Aggiornamenti in tema di Infezioni Respiratorie Ricorrenti

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1 DA CONVEGNO 3 settembre/1-2 ottobre 21 Aggiornamenti in tema di Infezioni Respiratorie Ricorrenti

2 Indice Introduzione 3 L indagine conoscitiva organizzata da FIMP 4 Uno studio randomizzato in aperto su FLUoff 5 Confronto tra FLUoff e lisati batterici 9 2

3 Più forza alle sue difese nelle IRR Introduzione Nell esercizio quotidiano della professione le Infezioni Respiratorie Ricorrenti (IRR) dei bambini rappresentano una sfida su più fronti. Innanzitutto perché manca di fatto una definizione ufficialmente condivisa, che rende più difficile l applicazione di criteri diagnostici univoci. In secondo luogo perché sollevano inevitabilmente nei genitori preoccupazioni che si riversano inevitabilmente sul pediatra, chiamato spesso a dirimere dubbi sullo stato di salute. La terza problematica, infine, a prescindere da un efficace e corretto approccio terapeutico, è rappresentata dall opportunità di identificare possibili strategie preventive. Va innanzitutto premesso che nella pratica comune si definisce bambino con IRR quello che presenta un eccesso significativo (superiore cioè a due deviazioni standard) di episodi rispetto ai coetanei di controllo. Il gruppo di studio di Immunologia della Società Italiana di Pediatria ha pertanto fissato i tre seguenti criteri (Fig. 1) per identificare questa tipologia di paziente: numero di infezioni respiratorie in un anno superiore a sei più di un infezione respiratoria al mese tra settembre e aprile più di tre infezioni basse nell arco di un anno. In mancanza di una definizione di IRR universalmente accettata, il criterio diagnostico preminente fa riferimento alla frequenza degli episodi infettivi nell arco di un anno. A prescindere tuttavia dalla frequenza, a cui si possono aggiungere altri criteri diagnostici, quali l eziologia (batterica, virale o fungina), la sede e la gravità, è importante sottolineare che le IRR possono coinvolgere più distretti dell albero respiratorio e dare luogo a sintomi persistenti e spesso sovrapposti tra due episodi consecutivi, senza lasciare cioè intervalli liberi tra una riacutizzazione e l altra. Si giustificano così gli elevati costi sanitari e sociali legati a queste patologie, la cui prevalenza stimata è nell ordine del 6% in età prescolare e sale a valori tra l 8 e il 25% nei primi 18 mesi di vita. I fattori di rischio per IRR sono numerosi ed eterogenei, dalla malnutrizione alla scarsa igiene, dal mancato allattamento al seno all affollamento domestico. Particolare attenzione meritano tuttavia: i fattori immunologici, nei quali rientrano il substrato atopico, le allergie agli inalanti, responsabili di una flogosi minima persistente che altera il sistema barriera delle vie Nella pratica comune si definisce bambino con IRR quello che presenta un eccesso significativo di episodi rispetto ai coetanei di controllo. Le IRR possono coinvolgere più distretti dell albero respiratorio e dare luogo a sintomi persistenti e spesso sovrapposti tra due episodi consecutivi. Definizione delle IRR secondo il criterio della frequenza Numero episodi/anno Sede Età bambino 6 Alte vie > 3 anni 8 Alte vie < 3 anni 2 Basse vie Tutte le età Fig. 1 Mod. da Ugazio et al, Il bambino con infezioni ricorrenti, Milano; Masson 23,

