trimetobenzamide Levomepromazine tratto GI area postrema Antagonisti perifericio del recettore dopaminergico D2 (azione procinetica) Antagonista del recettore dopaminergico, H1 antagonista, antagonista α adrenergico, antagonista del recettore serotoninergico 5HT3, antagonista muscarinico Dispepsia, gastroparesi, emesi indotta da agenti anti parkinsoniani, nausea e vomito post-operatori Emicrania, cinetosi,, nausea e vomito post-operatori, vertigini Butirofenoni lieve-moderata Droperidolo Aloperidolo area postrema Antagonista del recettore dopaminergico, antagonista α adrenergico Nausea e vomito post-operatori, emesi chemioterapia indotta Anticolinergici minima) Scopolamina Tratto GI, labirinto Antagonista muscarinico, istaminergico e serotoninergico Emesi chemioterapia indotta, cinetosi Antistaminici minima) Ciclizina Difenidramina Dimenidrinate Meclizina area vestibolare, area postrema H1 antagonista, antagonista muscarinico Cinetosi, tumori o infezioni del labirinto, malattia di Meniere, emicrania Benzodiazepine Corticosteroidi minima) lieve-moderata) Lorazepam Desametasone SNC SNC, tratto GI Aumento dell effetto inibitorio sull eccitabilità neuronale del GABA Riduzione dell infiammazione, effetto centrale anti-emetico non specifico Emesi chemioterapia indotta Rialzo della pressione intracranica, emesi chemioterapia indotta Cannabinoidi lieve-moderata) Nabilone Dronabinolo SNC, tratto GI Agonisti del recettore cannabinoide CB1 Vomito e nausea chemioterapia indotti resistenti Analoghi della somatostatina Octreotide tratto GI Inibizione del rilascio di serotonina, riduzione delle secrezioni GI, aumento dell attività motoria intestinale (azione procinetica) Ostruzione intestinale inoperabile, pseudo-ostruzione cronica intestinale Macrolidi Eritromicina Azitromicina Claritromicina Tratto GI Agonisti del recettore per la motilina (azione procinetica) Gastroparesi, CVS 30

3 Ruolo degli antiemetici in età pediatrica Antagonisti recettori serotoninergici (5-HT, 5- idrossitriptamina) Il rilascio di 5-HT da parte delle cellule enterocromaffini in risposta a pressione o altri stimoli attiva sia gli IPANs (intrinsic primary afferent neurons) che i neuroni afferenti estrinseci. La componente sottomucosa degli IPANs è attivata dai recettori 5HT 1P, mentre le fibre afferenti estrinseche vagali e quelle della componente mioenterica degli IPANs sono attivate dai recettori 5HT 3. È ipotizzato che la stimolazione del recettore 5HT 3 possa sensibilizzare il nervo vago ad altri neurotrasmettitori rilasciati acutamente dalle cellule enterocromaffini (es. sostanza P). Gli antagonisti del recettore 5HT 3 (es. Ondansetron e Granisetron) sono una classe consolidata di antiemetici (hanno minor efficacia sul controllo della nausea). Nel trattamento del vomito indotto dal Cisplatino, l Ondansetron ha una buona efficacia nella fase acuta (18-24 ore dalla somministrazione del Cisplatino), mentre l effetto nella fase ritardata (3-5 giorni) è scarso o assente. Recenti studi hanno messo in evidenza che il rilascio di 5HT è stimolato da diversi recettori come acetilcolina (recettori M 3 ), noradrenalina (β adrenocettori), istamina (recettori H 3 ), mentre è inibito da GABA (recettori GA- BAB), noradrenalina (α adrenocettori). Studiando l espressione dei recettori 5HT e misurando la quantità di metaboliti della 5HT in pazienti con Sindrome del Vomito Ciclico (CVS) è stato possibile ipotizzare un ruolo potenziale di questo trasmettitore nella patogenesi del disordine, e l Ondansetron è utilizzato nella fase emetica di tale disordine. Gli antagonisti del recettore 5HT 3 sono