Farmaci e scheduleinnovative

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1 MALATTIA METASTATICA DEL CARCINOMA DEL GROSSO INTESTINO. TECNICHE E TERAPIE INNOVATIVE Sabato 29 ottobre Aula Magna delle Nuove Cliniche II Sessione Trattamenti sistemici e approcci integrati: quali opzioni Farmaci e scheduleinnovative Ilaria Carandina U.O. Oncologia Clinica FE Direttore: dr. A. Frassoldati

2 Chemioterapia e CCR-M: Quale? : 5FU viene introdotto nel trattamento del CCR Fine anni 80: 5FU/FA viene accettato come standard in prima linea : irinotecan + 5FU/FA e oxaliplatino + 5FU/FA vengono approvati in prima linea in Europa 2010 Anni 70 80: vengono studiate varie combinazioni con il 5FU 1980 Anni 90: dimostrata l efficacia di trattamenti di seconda linea 2000 Prima decade XXI secolo: lo sviluppo di nuove terapie biologiche sta espandendo le possibilità terapeutiche nel CRC-M

3 Sequenze FOLFIRI/FOLFOX Risultati Braccio A FOLFIRI fi FOLFOX Braccio B FOLFOX fi FOLFIRI Pazienti, n RR, % TTP mediana, mesi OS mediana, mesi Nessuna differenza statisticamente significativa in prima o seconda linea in RR, TTP o OS. Tournigand et al JCO 2004

4 L esposizione ai 3 farmaci (5FU, Oxa, Iri) aumenta la sopravvivenza P= Grotheyet al JCO 2005

5 Combinazione vs. Sequenza ResponseRate PFS OS Safety FOCUS Lancet 2007 Meglio la combinazione 28% vs % p<0.001 Meglio la combinazione 6.3 vs mesi p<0.001 Nessuna differenza, ma Comb vs. Seq13.9 vs 16.7 p=0.01 Nessuna differenza in mortalità tox-relata. CAIRO 1 Lancet 2007 Meglio la combinazione 20% vs. 41% p< Meglio la combinazione 5.8 vs. 7.8 p= Nessuna differenza, ma mosseq16.3 mesi Nessuna differenza QoL Nessuna differenza Nessuna differenza Esposizione ai 3 citotossici Meglio la combinazione 33% vs 16% Meglio la combinazione 53% vs 36%

6 Combinazione Sequenza Paziente giovane Non importanti comorbidità Grande volume di malattia Sintomatologia cancro-correlata Rapida progressione Paziente anziano Importanti comorbidità Controindicazioni all utilizzo di IRI o OXA Malattia indolente

7 Tossicitàda CT 5-FU/LV Irinotecan Oxaliplatino Capecitabina Gastrointestinale Gastrointestinale Neurotossicità Dermatologica Mucosite Diarrea Dermatologica Hand-foot syndrome Mielosoppressione Diarrea Nausea/vomito Mielosoppressione Fatigue Alopecia Neutropenia febbrile Acuta Tardiva Gastrointestinale Diarrea Nausea/vomito Mielosoppressione Reazione durante l infusione Hand-foot syndrome Iperpigmentazio ne cutanea Gastrointestinale Diarrea Nausea/vomito Stomatite/muco site Mielosoppressione Continuativa vs. intermittente?

8 Studi OPTIMOX stop and go OPTIMOX-1 1 N=620 FOLFOX4 fino a progressione FOLFOX7 FOLFOX7 FOLFOX7 Non inferiorità slv5fu2 FOLFOX7 OPTIMOX-2 2 slv5fu2 N=202 FOLFOX7 FOLFOX7 1 Tournigand, et al. JCO 2006; 2 Maindrault-Goebel, et al. ASCO 2007 CT free-interval

9 Studio GISCAD intermittente FOLFIRI fino a progressione N=336 FOLFIRI FOLFIRI FOLFIRI Labianca et al, Ann Oncol 2010

10 Combinazione Sequenza Paziente giovane Non importanti comorbidità Grande volume di malattia Sintomatologia cancro-correlata Rapida progressione Se buona risposta o se temo tox: stop-and-go con 5FU o intermittente Paziente anziano Importanti comorbidità Controindicazioni all utilizzo di IRI o OXA Malattia indolente

