Linee guida 2016 per la terapia antiemetica in oncologia

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1 Linee guida 2016 per la terapia antiemetica in oncologia Fonte: Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) European Society for Medical Oncology (ESMO) Antiemetic Guideline 2016 Testi a cura della Redazione Scientifica EDRA Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze dell autore e non necessariamente quelli della MSD Italia S.r.l. Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il riassunto delle caratteristiche del prodotto fornita dalla ditta produttrice ONCO EMD PI 09/2018

2 Introduzione La nausea e il vomito associati alla chemioterapia (CINV) e alla radioterapia sono eventi avversi frequenti nei pazienti oncologici, che se non adeguatamente controllati, possono associarsi a una morbilità significativa, ridurre l attività funzionale e la qualità di vita dei pazienti, aumentare l utilizzo di risorse dei sistemi sanitari e in alcuni casi compromettere l aderenza al trattamento. Il rischio di nausea e vomito a seguito di trattamenti oncologici dipende da numerosi fattori, in parte legati alle caratteristiche del paziente (età giovanile, sesso femminile, predisposizione) e in parte associati al trattamento (emetogenità intrinseca dei farmaci e dosi somministrate). Sulla base del grado di emetogenità, gli agenti chemioterapici sono stati classificati in 4 gruppi di rischio emetico: alto, moderato, basso e minimo. La comparsa di CINV è caratteristicamente bifasica, ragione per cui le raccomandazioni per la terapia antiemetica vengono indirizzate alla prevenzione della fase acuta (prime 24 ore) e della fase tardiva (>24 ore dopo la chemioterapia). La prevenzione della fase acuta è di grande importanza perché i pazienti che presentano CINV durante un ciclo di terapia sono a maggior rischio di sviluppare nausea e vomito anticipatori durante i cicli successivi. Diverse linee guida vengono regolarmente emesse dalle principali società oncologiche per guidare il clinico nell utilizzo delle diverse classi di farmaci antiemetici durante i trattamenti oncologici.

3 Gruppi di rischio emetico degli agenti chemioterapici ALTO Rischio in quasi tutti i pazienti (>90%) MODERATO BASSO MINIMO A rischio dal 30% al 90% dei pazienti A rischio dal 10% al 30% dei pazienti Meno del 10% a rischio

4 Principali classi di farmaci antiemetici Diverse classi di farmaci sono oggi disponibili, da soli o in associazione, per la prevenzione della nausea e del vomito a seguito di trattamenti oncologici. Fra questi i principali sono: Desametasone: Sebbene il meccanismo dell'azione antiemetica dei glucocorticoidi non sia del tutto chiaro, somministrati per via ev ad alte dosi questi farmaci sono in grado di ridurre l incidenza di CINV, specie se in associazione con altri antiemetici. 5 HT 3 antagonisti (ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron, palonosetron): gli agenti chemioterapici possono indurre il vomito tramite attivazione di fibre afferenti vagali, mediata dalla liberazione di serotonina, meccanismo che viene bloccato da questi farmaci. I 5 HT 3 antagonisti sono utili nella prevenzione della fase acuta dell emesi. NK 1 antagonisti (aprepitant, fosaprepitant, rolapitant, netupitant): classe di farmaci innovativa derivante della scoperta del ruolo del recettore della neurochinina 1 nella CINV. A differenza dei 5 HT 3 antagonisti, appaiono efficaci nel blocco sia della fase acuta e sia della fase tardiva. Antagonisti del recettore della dopamina (ad es. metoclopramide): agiscono bloccando la dopamina, uno dei mediatori maggiormente coinvolti nella regolazione della risposta emetica. Tuttavia, l utilizzo di metoclopramide va effettuato con prudenza, poiché può essere associato a effetti collaterali neurologici anche gravi.

5 Linee guida MASCC/ESMO Le linee guida MASCC/ESMO sono quelle specifiche per la gestione degli effetti collaterali dei trattamenti antitumorali, aggiornate nel marzo Le raccomandazioni seguenti sono state approvate dal MASCC Antiemetic Guideline Committee e dall ESMO Guideline Committee. Il processo di consenso per giungere alle presenti linee guida è stato basato sul parere di un panel scientifico nel corso della Copenhagen Consensus Conference on Antiemetic Therapy, nel giugno del 2015.