4 aeree e facilita l ancoraggio dei patogeni, polimorfismi di geni coinvolti nella risposta immunitaria innata (per esempio dei Toll-like receptors e della mannose-binding lectin), deficit dell immunità adattiva; l esposizione ad agenti infettivi, favorita in particolare dalla frequenza precoce della comunità e dall affollamento domestico; l inquinamento ambientale e il fumo passivo, entrambi responsabili di azioni irritative e alterazioni cellulari e funzionali a carico della mucosa respiratoria. L indagine conoscitiva organizzata da FIMP Il board scientifico del Progetto IRR i consigli della FIMP ha elaborato un questionario conoscitivo sulle IRR che è stato distribuito ai pediatri di famiglia iscritti alla FIMP attraverso il suo sito ( e ha consentito di tracciare lo scenario nazionale relativamente alle IRR. Al questionario, composto da 2 domande mirate a raccogliere in maniera anonima informazioni sul singolo specialista e sul suo approccio diagnostico, clinico e terapeutico alle IRR, hanno risposto 621 pediatri, dei quali oltre i due terzi (69,95%) d età compresa tra i 46 e i 55 anni e il 59,8% con più di venti anni di specializzazione. All indagine conoscitiva della FIMP hanno partecipato 621 pediatri dalle cui risposte si è delineato un quadro complessivo delle IRR sotto il profilo diagnostico e gestionale. Circa la metà dei bambini oggetto dell indagine (48,68%) era residente in aree a elevata probabilità di inquinamento atmosferico e sono interessanti i dati emersi dalle risposte a due quesiti, l uno sul profilo del bambino con IRR, l altro sulla definizione di tale condizione: relativamente al primo la maggior parte dei pediatri ha affermato che i bambini con IRR sono altrimenti sani, mentre la definizione di IRR prevalente è stata di 6 o più infezioni delle vie aeree superiori in un anno nei bambini con meno di 3 anni e di 8 o più episodi al di sotto di tale età (Fig.2). Altrettanto significative sono state le indicazioni dei fattori di rischio per IRR: l inserimento nella comunità Fattori di rischio per IRR: i fattori immunologici, l esposizione ad agenti infettivi, l inquinamento ambientale e il fumo passivo. 19,8 1,3 12,34 a) 4 o più infezioni delle vie aeree superiori in un anno indipendentemente dall età b) 6 o più infezioni delle vie aeree superiori in un anno se bambino >3 anni 1,2 43,75 Fig. 2 Definizione di IRR 58,39 c) 8 o più infezioni delle vie aeree superiori in un anno se bambino <3 anni d) più di 2 infezioni delle vie aeree inferiori (bronchite catarrale, broncopolmonite) in un anno a prescindere dall età e) più di 4 infezioni delle vie aeree inferiori (bronchite catarrale, broncopolmonite) in un anno a prescindere dall età f) più di 6 infezioni delle vie aeree inferiori (bronchite catarrale, broncopolmonite) in un anno a prescindere dall età 4

5 Più forza alle sue difese nelle IRR è apparso come il fattore ambientale più importante per le IRR (Fig. 3), seguito dall inquinamento atmosferico in ambito urbano e dal fumo di sigaretta, mentre a livello socio-relazionale il piu frequente è risultato essere il basso livello economico (6,69%), seguito da un basso livello di istruzione dei genitori. Tra le altre cause riportate si è nettamente evidenziato il numero di fratelli conviventi, seguito dal riscaldamento eccessivo degli ambienti e dall esposizione a umidità o muffe. 16,94 78,28 89,8 gestire l ansia della famiglia e un esigua minoranza ha dichiarato di usarli solo nelle fasce di eta inferiore ai 3 anni (Fig.4). I prodotti di maggiore impiego sono risultati i lisati batterici (57,89%) seguiti dagli integratori alimentari (41,61%) e dai fitoterapici (32,7%). L 11% dei pediatri fa sempre uso di immunomodulatori nelle IRR, tra i quali gli integratori alimentari sono secondi ai lisati batterici. 3,62 11,68 19,41 6,58 L inserimento nella comunità è apparso come il fattore ambientale più importante per le IRR. Per quanto riguarda infine il ricorso agli immunomodulatori, l 11% dei pediatri ha affermato di utilizzarli sempre, il 6,5% mai, il 43,59% per gestire l ansia della famiglia. 6,86 43,59 78,45 15,13 9,21 a) Inquinamento atmosferico in ambito urbano (CO2, NO, SO2, Ozono, etc.) b) Inquinamento in ambito domestico (Stufe a gas, camino a legna, muffe, etc.) c) Presenza di animali in casa d) Esposizione a campi magnetici e) Esposizione a fumo di sigaretta f) Frequenza all asilo g) Deficit nutrizionali subliminari Fig. 3 Fattori di rischio ambientale Per quanto riguarda infine il ricorso agli immunomodulatori, l 11% dei pediatri ha affermato di utilizzarli sempre, il 6,5% mai, il 43,59% per a) Sì, sempre b) No c) Sì, quando è difficile gestire l ansia della famiglia d) Di norma mai, talvolta però in caso di famiglia di difficile gestione lo faccio e) Sì, solo nei bambini di età <3 anni Fig. 4 Impiego degli immunomodulatori Uno studio randomizzato in aperto su FLUoff Quale spunto di sviluppo e approfondimento all indagine conoscitiva promossa da FIMP un gruppo di Pediatri di Base dell area napoletana (Tab. 1) facenti parte della FIMP hanno condotto uno studio spontaneo con lo scopo di verificare l efficienza pre- PEDIATRI CITTA Amoroso Riccardo Casoria (NA) Antignani Rachele Pomigliano D Arco (NA) Del Gaizo Donatella Marigliano (NA) Di Vaia Pasquale Napoli (NA) Iasevoli Salvatore Acerra (NA) Losco Raffaele Cardito (NA) Opallo Antonio Castello di Cisterna (NA) Turrà Fulvio Napoli (NA) Tab. 1 5