11 e poi arrivano i monoclonali

12 Biologici e CCR-M: Quale? Cetuximab: anticorpo monoclonale anti-egfr Cunningham et al. NEJM 2004 Studio BOND Pazienti con CCR-M in progressione dopo chemioterapia contenente irinotecan RANDOM Irinotecan + cetuximab n=218 Cetuximab n=111 PD Irinotecan + cetuximab

13 Cetuximab studio BOND Pts free of progression (%) 1 0,8 0,6 0,4 0, Months Pts surviving (%) 1 0,8 0,6 0,4 0, Months Mono Comb Mono Comb No N No. events No. events Median Median HR (IC95% ): 0.54 (0.42; 0.71) Log rank p-value < HR (95% CI): 0.91 (0.68; 1.21) log rank p-value = 0.48 Cunningham et al, NEJM 2004

14 Cetuximab stato di K-RAS

15 Studio CRYSTAL: KRAS valore predittivo di risposta a Cetuximab Valutazione stato di K-RAS (%) FOLFIRI K-RAS wt 1063 (89%) Cetuximab +FOLFIRI PFS mediana (mesi) HR 0.70 p OS mediana (mesi) HR p ORR (%) p < Van Cutsemet al. ECCO-ESMO 2009; Abstract 6077

16 Meta-analisi: stato di K-RAS e PFS Tejpar et al. ASCO 2011, Abstract No. 3511

17 Meta-analisi: stato di K-RAS e OS mt, mutant; wt, wild-type Tejpar et al. ASCO 2011, Abstract No. 3511

18 Meta-analisi: stato di K-RAS e RR mt, mutant; wt, wild-type Tejpar et al. ASCO 2011, Abstract No. 3511

19 Cetuximab stato di BRAF

20 BRAF fattore predittivo e prognostico Koopman, ESMO 2009

21 Biologici e CCR-M: Quale? Bevacizumab: anticorpo monoclonale anti-vegf Hurwitz et al. NEJM 2004 Studio AVF 2107 Pazienti con CCR-M candidati a prima linea RANDOM IFL + placebo n=412 IFL + bevacizumab n=403 5FU/LV + bevacizumab N=110

22 Bevacizumab studio AVF 2107 OS estimate (%) Bevacizumab + IFL (n=402) Placebo + IFL (n=411) p<0.001 HR=0.66 HR = hazard ratio Months Hurwitzet al, NEJM 2004

23 Bevacizumab post-pd Post-progression therapy Bevacizumabpost-PD (n=642) No bevacizumab post-pd (n=531) No treatment (n=253) OS estimate Post-progression bevacizumab HR=0.48 (95% CI: ) p<0.001 *Non-randomised, observational trial CI = confidence interval; PD = progression of disease Months Velour Grothey, 2008: BRiTE study

24 Polimorfismi di VEGF come fattori predittivi per Bevacizumab Loupakiset al, BMCC 2011

25 Monoclonali: Quando? Wildtype CETUXIMAB + FOLF/XELIRI BEVACIZUMAB + FOLF/XELOX K-RAS Mutato BEVACIZUMAB + FOLF/XELIRI FOLF/XELOX I LINEA II LINEA

26 Monoclonali: Quando?

27 Monoclonali: Quando? Data collected by Dr Axel Grothey, ASCO educational session 2011

28 Monoclonali: Tossicità pruritus dry skin fissura paronychia + reazione all infusione, ipomg, sdr interstiziale (rara)

29 Monoclonali: Tossicità 5.0 NO Avastin + FOLFOX or XELOX (n=694) Patients (%) 2.5 FOLFOX or XELOX (n=675) 0 Proteinuria Hypertension Bleeding GI perforation Wound-healing complications ATEs 12.0 Patients (%) AVF2107g 2 Proteinuria Hypertension Bleeding GI Wound-healing perforation complications GI = gastrointestinal; ATE = arterial thromboembolicevent Grade 3/4 Avastin + IFL (n=694) FOLFOX or XELOX (n=675) NR NR ATEs