6 Linee guida MASCC/ESMO Rispetto alla versione precedente (2013), lo Steering Committee autore della qui presente versione 2016 V 1.1 ha modificato alcuni punti: nella prevenzione della CINV indotta da trattamenti a base di carboplatino viene raccomandato l utilizzo di una triplice terapia a base di NK 1 antagonista + 5 HT 3 antagonista + desametasone; non viene indicato l utilizzo di un agente 5 HT 3 antagonista in particolare, ma tutti sono valutati nello stesso modo; nella popolazione pediatrica viene raccomandato l utilizzo di aprepitant in associazione con 5 HT 3 antagonista + desametasone nella profilassi per trattamenti altamente emetizzanti e, nei casi di trattamenti a moderato potere emetogeno, qualora sia sconsigliato l utilizzo del desametasone o di un antagonista della serotonina; nella profilassi dell emesi in pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia per il trapianto di cellule staminali è raccomandato l utilizzo di aprepitant in associazione con 5 HT 3 antagonista + desametasone; nel trattamento delle multiple day therapy con cisplatino è raccomandato l utilizzo di aprepitant in associazione con 5 HT 3 antagonista + desametasone; sono state inserite restrizioni sull utilizzo di metoclopramide, come indicato da EMA (nella prevenzione della CINV tardiva, un dosaggio massimo giornaliero di 0,5 mg/kg/die viene raccomandato).

7 RIASSUNTO DELLE RACCOMANDAZIONI Nausea e vomito ACUTI GRUPPO DI RISCHIO EMETICO ANTIEMETICI Alto (non AC) 5 HT 3 RA + DEX + NK 1 Alto AC 5 HT 3 RA * + DEX + NK 1 Carboplatino 5 HT 3 RA + DEX + NK 1 Moderato (escluso carboplatino) Basso Minimo 5 HT 3 RA + DEX 5 HT 3 RA o DEX o DOP Nessuna profilassi di routine AC: chemioterapia con doxorubicina più ciclofosfamide; 5 HT 3 RA: antagonisti del recettore di tipo 3 della serotonina; DEX: desametasone; NK 1 : antagonisti del recettore della neurochinina1; DOP: antagonisti del recettore della dopamina. *In caso di mancata disponibilità di un NK 1 antagonista si consiglia nella profilassi dei regimi AC nelle donne con cancro della mammella l utilizzo di palonosetron invece di un generico 5 HT 3 antagonista.

8 RIASSUNTO DELLE RACCOMANDAZIONI Nausea e vomito TARDIVI GRUPPO DI RISCHIO EMETICO Alto (non AC) Alto AC Carboplatino Oxaliplatino o antracicline o ciclofosfamide Moderato (altri) Basso e minimo ANTIEMETICI DEX o(se APR 125mg per nausea acuta) DEX + APR/MCP* Nessuna (se utilizzato fosaprepitant, neutipitant o rolapitant) DEX o APR (se APR 125 mg per nausea acuta) Nessuna o (se APR 125 mg per nausea acuta) APR DEX può essere preso in considerazione Nessuna profilassi di routine Nessuna profilassi di routine DEX: desametasone; MCP: metoclopramide; APR: aprepitant. *Una nota EMA recepita da AIFA vieta l utilizzo della metaclopramide al dosaggio indicato per la profilassi della CINV per l insorgere di gravi effetti collaterali di tipo extrapiramidale.