6 ventiva nei confronti delle IRR di un integratore nutrizionale, FLUoff, la cui formula contiene: resveratrolo (2,5 mg), un composto polifenolico presente in varie specie vegetali quali more di gelso, noccioline e uva nera, del quale sono state dimostrate numerose proprietà tra cui immunomodulante, antivirale, antinfiammatoria e antiossidante; lattoferrina (25 mg), glicoproteina basica appartenente alla famiglia delle transferrine liberata dai granulociti neutrofili in concomitanza di processi infiammatori e anch essa dotata di attività antivirale, immunomodulante e antibatterica; zinco, micronutriente essenziale per il funzionamento di alcuni enzimi e mediatori nonché coinvolto nell apoptosi dei linfociti; vitamina C (4 mg), vitamina A (,4 mg) e vitamina E (8 mg), caratterizzate da attività antiossidante. Il campione era costituito da 338 soggetti pediatrici arruolati nei paesi dell area napoletana d età compresa tra 6 mesi e 6 anni con elevata su- Endpoints primari Nel periodo di trattamento (gennaio-marzo) che ha interessato tale studio, sono state analizzate le seguenti variabili: 1. Numero totale e per bambino di giorni di malattia 2. Numero totale e per bambino di giorni di febbre 3. Numero totale e per bambino di giorni di mal di gola 4. Numero totale e per bambino di visite pediatriche scettibilità alle infezioni acute ricorrenti del tratto respiratorio. La durata dell arruolamento dei pazienti è stata di 15 giorni. Gli endpoint, primari e secondari, sono riportati nella Fig. 5. I soggetti pediatrici selezionati per lo studio sono stati randomizzati in tre gruppi omogenei di trattamento: Gruppo A, bambini di età compresa tra 6 mesi e 18 mesi che hanno ricevuto una bustina al giorno di FLUoff per un ciclo di 2 giorni/ mese, intervallati da un ciclo di 1 giorni senza supplementazione, per 3 mesi consecutivi nel periodo gennaio/marzo. Gruppo B, bambini di età compresa tra 18 mesi e 6 anni che hanno ricevuto una bustina al giorno di FLUoff per un ciclo di 2 giorni/ mese, intervallati da un ciclo di 1 giorni senza supplementazione, per 3 mesi consecutivi nel periodo gennaio/marzo. Gruppo C, bambini che non hanno ricevuto alcun trattamento immunomodulante (gruppo di controllo). Ai pazienti sottoposti al trattamento è stato consegnato il prodotto Endpoints secondari Inoltre, sono state analizzate le seguenti variabili: 1. Numero totale e per bambino dei giorni con rinite 2. Numero totale e per bambino dei giorni di tosse diurna 3. Numero totale e per bambino dei giorni di tosse notturna 4. Sicurezza e tollerabilità del prodotto in studio 5. Numero totale e per bambino di giorni di assunzione di antipiretici 6. Numero totale e per bambino di giorni di assunzione di antibiotici FLUoff : Resveratrolo: azione immunomodulante, antivirale, antinfiammatoria e antiossidante. Lattoferrina: attività antivirale, immunomodulante e antibatterica. Zinco: essenziale per il funzionamento di alcuni enzimi. Vitamina C-A-E: attività antiossidante. Fig. 5 Endpoint primari e secondari dello studio 6