30 Monoclonali: Tossicità >70 anni: ATEs6.7% con Beva vs. 3.2% nei controlli

31 Doppietta + Bevacizumab Doppietta + Cetuximab Efficacia in K-RAS WT e MUT Aumenta l efficacia di FU, IRI, OXALI basedct Miglioramento OS in I e II linea PFS e OS più lunghe mai riportate Marginale incremento di RR Tossicità gravi ma molto rare, non compromette QOL Schedula più coveniente Miglior biologico in I linea quando non ènecessario un rapido shrinkage Efficace solo in K-RAS WT Migliora OS in I e III linea Potenziale effetto detrimentale con FOLFOX in K-RAS MUT Consistente incremento di RR la resecabilità Tox cutanea molto frequente, impatta su QoL Schedula meno conveniente Miglior biologico in III linea e quando è necessario un rapido shrinkage SobreroESMO Highlights2010

32 Trattamento integrato delle metastasi epatiche

33 Scenari possibili 1. Resecabile CHIRURGIA CT ADIUVANTE? 2. Potenzialmente resecabile CT NEOADIUVANTE (terapia di conversione) CHIRURGIA/Trattamento locale? 3. Mai resecabile CT

34 Trattamento integrato delle 1. Resecabile metastasi epatiche CHIRURGIA CT ADIUVANTE Mitry,, 2008: pooled analysis di due studi di fase III (FFCD 9002 Study e ENG Study)

35 Trattamento integrato delle 1. Resecabile metastasi epatiche CHIRURGIA CT PERIOPERATORIA Nordlinger, Lancet 2008

36 Trattamento integrato delle 1. Resecabile metastasi epatiche CHIRURGIA CT PERIOPERATORIA Stadiazione clinica Non vengono presi in considerazione fattori prognostici Aumento delle complicanze post-operatorie (25% vs 16%) Scarsa compliance(solo 44% completa il programma) OverallSurvival???

37 Trattamento integrato delle metastasi epatiche 2. Potenzialmente resecabile CT DICONVERSIONE OBIETTIVI: Raggiungere lo shrinkage ottimale Evitare la progressione Eradicare le micrometastasi

38 Trattamento integrato delle metastasi epatiche 2. Potenzialmente resecabile CT DICONVERSIONE Falcone et al, JCO 2007

39 Trattamento integrato delle metastasi epatiche 2. Potenzialmente resecabile CT DICONVERSIONE Falcone et al, JCO 2007

40 Risposteobiettivecon doppiette in combinazionecon cetuximab, panitumumabe bevacizumab FOLFIRI/Cet FOLFOX/Cet OxMdG/XELOX/Cet FOLFOX/Pan IFL/Beva FOLFOX/XELOX/Beva Cape/Beva Cape/MitoC/Beva RR (%) Van Cutsem et al, NEJM 2009; Bokemeyer et al, JCO 2009; Maughanet al, ASCO 2010; Douillardet al, ECCO- ESMO 2009 ;Hurwitzet al, NEJM 2004; Saltzet al, JCO2008; Tebbuttet al, JCO 2010

41 Trattamento integrato delle metastasi epatiche 2. Potenzialmente resecabile CT DI CONVERSIONE DO NOT OVER-TREAT!!! 22/158 (5.4%) NO CT Clinical Complete Response FU Tossicità epatica IRI Dilatazione sinusoidi Steatosi > 30% 3/158 (1,9%) 0/63 4/94 (4.3%) 36 /158 (8.9%) 14/158 (8.9%) 9/63 (16.6%) 9/94 (10.6%) Steatoepatite 34/158 (8.4%) 7/158 (4.4%) 3/63 (4.8%) 19/94 (20.2%) Progressive OHP 15/79 Disease (18.9%) 3/79 (3.8%) 5/79 (6.3%) Rubba-Brandtet al. AnnOncol 2004; Fernanadez et al. J Am Col Surg 2005; Vautheyet al. J Clin Oncol2006

42 Opzioni per la I linea nel K-ras wt: DOPPIETTA + ANTI-EGFR Preferibili se la RISPOSTA èil principale obiettivo del trattamento: conversione alla resecabilità sintomi cancro-correlati grosse dimensioni del tumore controindicazioni a Beva Multidisciplinarietà ANTI-VEGF Preferibili se PROLUNGARE IL CONTROLLO DELLA MALATTIA è il principale obiettivo del trattamento: mai resecabili o resecabili ma a cattiva prognosi rischio di rapida progressione malattia indolente

43 MALATTIA METASTATICA DEL CARCINOMA DEL GROSSO INTESTINO. TECNICHE E TERAPIE INNOVATIVE Sabato 29 ottobre Aula Magna delle Nuove Cliniche Grazie