9 Chemioterapia non AC ad alto rischio emetico Prevenzione di nausea e vomito acuti: è raccomandata una combinazione di 3 farmaci composta da singole dosi di un 5 HT 3 antagonista, desametasone e un NK 1 antagonista (aprepitant, fosaprepitant, netupitant o rolapitant), da somministrare prima della chemioterapia (grado di raccomandazione A). Prevenzione di nausea e vomito tardivi: nei pazienti che ricevono chemioterapie non AC altamente emetogene trattati con una combinazione di un NK 1 antagonista, un 5 HT 3 antagonista e desametasone per la prevenzione della nausea e vomito acuti, è suggerito l uso di desametasone nei giorni da 2 a 4 per la prevenzione della nausea e vomito tardivi, se viene usato al giorno 1 aprepitant 125 mg, devono essere utilizzati desametasone 8 mg x 1 (giorni 2 4) + aprepitant 80 mg x 1 (giorni 2 3).* *Oppure le linee guida presentano come opzione ulteriore in assenza di aprepitant l utilizzo di desametasone 8 mg x 2 (giorni 2 4) + metaclopramide 20 mg x 4 (giorni 2 4), ma questo dosaggio di metoclopramide in Italia non è utilizzabile a causa della nota AIFA sui possibili effetti collaterali.

10 Chemioterapia AC ad alto rischio emetico Prevenzione di nausea e vomito acuti: Nelle donne con cancro della mammella riceventi chemioterapie contenenti antracicline e ciclofosfamide (AC), è raccomandata una combinazione di 3 farmaci composta da singole dosi di un 5 HT 3 antagonista, desametasone e un NK 1 antagonista (aprepitant, fosaprepitant, netupitant o rolapitant), da somministrare prima della chemioterapia (grado di raccomandazione A). Nota: se un antagonista del recettore NK 1 non è disponibile per la chemioterapia AC, palonosetron è l antagonista del recettore 5 HT 3 preferito. Prevenzione di nausea e vomito tardivi: Nelle donne con cancro della mammella trattate con una combinazione di un 5 HT 3 antagonista, desametasone e un NK 1 antagonista per la prevenzione della nausea e vomito acuti, aprepitant o desametasone dovrebbero essere usati nei giorni 2 e 3, oppure nessuna profilassi antiemetica dovrebbe essere somministrata se fosaprepitant, netupitant o rolapitant sono stati usati al giorno 1 (grado di raccomandazione B). Nota: Se aprepitant 125 mg viene usato al giorno 1, allora aprepitant 80 mg x 1 (giorni 2 3) oppure desametasone 4 mg x 2 (giorni 2 3) dovrebbero essere usati.

11 Chemioterapia a rischio emetico moderato Prevenzione di nausea e vomito acuti: Per la prevenzione della nausea e vomito acuti nei pazienti trattati con chemioterapie moderatamente emetogene, è raccomandato l uso di un 5 HT 3 antagonista più desametasone (grado di raccomandazione B). Nei pazienti che ricevono chemioterapie contenenti carboplatino, è raccomandato l uso di un NK 1 antagonista in combinazione con un 5 HT 3 antagonista e desametasone (grado di raccomandazione B). Prevenzione di nausea e vomito tardivi: Nei pazienti trattati con chemioterapia moderatamente emetogena con un potenziale riconosciuto per l insorgenza di nausea e vomito tardivi (ad es. oxaliplatino, antracicline, ciclofosfamide), può essere preso in considerazione l uso di desametasone nei giorni 2 e 3 (grado di raccomandazione C). Nessuna profilassi di routine per la nausea e vomito tardivi può essere raccomandata per tutti gli altri pazienti che ricevono chemioterapie moderatamente emetogeniche (grado di raccomandazione D). Nei pazienti trattati con carboplatino, se aprepitant 125 mg è utilizzato al giorno 1, è raccomandato aprepitant 80 mg ai giorni 2 e 3. Se altri NK 1 antagonisti sono stati usati al giorno 1, non è suggerito l uso di profilassi addizionale per la nausea e vomito tardivi (grado di raccomandazione B).

12 Chemioterapia a rischio emetico basso e minimo Prevenzione di nausea e vomito acuti nei pazienti riceventi chemioterapie a basso rischio emetogeno: Un singolo agente antiemetico, quale desametasone, un 5 HT 3 antagonista o un antagonista del recettore della dopamina (come la metoclopramide), possono essere considerati (grado di raccomandazione B). Prevenzione di nausea e vomito acuti nei pazienti riceventi chemioterapie a rischio emetogeno minimo: Nessun antiemetico dovrebbe essere somministrato di routine prima della chemioterapia nei pazienti senza una storia di nausea e vomito (grado di raccomandazione D). Prevenzione di nausea e vomito tardivi nei pazienti riceventi chemioterapie a rischio emetogeno basso o minimo: Nessun antiemetico dovrebbe essere somministrato in questi pazienti (grado di raccomandazione D). Nota: Sebbene sia infrequente per i farmaci appartenenti a questo livello di rischio emetico, se un paziente presenta nausea o vomito è suggerito, con i trattamenti chemioterapici successivi, l uso del regime antiemetico per il livello emetogeno immediatamente più alto.