generalmente ben tollerati, sebbene lievi-moderati effetti collaterali, quali emicrania ed astenia, siano riportati nel 10-20% dei casi. Una dose di Ondansetron favorirebbe la reidratazione orale nei bambini con gastroenterite acuta. Antagonisti recettori neurochininici Le tachichinine (es. sostanza P), mediante l attivazione recettori neurochininici (NK), agiscono con attività sia eccitatoria che inibitoria a livello delle afferenze vagali, del SNE e del SNC (nucleo del tratto solitario). La sostanza P attiva selettivamente i recettori NK 1 e avrebbe un azione sia centrale che periferica. Gli antagonisi NK 1 (es. Aprepitant) sono efficaci nel controllo di tutte le fasi del vomito indotto da chemioterapia e nella prevenzione del vomito post-chirurgico. Sebbene il ruolo delle tachichinine nella fisiopatologia del CVS non sia stabilito, studi recenti suggerirebbero un promettente ruolo degli antagonisti NK 1 per il trattamento di questi pazienti. Antagonisti recettori dopaminergici Gli antagonisti dopaminergici sono antiemetici tradizionalmente utilizzati nella pratica clinica. I recettori dopaminergici D 2 e D 3 (nucleo del tratto solitario, nucleo motore dorsale vagale e area postrema) sono quelli maggiormente coinvolti nella patofisiologia del vomito. Benzamidi (Metoclopramide e Domperidone), butirrofenoni (Droperidolo e Aloperidolo) e fenotiazinici (Clorpromazina e Prometazina) sono D 2 antagonisti che esplicano il loro effetto antiemetico a livello della CTZ. Gli antagonisti D 2 sono utilizzati nel controllo del vomito post-operatorio e in associazione con altri farmaci (Desametasone e Difenidramina) nella profilassi del vomito indotto da farmaci citotossici. Metoclopramide e Domperidone possiedono inoltre un effetto procinetico (potenziamento dell effetto colinergico o agonisti del recettore 5HT 4 ) e sono utilizzati nel trattamento di alterazioni della motilità esofago-gastrica (non indicati nella malattia da reflusso gastroesofageo). Poiché gli antagonisti dei recettori dopaminergici non possiedono una specificità per i recettori della CTZ, ma 31

4 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology agiscono anche sul sistema dopaminegico di altre parti del SNC, possono provocare iperprolattinemia e disturbi extrapiramidali. La Food and Drug Administration ha messo in evidenza il rischio di discinesia tardiva associata all uso cronico o ad alte dosi di Metoclopramide. È opportuno quindi considerare il rapporto rischio/beneficio prima della somministrare in età pediatrica. Agenti anticolinergici L acetilcolina è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNE, è coinvolto nella modulazione di motilità e sensibilità. La contrazione della muscolatura liscia GI è mediata principalmente dai recettori muscarinici (M 2 e M 3 ). Sebbene la densità dei recettori M 2 sia maggiore rispetto a quella degli M 3, questi ultimi sembrerebbero i principali mediatori delle contrazioni in condizioni fisiologiche. La presenza di recettori M è stata riscontrata anche a livello dell area postrema e di altre regioni del tronco encefalico. Antagonisti muscarinici come la Scopolamina per via transdermica sono utilizzatati nella profilassi della cinetosi e insieme all Atropina nel controllo di nausea e vomito post-chirurgici. Sulla base di alterazioni delle attività colinergiche osservate nei pazienti CVS, gli antagonisti muscarinici ne potrebbero rappresentarne un potenziale trattamento. Nonostante gli stimoli giunti attraverso i neuroni afferenti vagali siano controllati da mediatori non colinergici (come la 5HT), i recettori nicotinici per l acetilcolina