Raccomandazioni inter-societarie AIMN-SINDEM-AIP per l uso della PET amiloide

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1 Raccomandazioni inter-societarie AIMN-SINDEM-AIP per l uso della PET amiloide Flavio Nobili Clinica Neurologica Università di Genova IRCCS AOU San Martino-IST, Genova Corso neuro-aimn, Pesaro 2014

2 Amyloid Imaging with PET in Early Alzheimer Disease Diagnosis Christopher C. Rowe, Victor L. Villemagne Med Clin N Am 97 (2013) Appropriate clinical use criteria of amyloid PET are needed for 2 reasons: (1) there is the potential to do harm if the scans are performed in inappropriate circumstances or are poorly read or if the significance of the results is not correctly applied to the clinical context and (2) these investigations are expensive and the cost-benefit ratio to society must be considered. An example of the potential to do harm is to perform an amyloid scan in an individual who is cognitively intact and, if the result is positive, to inform that person that he/she has AD. Positive scans are found in 30% of cognitively normal persons over the age of 70 years and there is insufficient follow-up data available to date to assess the potential risk and likely time of onset of cognitive decline and dementia in an individual with a positive scan. Consequently, the majority of normal elderly people with a positive scan are still normal in 5 and perhaps 10 years time. Many die from other illnesses having never developed dementia. Premature or inappropriate labeling of an individual with the diagnosis of AD is likely to have detrimental psychological, social, employment, financial, and lifestyle consequences. Harm could also be done to a patient with coexistent cognitive complaints and depression by denying appropriate therapy. If a scan is performed and found positive, the risk of incidental amyloid must be taken into consideration when planning management because it may be inappropriate and harmful to not provide treatment of depression.

3 Contd.. Other markers to support a diagnosis of AD are needed in this instance, such as the typical episodic memory dominant AD pattern of cognitive impairment, hippocampal atrophy on MRI, or parietotemporal hypometabolism on FDG-PET. In this situation, the greater value of an amyloid scan may be from a negative result to exclude AD and encourage a more vigorous evaluation of alternative diagnoses and treatment of depression. These examples illustrate that the result of an amyloid scan in isolation can be misleading and the scan should be just one component of a comprehensive evaluation performed by a physician with expertise in the evaluation of cognitive complaints and dementia. The lack of an effective therapy or intervention proved to prevent, delay, or slow the progression of AD further complicates the appropriate use of amyloid imaging, particularly when looking at cost effectiveness. Clinicians must weigh the benefits before ordering a test that costs several thousand dollars when it is unlikely to improve the long-term outcome for a patient. Unless there is a reasonable likelihood of improved diagnostic accuracy and management change for a particular patient, the test should not be ordered.

4 Firenze: 10/12/13, 15/01/14, 1/02/14, Congresso SINDEM Gruppo di lavoro intersocietario SINDEM AIMN AIP Alessandro Padovani, Sandro Sorbi, Daniela Perani Alberto Pupi, Paolo Guerra, Flavio Nobili Marco Trabucchi Raccomandazioni del Amyloid Imaging Task Force (AIT) Analisi Discussione dei dati clinici e scientifici Proposta nel contesto della realtà italiana Corso neuro-aimn, Pesaro 2014

5 ? Appropriate use Corso neuro-aimn, Pesaro 2014

6 Uso appropriato Prerequisiti perché ad un paziente possa essere prescritta la PET-amiloide 1. Deve essere presente un deficit cognitivo obiettivamente dimostrato Punti caldi : -indagine clinico-neuropsicologica di esperto in demenze (centri U.V.A. in corso di ri-definizione dal nuovo PSN-demenze (2014) come macro-unità di Centro per Disturbi Cognitivi e Demenze (CDCD) ) -capillare disponibilità di neuropsicologi nelle nuove macrounità sul territorio nazionale -adeguate normative in italiano dei test neuropsicologici: esempio del test di memoria verbale di Grober-Buschke in grado di valutare la risposta al cue semantico Corso neuro-aimn, Pesaro 2014