13 Prevenzione di nausea e vomito nei pazienti che ricevono cisplatino per più giorni I pazienti trattati con cisplatino per più giorni dovrebbero ricevere un 5 HT 3 antagonista più desametasone più aprepitant per la nausea e vomito acuti e desametasone per la nausea e vomito tardivi (grado di raccomandazione B). Nota: I 5 HT 3 antagonisti dovrebbero essere somministrati nei giorni 1 5, eccetto per palonosetron, che dovrebbe essere usato solo nei giorni 1, 3 e 5. Prevenzione di nausea e vomito nei pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi Per i pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi per il trapianto di cellule staminali, è raccomandata una combinazione di un 5 HT 3 antagonista con desametasone e aprepitant (125 mg per os al giorno 1 e 80 mg per os nei giorni 2 4), prima della chemioterapia (grado di raccomandazione A).

14 Breakthrough nausea e vomito Le evidenze disponibili per il trattamento della nausea e del vomito che insorgono in corso di trattamento antiemetico (breakthrough) suggeriscono l uso di 10 mg di olanzapina (antagonista della dopamina) per os/die, per 3 giorni (grado di raccomandazione B). Il MASCC/ESMO Antiemetics Guidelines Committee ha discusso i dati pubblicati attualmente disponibili su olanzapina, che dimostrano l efficacia di questo farmaco come agente antiemetico. Un potenziale problema con questo farmaco è rappresentato dalla sedazione da leggera a moderata, in particolare per la dose di 10 mg e per i pazienti anziani. Nota: Nessuna linea guida è stata ritenuta appropriata per la nausea e il vomito refrattari.

15 Prevenzione di nausea e vomito anticipatori L approccio migliore per la prevenzione della nausea e del vomito anticipatori è il miglior controllo possibile della nausea e vomito acuti e cronici (grado di raccomandazione A). Le terapie comportamentali (in particolare, il rilassamento muscolare progressivo), la desensitivizzazione sistematica e l ipnosi possono essere usati per il trattamento della nausea e del vomito anticipatori (grado di raccomandazione B). Le benzodiazepine possono ridurre la comparsa di nausea e vomito anticipatori (grado di raccomandazione A).

16 Livelli di rischio emetico associati alla radioterapia LIVELLO DI RISCHIO ALTO (>90%) MODERATO (60 90%) BASSO (30 60%) MINIMO (<30%) AREA DI TRATTAMENTO Irradiazione total body Addome superiore, craniospinale Cranio, testa e collo, regione toracica, pelvi Estremità, mammelle

17 Prevenzione di nausea e vomito nei pazienti che ricevono radioterapia LIVELLO DI RISCHIO EMETICO Alto Moderato Basso Minimo ANTIEMETICI 5 HT 3 RA + DEX (grado di raccomandazione B) 5 HT 3 RA +/ breve ciclo di DEX (grado di raccomandazione A) Profilassi o salvataggio con 5 HT 3 RA (grado di raccomandazione B) Salvataggio con DOP o5 HT 3 RA (grado di raccomandazione D) 5 HT 3 RA: antagonisti del recettore di tipo 3 della serotonina; DEX: desametasone; DOP: antagonisti del recettore della dopamina.