sono in grado di mediare interazioni interneuronali e trasmissioni sinaptiche a livello dei nervi enterici e delle afferenze vagali con azione diretta a livello dei nuclei del tronco encefalico compresa l area postrema. La nicotina provoca il vomito attraverso la stimolazione diretta di recettori presenti all interno dell area postrema. La minor incidenza di vomito e nausea post-operatori osservata nei fumatori cronici sarebbe da attribuire alla down-regulation dei recettori nicotinici. Anti-istaminergici Neuroni istaminergici sono localizzati nell ipotalamo posteriore ed inviano i loro assoni diffusamente al SNC. I principali recettori sono l H 1, H 2, H 3, e H 4. A livello centrale i primi due hanno attività eccitatoria mentre i recettori H 3 sono inibitori. Recettori H 1, H 2 e H 4 si trovano a livello del tratto GI. Alterazioni dei livelli di mr- NA di H 1 e H 2 sono state evidenziate nelle allergie alimentari e nella sindrome del colon irritabile. Il ruolo dei recettori H nella regolazione della motilità non è definito. In modelli animali la stimolazione dei recettori H 1 provoca contrazioni gastriche probabilmente attraverso il rilascio di acetilcolina o altri mediatori. Pazienti con vomito e nausea da cinetosi rispondono alla somministrazione di H 1 antistaminici centrali (es. Ciclizina, Dimenidrinato, Clorfeniramina). In combinazione con gli antidopaminergici sono somministrati come antiemetici nella prevenzione degli effetti extrapiramidali. Rappresentano il trattamento di prima linea nella gestione del vomito in gravidanza. Non sono efficaci nel vomito da chemioterapia. Pur non esistendo evidenze ruolo dell istamina nella patogenesi della CSV, nella pratica clinica, essi sono utilizzati nel trattamento sintomatico. Essendo gli antistaminici attivi anche su 32

5 Ruolo degli antiemetici in età pediatrica altri recettori (es. muscarinici) non è chiaro se il loro ruolo antiemetico si esplichi attraverso differenti percorsi del circuito emetico. Cannabinoidi I cannabinoidi hanno mostrato promettenti risultati sul controllo sia della nausea che del vomito indotto dalla chemioterapia (es. Nabilone). Nonostante i potenziali effetti benefici evidenziati, non rappresentano il trattamento di prima scelta per i loro effetti psicotropi centrali. È in corso di studio l efficacia del Cannabidiolo ed di inibitori della degradazione degli endocannabinoidi endogeni, teoricamente privi di effetti psicotopi. L esatto meccanismo di azione dei cannabinoidi non è noto. L azione sembrerebbe essere mediata dalla stimolazione del recettore CB 1 nel complesso vagale dorsale che produrrebbe l attivazione del recettore 5HT 3 e il rilascio di sostanza P a livello centrale. Fattore di rilascio della corticotropina (CRF) e corticosteroidi In risposta allo stress il CRF (neurormone ipotalamico) induce la secrezione di corticotropina (ipofisi) cui segue sintesi e rilascio di cortisolo da parte della corteccia surrenalica. È stato mostrato che a livello intestinale c è una fisiologica interazione tra CRF e 5HT. A livello GI l attivazione del recettore CRF 1 stimola transito colonico e defecazione, mentre quella del recettore CRF 2 inibisce lo svuotamento gastrico. Sebbene non ci siano dati sufficienti, essendo gli stress psicofisici uno dei trigger principali degli episodi di CVS, è ipotizzabile che il CRF possa avere un ruolo nella patogenesi della malattia. Oltre al ruolo diretto sui suoi recettori, il CRF induce effetti sistemici attraverso la stimolazione della produzione di cortisolo. L effetto antiemetico dei corticosteroidi sistemici (es Desametasone) è ben