7 Uso appropriato Prerequisiti perché ad un paziente possa essere prescritta la PET-amiloide 1. Deve essere presente un deficit cognitivo obiettivamente dimostrato Punti caldi : -indagine clinico-neuropsicologica di esperto in demenze (centri U.V.A. in corso di ri-definizione dal nuovo PSN-demenze (2014) come macro-unità di Centro per Disturbi Cognitivi e Demenze (CDCD) ) -capillare disponibilità di neuropsicologi nelle nuove macrounità sul territorio nazionale -adeguate normative in italiano dei test neuropsicologici: esempio del test di memoria verbale di Grober-Buschke in grado di valutare la risposta al cue semantico Corso neuro-aimn, Pesaro 2014

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9 Free and cued selective reminding (FCSR) test ( Grober-Buschke ) in una popolazione di 194 soggetti normali. Immediate free recall Delayed cued recall Delayed free recall

10 Uso appropriato Prerequisiti perché ad un paziente possa essere prescritta la PET-amiloide 2. La presenza di malattia di Alzheimer (AD) è una delle possibilità diagnostiche, ma la diagnosi rimane incerta dopo la valutazione complessiva effettuata da un team di esperti e dopo l analisi del neuroimaging strutturale/funzionale* -Risonanza Magnetica, incluse scansioni volumetriche, T2/FLAIR e T2 star, con analisi visiva (se possibile anche quantitativa) dell atrofia temporo-mediale e del carico vascolare con scale appropriate (es.: scale di Scheltens e Walhund). La TC è accettabile se la RM non è effettuabile F-FGD-PET con analisi visiva (se possibile anche quantitativa). La SPECT di perfusione è accettabile in assenza di accesso alla PET (- 123 I-Ioflupano SPECT in casi particolari, es.: Demenza a corpi di Lewy) *In centri con adeguato expertise, i biomarcatori liquorali rappresentano una valida alternativa al neuroimaging funzionale Corso neuro-aimn, Pesaro 2014

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12 FDG-PET: LA ANALISI SEMI-QUANTITATIVA PUO ESSERE UN VALIDO AUSILIO T-sum : PALZ score (PMOD (R) software) 3D-SSP: Neurostat BRASS (R) SCENIUM (R) SPM

13 Uso appropriato Prerequisiti perché ad un paziente possa essere prescritta la PET-amiloide 3. Quando la conoscenza della presenza o dell assenza di amiloidosi possa aumentare l accuratezza della diagnosi e migliorare la gestione del paziente -evitare terapie inutili, costose e potenzialmente dannose - value of knowing -accesso ai servizi dedicati -programmazione del futuro e direttive anticipate Corso neuro-aimn, Pesaro 2014

14 Uso appropriato Dopo la verifica dei Prerequisiti, quando la diagnosi rimanga incerta in: 1. Patienti con MCI*, persistente o progressivo 2. Pazienti che soddisfino i criteri per malattia di Alzheimer possibile* # -eziologia mista oppure -quadro clinico non chiaro per insufficienti informazioni anamnestiche e/o decorso clinico atipico 3. Pazienti con decadimento cognitivo/demenza progressiva e un età di esordio precoce (<65 aa) # 4. Pazienti con sindromi cognitive focali # -afasie progressive -agnosie progressive -aprassie progressive -sindrome cortico-basale * Criteri NIA-AA 2011 # In pazienti con caratteristiche specifiche, l esperto può decidere di effettuare la PET Amiloide prima del neuroimaging funzionale Corso neuro-aimn, Pesaro 2014

15 Uso appropriato # In pazienti con caratteristiche specifiche, lo specialista di Demenze può decidere di effettuare la PET Amiloide prima del neuroimaging funzionale - Quando si voglia escludere la diagnosi di AD -una PET amiloide negativa è virtualmente incompatibile con la diagnosi di AD -viceversa, una PET amiloide positiva di per sè non certifica che il deficit cognitivo sia dovuto ad AD - Soggetti con età < 80 aa, con RM positiva per atrofia MTL (in cui un secondo biomarcatore neurodegenerativo di imaging venga quindi ritenuto superfluo) - nei casi di bassa specificità/sensibilità della 18 F-FDG-PET: -interferenze farmacologiche -comorbidità (es: iperglicemia grave) -grave patologia cerebrovascolare -casi di marcata atrofia (sia superficiale che profonda) alla RM Corso neuro-aimn, Pesaro 2014