18 EO1 Pazienti pediatrici Chemioterapia ad alto rischio emetogeno: I bambini riceventi chemioterapia ad alto rischio emetico dovrebbero ricevere una profilassi antiemetica con ondansetron o granisetron più desametasone più aprepitant (grado di raccomandazione B). I bambini che non possono essere trattati con desametasone, dovrebbero ricevere ondansetron o granisetron più aprepitant. I bambini che non possono essere trattati con aprepitant dovrebbero ricevere ondansetron o granisetron più desametasone. Chemioterapia a rischio emetogeno moderato: I bambini riceventi chemioterapia a rischio emetico moderato dovrebbero ricevere una profilassi antiemetica con una combinazione di ondansetron o granisetron più desametasone (grado di raccomandazione B). I bambini che non possono essere trattati con desametasone, dovrebbero ricevere ondansetron o granisetron più aprepitant. Chemioterapia a basso rischio emetogeno: I bambini riceventi chemioterapia a basso rischio emetico dovrebbero ricevere una profilassi antiemetica con ondansetron o granisetron (grado di raccomandazione B). Chemioterapia a rischio emetogeno minimo: I bambini riceventi chemioterapia a rischio emetico minimo non dovrebbero ricevere una profilassi antiemetica (grado di raccomandazione D).

19 Slide 18 EO1 Questa diapositiva riportava quanto è stato inserito in una precedente. Non so quale delle due va conservata. Enrica Orsini; 06/07/2016

20 Cancro avanzato Il farmaco antiemetico di scelta per il trattamento della nausea e vomito nel cancro avanzato è la metoclopramide (titolata sull effetto) (grado di raccomandazione C). Le opzioni alternative includono aloperidolo, levomepromazina od olanzapina (grado di raccomandazione D). L uso di ciclizina (antistaminico) o 5 HT 3 antagonisti è scarsamente definito attualmente e può essere considerato quando gli antagonisti della dopamina sono controindicati o inefficaci (grado di raccomandazione D). Nota: L evidenza scientifica a supporto dell uso di combinazioni di farmaci ad effetto antiemetico e differenti meccanismi d azione è minima (eccetto che nell occlusione intestinale). Nella occlusione intestinale, octreotide (analogo della somatostatina) è il farmaco raccomandato, con un dosaggio sulle 24 ore e in associazione con un antiemetico convenzionale (il comitato raccomanda aloperidolo) (grado di raccomandazione A). Se l efficacia di octreotide più un antiemetico è subottimale, l uso di agenti anticolinergici anti secretori (ad es. scopolamina butilbromide, glicopirronio bromide) e/o corticosteroidi è raccomandato come intervento aggiuntivo/alternativo (grado di raccomandazione D). Nota: L uso di ciclizina o 5 HT 3 antagonisti è poco definito in questo setting. Metoclopramide dovrebbe essere usata con cautela nell occlusione intestinale parziale e non usata nell occlusione completa. Nessuna raccomandazione specifica può essere emessa per il trattamento o la prevenzione di nausea e vomito indotti da oppioidi, sebbene vari antiemetici possono essere utili. La rotazione dell oppioide e il cambio della via di somministrazione possono essere approcci efficaci (grado di raccomandazione D).

21 Conclusioni Le Raccomandazioni MASCC/ESMO per la terapia antiemetica in oncologia: Riconoscono l importanza di utilizzare i farmaci antiemetici disponibili in combinazioni appropriate al rischio emetico specifico di ciascun paziente, sulla base delle caratteristiche proprie del paziente e del trattamento eseguito. Per la prevenzione della nausea e vomito associati ai trattamenti oncologici, tanto nella fase acuta quanto nella fase tardiva, si raccomanda come essenziale il corretto utilizzo del trattamento profilattico a partire dal 1 giorno del 1 ciclo, per ridurre l incidenza di CINV nelle fasi successive del trattamento chemioterapico (l aver provato emesi rappresenta il maggior fattore di rischio predisponente per la comparsa di CINV). I pazienti riceventi trattamenti ad alto rischio emetogeno, compresi quelli riceventi regimi a base di carboplatino, dovrebbero essere trattati con una combinazione di tre farmaci, comprendenti un NK 1 antagonista, un 5 HT 3 antagonista e desametasone. Nella prevenzione della nausea e vomito acuti, per i trattamenti con rischio emetogeno basso o moderato, il concetto di approccio progressivo prevede l utilizzo di un singolo agente antiemetico o della combinazione desametasone + 5 HT 3 antagonisti, e nei casi a più alto rischio l aggiunta di un NK 1 antagonista.