documentato, tanto da rappresentare un cardine dei protocolli terapeutici del vomito indotto da chemioterapia. Meccanismo e sito d azione sono ancora sconosciuti. Agonisti Endovanailloidi Il TRPV 1 (Transient receptor potential vanilloid-1) è un canale cationico che media la sensazione puntoria indotta dalla Capsacina, è localizzato principalmente a livello delle afferenze sensitive primarie. È espresso nel ganglio nodoso del vago, nel nucleo del tratto solitario, nell area postrema e nel nucleo motore dorsale del vago. Ovunque può essere co-localizzato con il recettore CB 1 suggerendone una loro interazione. Nel tratto GI è presente anche nei gangli mioenterici, negli strati muscolari, mucosali ed epiteliali. La sua attivazione sembrerebbe in grado di regolare il rilascio di sostanza P. Tutto ciò suggerisce un suo potenziale ruolo nella regolazione di nausea e vomito. È stato osservato in modelli animali che la Resiniferatossina, analogo ultrapotente della Capsaicina, e l Olvanil, attivatore non-puntorio del TRPV 1, hanno proprietà antiemetiche. L Arvanil, attivatore dei recettori CB 1 e TRPV 1 allevia il vomito indotto dalla morfina 6 glucoronide. 33

6 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology Antaganisti recettori della Grelina La grelina è un peptide acilato che stimola il rilascio di ormone della crescita (GH) attraverso la stimolazione del recettore GHSR 1a (GH secretagogue receptor 1a isoform). Prodotta principalmente a livello gastrico, stimola appetito e svuotamento gastrico. La somministrazione di Cisplatino provoca riduzione dei livelli di grelina e anoressia, pazienti trattati con grelina presentano più appetito e meno nausea rispetto ai controlli. Il TZP-101 (agonista della grelina) è efficace nel controllo del vomito secondario a gastroparesi. Antagonisti recettori purinergici L adenosina trifosfato (ATP) extracellulare produce risposte patofisiologiche attraverso due famiglie di recettori purinergici P 2 (P 2 X e P 2 Y) presenti a livello delle strutture nervose centrali e periferiche del circuito emetico. L infusione intraperitoneale di analoghi dell ATP in animali induce vomito, l effetto è abolito dalla precedente somministrazione di un P 2 antagonista. L azione sembrerebbe principalmente centrale poiché la vagotomia non ne interferisce. Sono necessari ulteriori studi per determinare se la via metabolica del ATP potrebbe essere utilizzata come strategia terapeutica del vomito. Motilina È un peptide sintetizzato e secreto dalle cellule epiteliali endocrine di digiuno, duodeno e antro gastrico, i suoi recettori sono localizzati principalmente nel tratto GI superiore. Come la grelina ha un effetto nello stimolare la motilità gastrica. In condizioni fisiologiche i suoi livelli endogeni non sono sufficienti a influenzare l attività gastrica. L Eritromicina è un agonista del recettore per la motilina, a basse dosi aumenta lo svuotamento gastrico, mentre ad alte dosi provoca nausea e vomito. È ipotizzato che l effetto del basso dosaggio sia mediato dall attivazione dei recettori per la motilina a livello di plesso mioenterico e nervo vago, mentre la risposta ad alte dosi attiverebbe meccanismi non atropinici attraverso la stimolazione diretta dei recettori nello stomaco. Sebbene le evidenze siano poco significative, è utilizzata nel trattamento della dispepsia funzionale e della gastroparesi. La tachifilassi è il principale limite. Oppioidi Recettori per gli oppioidi (es. μ, δ, and κ) e loro ligandi endogeni (es. encefaline ed endomorfine) sono localizzati in tutto l organismo. Attraverso meccanismi non noti la