7 Più forza alle sue difese nelle IRR in confezioni di 4 bustine cadauna. eventuali effetti avversi riscontrati I bambini sono stati sottoposti a visite ambulatoriali programmate all ini- i 25 soggetti con raccolta com- nei singoli bambini reclutati, che per zio e alla fine dello studio, dopo 3 pleta delle informazioni sono stati mesi di supplementazione. esaminati secondo la metodologia Alla visita iniziale è stato consegnato riportata nella Fig. 7. il trattamento individuale per 3 cicli L analisi dei 25 soggetti ha messo in evidenza che la durata media di somministrazione della durata di 2 giorni (15 confezioni) insieme ad degli episodi di faringite è stata significativamente inferiore (p<,1) un diario clinico mensile. Durante la visita finale sono state raccolte informazioni sull anamnesi clinica nel FLUoff rispetto ai controlli. Alta- nei bambini che avevano assunto periodo di trattamento. La compilazione di un diario mensile da parte la media dei giorni di febbre che in mente significativa è risultata anche dei genitori (Fig. 6) ha consentito ambedue i gruppi di bambini supplementati con FLUoff è stata infe- di acquisire i dati sul decorso e su Diario clinico mensile presenza di febbre assunzione di antipiretici assunzione di antibiotici consultazione pediatrica assenza dall asilo nido/scuola materna presenza di rinite presenza di tosse insistente diurna presenza di tosse insistente notturna eventuale comparsa di eventi avversi (rush, cefalea, diarrea, dolori, altro...) La durata media degli episodi di faringite è stata significativamente inferiore (p<,1) nei bambini che avevano assunto FLUoff rispetto ai controlli. Altamente significativa è risultata anche la media dei giorni di febbre che in ambedue i gruppi di bambini supplementati con FLUoff è stata inferiore di 2 giorni (p<,1) rispetto al gruppo controllo. Fig. 6. Diario mensile Metodologia di Analisi dei dati Allo scopo di avere una distribuzione dei dati il più possibile omogenea dal punto di vista del paziente, per l analisi statistica sono stati considerati soltanto i dati relativi ai 25 pazienti per i quali erano stati compilati i diari relativi ai mesi di trattamento e così suddivisi: Gruppo A (n=53): bambini di 6-18 mesi di età, Gruppo B (n=95): bambini di età compresa tra i 18 mesi e 6 anni, Gruppo C (n=57): bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni che non hanno ricevuto alcun trattamento (gruppo di controllo). Fig. 7. Parametri analisi statistica 7

8 Giorni ,41 Analisi su 25 pazienti. Endpoints primari. Durata media in giorni Durata media in giorni di faringite e febbre Fluoff in bambini 6-18 mesi Fluoff in bambini 18 mesi-6 anni Controllo 4,8 Faringite 6,72 p<,1 vs controllo p<,1 vs controllo 2,89 3,18 Febbre 5,77 In entrambi i gruppi trattati con FLUoff l incidenza di ostruzione nasale e otite è stata nettamente inferiore (p<,1). Dati relativi a 25 bambini che presentavano il diario clinico mensile completamente compilato Fig. 8 Analisi su 25 pazienti. Percentuale di pazienti senza patologia nel periodo di trattamento Percentuale bambini di 6-18 mesi senza patologia Percentuale bambini di 18 mesi-6 anni senza patologia Fluoff Controllo Fluoff Controllo Pazienti (%) ,8 p<,1 vs controllo 55 Ostruzione nasale + secrezione mucosa 87,4 Oltre 66,1 Pazienti (%) p<,1 vs controllo 27,5 Ostruzione nasale 86,3 Oltre 66,1 Fig. 9 riore di 2 giorni (p<,1) rispetto al gruppo controllo (Fig. 8). Un riscontro del tutto analogo è emerso relativamente alla percentuale di soggetti senza patologia: in entrambi i gruppi trattati con FLUoff l incidenza di ostruzione nasale e otite è stata nettamente inferiore (p<,1) (Fig. 9). I due gruppi di bambini supple- mentati con FLUoff hanno beneficiato di un maggior numero di giorni senza patologia con un dato altamente significativo rispetto al gruppo controllo. Questo dato è in linea con l osservazione che il numero di visite pediatriche nei 3 mesi della sperimentazione è stato in media di 4 nei gruppi trattati 8