16 Utilizzo inappropriato della PET Amiloide Preambolo: vista la progressiva incidenza di positività all aumentare dell età, la PET Amiloide perde progressivamente appropriatezza dalla 7 decade in poi (oltre gli 80 aa la percentuale di positività è >25% 1,2 in soggetti cognitivamente normali). L indagine PET amiloide non è raccomandata: 1. Nei pazienti che soddisfino i criteri per: AD probabile* con età tipica di esordio, LBD probabile, PDD probabile, angiopatia amiloide (in quest ultimo caso in quanto la positività della PET amiloide non la discrimina sufficientemente dalla AD) 2. Per determinare la gravità e/o la progressione del disturbo cognitivo/demenza 3. Basandosi esclusivamente sulla familiarità per demenza o sulla presenza di APOɛ4 4. Nei pazienti con disturbi cognitivi non confermati all esame clinico 5. Come alternativa alla genotipizzazione in soggetti sospetti portatori di mutazione autosomica 6. In individui asintomatici 7. Per utilizzo non medico (es copertura assicurativa, criteri di assunzione, scopi legali) 1. Johnson: et al. Alz&Dem Landau et al. Ann Neurol 2012 *Criteri NIA-AA 2011 Corso neuro-aimn, Pesaro 2014

17 I revised research criteria del 2007 (Dubois et al., Lancet Neurol) ammettevano che: Questi nuovi criteri sono centrati su un core clinico... e ci deve essere almeno uno o più biomarkers anormali tra MRI, FDG-PET, Amyloid PET, CSF Aβ o Tau... Nel new lexicon (Dubois et al., Lancet Neurol 2010) le cose cambiano e:

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22 Perchè la PET amiloide è sufficiente da sola mentre per la Aβ 1-42 si richiede il contemporaneo aumento di ttau o ptau? Grimmer et al., 2009 R=-0.48; p<0.01 Dubois et al., 2014

23 Concordanza 84% Concordanza 86% ApoE4 negativi

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25 Da un lato i criteri clinici del NIA-AA (2011) ammettono sia allo stadio di MCI che allo stadio di demenza che i biomarcatori di amiloidosi e di neurodegenerazione hanno pari dignità nell aumentare il livello di confidenza della diagnosi Dall altro i criteri di ricerca IWG-2 (2014) propongono con forza che i biomarcatori diagnostici sono solo quelli di amiloidosi mentre quelli di neurodegenerazione sono visti solo come biomarcatori di progressione della malattia perchè ritenuti troppo poco specifici

26 ...ma altri emergenti scenari complicano ancor più la situazione...

27 Ma abbiamo anche pazienti con malattia di Alzheimer clinicamente definita (probabile) ma con i biomarcatori di amiloidosi negativi! Suspected Non Alzheimer Pathology (SNAP) -in un lavoro cooperativo Europeo il 20% dei pazienti clinicamente AD erano negativi alla Aβ 1-42 nel liquor (Prestia et al., Neurology 2013). Due cause possibili: 1) modalità di Misura della Aβ 1-42 e cut-off da rivedere e 2) SNAP! Potrebbero esservi casi di -sclerosi ippocampale -malattia a grani argirofili -malattia cerebrovascolare -degenerazione fronto-temporale Ma Chi sono questi SNAP?! I PAZIENTI SNAP Jack CR et al., Lancet Neurol 2013

28 HS AD AD HS HS AD

29 AD HS DLB AD VaD HS

30 Mediana FU di imaging = 1.3 aa Neurodegeneration first Amyloid first 11 (40%; 10% del totale di Amy+) avevano MRI o FDG o entrambi già alterati in base! 15 (60%; 13.6% del totale di Amy+) NON avevano MRI o FDG già alterati in base

31 Knopman et al., Ann Neurol 2013;73: (50%) con FDG e/o MRI- 430 anziani sani (età 78 aa) 137 (32%) PIB+ 69 (50%) con FDG e/o MRI (68%) PIB- 102 (35%) con FDG e/o MRI + (23.7% del totale) SNAP 20 FDG e MRI + 53 FDG+/MRI- 29 FDG-/MRI+ (20%; 4.7% tot) (52%;12.3% tot) (28%; 6.7% tot) Questo 23.7% non si differenziava dai soggetti in stadio II e III di AD preclinico (1 marker di Amiloidosi da solo (II) o 1 marker di amiloidosi + 1 di neurodegenerazione (III)) per VBM o per FDG-PET, e nemmeno per tutte le altre variabili, tranne che per l ApoE4, significativamente meno rappresentato. Our observations suggest that a modification to our model of AD pathophysiology is needed, acknowledging that non-β-amyloid mechanisms may play a role in the development of AD dementia in cognitively normal persons.