somministrazione di oppioidi provoca nausea e vomito. La stimolazione dei recettori μ e δ a livello della CTZ aumenta la sensibilità del sistema vestibolare, ritarda lo svuotamento gastrico. La somministrazione di antagonisti dei recettori oppioidi (es. Naloxone) sarebbe in grado di controllare il vomito provocato dalla terapia con oppioidi, ma invertirebbe l effetto analgesico centrale. Essendo la CTZ al di fuori della barriera emato-encefalica, la somministrazione periferica di questi composti potrebbe bypassare tale inconveniente. Alvimopan e Metilnaltrexone sono antagonisti periferico del recettore μ approvati nel trattamento dell ileo post-operatorio e nei disturbi della motilità oppioide-indotti. La Fetodozina, antagonista periferica del recettore κ, sembrerebbe accelerare lo svuotamento gastrico in modelli animali, ma non avrebbe mostrato efficacia in pazienti con gastroparesi diabetica. 34

7 Tabella 2 Dosaggi pediatrici dei principali antiemetici 5HT3 antagonisti Ondansetron Granisetron NK1 antagonisti Aprepitant Vomito e nausea indotti da chemioterapia Nausea e vomito postoperatori Vomito secondario a gastroenterite acuta Vomito e nausea indotti da chemioterapia Nausea e vomito indotti da chemioterapia Benzamidi (antagonisti dopaminergici) Infusione e.v. in almeno 15 minuti (bambini 6 mesi- 18 anni): o 5mg/m2 immediatamente prima della chemioterapia (singola dose massima 8mg), quindi somministrare per os; oppure 150μg/kg immediatamente prima della chemioterapia (singola dose massima 8mg) ripetibile ogni 4 ore per altre 2 dosi quindi somministrare per os. (dose massima giornaliera 32mg). (dopo almeno 12 ore dall infusione e.v.): superficie corporea <0.6m2 o peso 10kg: 2mg ogni 12 ore per massimo 5 giorni; superficie corporea 0.6m2 o peso >10kg: 4mg ogni 12 ore per massimo 5 giorni. (dose massima giornaliera 32mg) Iniezione e.v. in almeno 30 secondi (bambini 1 mese-18 anni): 100 μg/kg (max 4 mg) in unica somministrazione, prima, durante o dopo l induzione dell anestesia preferibile, e.v. quando non possibile per os: somministrazione orale: 8-15kg: 2mg x 1 >15 e 30kg: 4mg x 1 >30kg: 8 mg x 1 somministrazione e.v.: mg/kg/dose x 1 (max 4mg/dose) (bambini anni) 1-2mg 1 oraprima nell inizio del trattamento, quindi 1mg 2 volte al giorno durante il trattamento (la dose totale giornaliera può essere alternativamente somministrata come dose singola); quando è utilizzata anche l infusione e.v., dose massima combinata 9mg in 24 ore. Infusione e.v. (bambini 1 mese - 12 anni) Prevenzione: 40μg/kg (max 3mg) prima della chemioterapia; Trattamento: 40μg/kg (max 3mg) ripetibile nelle 24 ore se necessario (non prima di 10 minuti dalla dose iniziale). Infusione o iniezione e.v. (bambini anni) Prevenzione: 3mg prima della chemioterapia (fino a 2 dosi addizionali possono essere somministrate nelle 24 ore) Trattamento: 3mg ripetibili se necessario (le dosi non devono essere somministrate a distanza di meno 10 minuti), max 9mg in 24 ore Bambini anni che ricevono chemioterapici altamente ematogeni: giorno 1: 125mg x1; giorno 2 e 3: 80 mg x 1. Metoclopramide Domperidone Vomito severo intratrattabile da causa sconosciuta Vomito associato a radioterapia e citotossici Ausilio nell intubazione gastrointestinale Come procinetico nei neonati Premedicazione nelle procedure diagnostiche Nausea e vomito Stasi gastrointestinale, iniezione i.m. o iniezione e.v. (>2 min) Neonato: 100μg/kg (max 1mg) ogni 6-8 ore (per os o e.v.) Bambini 1 mese - 1 anno, peso >10kg: 100μg/kg (max 1mg) 2 volte al giorno Bambini 1-3 anni, peso 10-14kg: 1mg 2-3 volte al giorno Bambini 3-5 anni, peso 15-19kg: 2mg 2-3 volte al giorno Bambini 5-9 anni, peso 20-29kg: 2.5mg 3 volte al giorno Bambini 9-18 anni, peso 30-60kg: 5mg 3 volte al giorno Bambini 9-18 anni, peso >60kg: 10mg 3 volte al giorno Il dosaggio non dovrebbe superare i 500μg/kg/die Bambini che ricevono chemioterapici moderatamente ematogeni: 1mg/kg e.v. prima del chemioterapico, poi mg/kg per os ogni 6 ore. come dose singola 5-10 minuti prima dell esame Bambini 1 mese - 3 anni, peso >14kg: 100μg/kg (max 1mg) Bambini 3-5 anni, peso 15-19kg: 2mg Bambini 5-9 anni, peso 20-29kg: 2.5mg Bambini 9-15 anni, peso 30-60kg: 5mg Bambini anni, peso >60kg: 10mg Bambini >1 mese, peso <35kg: μg/kg 3-4 volte al giorno (2.4mg/kg in 24 ore) Peso >35kg: mg 3-4 volte al giorno (max 80mg/die) Somministrazione e.r. Peso 15-35kg: 30mg 2 volte al giorno Peso >35kg: 60mg 2 volte al giorno Neonato: μg/kg 4-6 volte al giorno prima dei pasti Bambini 1 mese - 12 anni μg (max 20mg) 3-4 volte al giorno prima dei pasti Bambini anni: 10-20mg 3-4 volte al giorno prima dei pasti segue 35

8 News in Pediatric Gastroenterology Pharmacology Tabella 2 Dosaggi pediatrici dei principali antiemetici Fenotiazinici (antagonisti dopaminergici) Nausea e vomito associati a disordini vestibolari Bambini 5-10 anni: mg/die Bambini anni: mg/die (max 100mg) Prometazina Prevenzione della cinetosi Trattamento della cinetosi Vomito severo gravidico Bambini 5-10 anni: 12.5mg la notte precedente il viaggio prima di coricarsi o 1-2 ore prima del viaggio Bambini anni: 25mg la notte precedente il viaggio prima di coricarsi o 1-2 ore prima del viaggio Bambini 5-10 anni: 12.5mg all esordio quindi 12.5mg la notte prima di coricarsi per 2 giorni Bambini anni: 25mg all esordio quindi 12.5mg la notte prima di coricarsi per 2 giorni 25mg la notte prima di coricarsi, se necessario aumentare fino a max 100mg Clorpromazina Nausea e vomito indotti da chemioterapici Butirrofenoni (antagonisti dopaminergici) Droperidolo Antagonisti muscarinici Scopolamina Antistaminici Ciclizina Cannabinoidi Nabilone Corticosteroidi Prevenzione e trattamento del vomito postoperatorio Cinetosi Nausea e vomito da causa sconosciuta Nausea e vomito associati a disordini vestibolari e a cure palliative Nausea e vomito indotti da chemioterapia non responsivi agli antiemetici convenzionali Somministrazione e.v. Bambini che ricevono chemioterapici altamente o moderatamente ematogeni in cui è controindicata la somministrazione di corticosteroidi: 0.5mg/kg e.v. ogni 6 ore Per prevenire gli effetti extrapiramidali può essere considerata la somministrazione contemporanea di Difenidramina o Benztropina Somministrazione e.v. Bambini 2-18 anni: μg/kg (max 1.25 mg) 30 minuti prima della fine dell intervento, ripetibile ogni 6 ore Bambini 4-10 anni: μg 30 minuti prima del viaggio, ripetibile ogni 6 ore se necessario (max 3 dosi/die) Bambini anni: μg 30 minuti prima del viaggio, ripetibile ogni 6 ore se necessario (max 3 dosi/die) Applicazione topica Applicare 1 cerotto (1mg) dietro l orecchio 5-6 ore prima del viaggio, se necessario sostituire dopo 72 ore (applicare dietro l altro orecchio) o iniezione e.v. (>3-5 minuti) Bambini 1 mese - 6 anni:0.5-1mg/kg fino a 3 volte al giorno (max 25mg/dose) Bambini 6-12 anni: 25mg fino a 3 volte al giorno Bambini anni: 50mg fino a 3 volte al giorno Per il controllo della cinetosi, somministrare 1-2 ore prima della partenza Somministrazione e.r. Bambini 2-6 anni: 12.5mg fino a 3 volte al giorno Bambini 6-12 anni: 25mg fino a 3 volte al giorno Bambini anni: 50mg fino a 3 volte al giorno Infusione continua e.v. o sottocutanea Bambini 1 mese - 2 