32 56.2% 21.6% 13.2% 14.1%

33 E invece i soggetti normali PET amiloide + che destino hanno? Baseline PiB ppositive status is associated with a significantly increased risk of cognitive progression in healthy elderly and MCI patients. Eur J Neurol 2014;21: studi di coorte 1275 soggetti: normali, MCI, Alzheimer F-U. da 1 a 3.8 anni Rischio pooled per la progressione in generale: 3.75 (95% confidence interval = ) Rischio di progressione da MCI AD : 4.03 (CI= ) (8 studi) Rischio di progressione da normalità MCI o AD: 3.67 (C.I.= ) (6 studi). Rischio di peggioramento per i pazienti AD : 1.73 (CI= ) (4 studi)

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35 Ma allora al momento attuale, in pratica, che si fa? Tre linee di pensiero 1. Più cauta e convenzionale (AIT, gruppo Italiano,...): la PET amiloide va riservata ai casi che rimangono incerti al termine dell iter diagnostico (con neuropsicologia, MRI, ed eventualmente FDG-PET e CSF). 2. Più onnicomprensiva ma anche più costosa e impegnativa (criteri NIA-AA, EADC): La diagnosi è altamente probabile con 1 marcatore di amiloidosi + 1 marcatore di neurodegenerazione 3. Più innovativa e tranchant (IWG-2, probabilmente le Industrie che producono i radiofarmaci fluorurati, qualche autore già anni addietro,...): laa PET amiloide (o i marcatori liquorali) sono diagnostici quando vi siano con certezza i core clinico-neuropsicologici di AD tipico o atipico.

36 2014, in stampa 37 centri Europei del Consorzio Alzheimer

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38 CONCLUSIONI. 1. E evidente che ci troviamo in un periodo di grandi cambiamenti e la parola fine sulle Raccomandazioni da seguire non può essere ancora messa Le indicazioni all uso dei radiofarmaci per la PET amiloide approvate dalla FDA e dalla EMA dicono con chiarezza che sono indicati per escludere la m. di Alzheimer e non per confermarla Tuttavia in un paziente con MCI di tipo AD tipico o atipico chiaramente definito sulla base dei criteri clinico-neuropsicologici, la positività della PET amiloide potrebbe essere diagnostica ed essere considerata come una biopsia cerebrale. Mancherebbe però a questo punto l evidenza di inclusi neurofibrillari Tau (i traccianti Tau potrebbero quindi portarci a togliere quel probabile che mettiamo da sempre davanti alla diagnosi di Alzheimer, in assenza di biopsia o esame autoptico) Senza dubbio la PET amiloide sarà obbligatoria qualora avessimo farmaci anti-amiloide (inib secretasi, Ab monoclonali) efficaci

39 CONCLUSIONI. 2. L uso di FDG-PET è in bilico: -potrebbe ancora precedere la PET amiloide e rendere quest ultima non necessaria nei casi eclatanti e mentre i Centri imparano ad usare la PET amiloide -mantiene inalterata la capacità di cogliere la neurodegenerazione nei pazienti SNAP -in un prossimo futuro potrebbe invece venire DOPO la PET amiloide : -nei casi amiloide negativi, per la DD tra le varie altre forme di demenza (FTD, CBD, PSP, DLB,...) -nei casi amiloide positivi per misurare l entità della neurodegenerazione e quindi per fare una stima prognostica dell evoluzione della malattia -senz altro nel caso in cui avremo a disposizione farmaci non anti-amiloide bensì anti-tau (esempio: blu di metilene...)

40 Grazie a tutto il gruppo di Genova Medicina Nucleare, Università -Silvia Morbelli -Irene Bossert -Ambra Buschiazzo -Selene Capitanio -Francesca Bongioanni -Gianmario Sambuceti Clinica Neurologica, Università -Nicola Girtler -Andrea Brugnolo -Dario Arnaldi -Agnese Picco -Michela Ferrara -Francesco Famà -Jennifer Accardo INFN -Andrea Chincarini CNR -Fabrizio De Carli e ai principali collaboratori esterni -Marco Pagani, Roma -Giovanni Frisoni, Ginevra