anni: 3mg/kg in 24 ore Bambini 2-5 anni: 50mg in 24 ore Bambini 6-12 anni: 75mg in 24 ore Bambini anni: 150mg in 24 ore Somministrare sotto stretta osservazione preferibilmente in ambiente ospedaliero protetto Bambini <18kg: 0.5mg 2 volte al giorno Bambini 18-30kg: 1mg 2 volte al giorno Bambini >30kg: 1mg 3 volte al giorno Dosaggio massimo 0.06mg/kg/die Desametasone Nausea e vomito indotti da chemioterapia Somministarzione orale o e.v. Bambini che ricevono chemioterapici altamente ematogeni: 6mg/m2 ogni 6 ore Superficie corporea 0.6m2 che ricevono chemioterapici moderatamente ematogeni: 2mg ogni 12 ore Superficie corporea >0.6m2 che ricevono chemioterapici moderatamente ematogeni: 4mg ogni 12 ore Se somministrato in associazione con l Aprepitant dimezzare la dose Fonti: BNF for children BMJ group, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, and RCPCH Publication Ltd 2013 Dupuis LL et al. Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 2013;60: e. 36

9 Ruolo degli antiemetici in età pediatrica Bibliografia 1. Bashashati M, McCallum RW. Neurochemical mechanisms and pharmacologic strategies in managing nausea and vomiting related to cyclic vomiting syndrome and other gastrointestinal disorders. Eur J Pharmacol. 2014;722: Cristofori F, Thapar N, Saliakellis E et al. Efficacy of the neurokinin-1 receptor antagonist aprepitant in children with cyclical vomiting syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2014;40: Di Lorenzo C. Approach to the infant of child with nausea and vomiting Dupuis LL, Boodhan S, Holdsworth M et al. Guideline for the prevention of acute nausea and vomiting due to antineoplastic medication in pediatric cancer patients. Pediatr Blood Cancer 2013;60: Freedman SB, Adler M, Seshadri R et al. Oral ondansetron for gastroenteritis in a pediatric emergency department. N Engl J Med ;354: Hejazi RA, McCallum RW. Review article: cyclic vomiting syndrome in adults-- rediscovering and redefining an old entity. Aliment Pharmacol Ther 2011;34: Mayer EA. Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication. Nat Rev Neurosci 2011;12: Parashette KR, Croffie J. Vomiting. Pediatr Rev 2013;34: Pleuvry BJ. Physiology and pharmacology of nausea and vomiting. Anaesth Intensive Care Med 2012;13: Sanger GJ, Andrews PL. Treatment of nausea and vomiting: gaps in our knowledge. Auton Neurosci 2006;129:3-16. Corresponding Author OsvAldo borrelli Department of Paediatric Gastroenterology Division of Neurogastroenterology and Motility Great Ormond Street Hospital for Sick Children Great Ormond Street WC1N 3JH London UK Tel. + 44(0) Fax + 44(0) oborrelli@ao.pr.it Key Points L emesi è un complesso atto riflesso composto da tre fasi: 1- fase prodromica (nausea e segni secondari all attivazione del sistema nervoso autonomo); 2- conato, 3-vomito. I circuiti neuronali che regolano il riflesso emetico sono localizzati a livello del midollo allungato e devono essere attivati secondo una sequenza appropriata controllata da una rete neuronale (CPG) cui giungono input che originano da chemo- o meccanocettori presenti a livello del tratto GI, da chemocettori presenti nella CTZ e dal sistema vestibolare. Un approccio standardizzato al bambino con nausea e vomito non è raccomandato. La gestione terapeutica definitiva dovrebbe dipendere dai meccanismi alla base della causa sottostante, tuttavia nella pratica clinica spesso è necessario intraprendere una terapia empirica. I farmaci antiemetici agiscono sui recettori dei neurotrasmettitori coinvolti nella fisiologia del processo emetico e sono classificati in base della loro azione primaria. 37