9 Più forza alle sue difese nelle IRR (p<,1) rispetto a circa il doppio nel gruppo di controllo e che il trattamento con FLUoff ha consentito anche di ridurre l utilizzo di antifebbrili ed antibiotici (p<,1) rispetto al gruppo di controllo. Da sottolineare anche la piena accettazione da parte dei bambini del sapore delle bustine di FLUoff e la totale assenza di effetti collaterali. Gli autori dello studio hanno concluso affermando che FLUoff ha i requisiti per entrare a far parte delle strategie per proteggere l organismo dei bambini a rischio di IRR di età compresi tra 6 mesi e 6 anni Confronto tra FLUoff e lisati batterici Una ulteriore indagine spontanea coordinata dal prof. G.Titti (Docente 1 a Scuola di Specializzazione di Pedia- tria - Università degli Studi di La Sapienza ) e coadiuvato da alcuni Pediatri di Base dell area romana (Tab. 2) ha posto a confronto l efficacia preventiva di FLUoff nei confronti delle IRR con quella di lisati batterici in 523 bambini (età media 2,9 ± 1,4 anni, di cui il 4,6% con meno di 2 anni e il restante 59,4% d età superiore) reclutati secondo i criteri elencati nella Fig. 1 e valutati secondo un protocollo che prevedeva tre visite (, 3, 6 mesi) in occasione delle quali sono stati consegnati e ritirati i diari compilati dai genitori. La scelta del disegno in aperto e non in doppia cecità di questa indagine è stata operata a fronte della prevedibile difficoltà all arruolamento da parte dei genitori. I bambini sono stati randomizzati in tre bracci, supplementati rispettivamente con FLUoff (cicli di 2 giorni/mese; n = 169), lisati batterici (cicli di 1 giorni/mese; n = 149) Il trattamento con FLUoff ha consentito anche di ridurre l utilizzo di antifebbrili ed antibiotici (p<,1). Da sottolineare anche la piena accettazione da parte dei bambini del sapore delle bustine di FLUoff e la totale assenza di effetti collaterali. Criteri di inclusione Criteri di esclusione Pediatri Città BB 1-2 anni inseriti in comunità e/o con fratelli scolarizzati BB con più di 6 anni o assenza di consenso BB con IRR o altre infezioni entro i 7 gg precedenti l inclusione nello studio Castronovo Serenella Cavallari Erminia Ciasco Maria Conti Sivia Nettuno (RM) BB 2-6 anni che hanno avuto 5 episodi di IRR nell anno precedente BB con deficit immunitari o malattie croniche e/o oncologiche BB con anomalie del tratto respiratorio acquisite o congenite Di Bella Immacolata Di Monaco Angela Ferrara Anna Maria BB con malassorbimento Giovannelli Renzo Nettuno (RM) Consenso informato scritto, a firma di un genitore BB che hanno assunto immunostimolanti o immunodepressori 4 settimane prima Ipersensibilità accertata a uno o più componenti del prodotto Lanni Roberta Martini Antonella Montano Anna Maria Pescosolido Silvana Fig. 1 Tab. 2 9

10 e non sottoposti ad alcuna supplementazione con immunomodulanti (controlli; n = 147). 58 soggetti non hanno completato lo studio. Il numero di soggetti con almeno un episodio di IRR è risultato significativamente inferiore nel gruppo supplementato con FLUoff (p=,38) rispetto a quello trattato con lisati e a quello di controllo (Fig. 11). Una Giorni (%) Fig. 11 p=,38 tendenza, questa, osservata anche in relazione alla durata media di malattia, ai giorni di utilizzo di antibiotici (p<,1) per bambino (Fig. 12), al numero di bambini che non si sono trovati nella necessità di assumere antibiotici e alla riduzione altamente significativa (p<,1) del numero di giorni di febbre per bambino (Fig.13). Incidenza di almeno 1 episodio IRR Fluoff Lisati Controllo Il numero di soggetti con almeno un episodio di IRR è risultato significativamente inferiore nel gruppo sottoposto a FLUoff (p=,38) rispetto a quello trattato con lisati e a quello di controllo. Giorni 3 2,5 2 1,5 1,5 Riduzione di uso di antibiotici/bambino p<,1 Fluoff Lisati Controllo Fig. 12 Giorni (%) Fig. 13 Riduzione percentuale gg di febbre/bambino a: nessun giorno di febbre p<,1 b: 1 giorno di febbre c: >1 giorno di febbre a b c a b c a b c Fluoff Lisati Controllo 1

11 Più forza alle sue difese nelle IRR È inoltre interessante osservare che di FLUoff, in virtù del suo profilo di il trattamento con FLUoff si è rivelato più efficace dei lisati nel ridurmentano anche la sua maggiore ef- tollerabilità e sicurezza, ma docure non soltanto l assenteismo dalla ficacia rispetto ai lisati batterici, che scuola o dal nido (p<,5; Fig.14), sono stati indicati dai pediatri come ma anche la comparsa e la durata di principale opzione nella scelta di un tosse e/o sibili (Fig. 15), tanto nelle trattamento preventivo delle IRR. ore diurne quanto in quelle notturne. Va infine segnalato che nei tre gruppi di bambini non sono emersi effetti filo adatto di un prodotto utile per FLUoff sembra possedere il pro- avversi o collaterali. favorire le naturali difese dell organismo dei bambini nelle IRR tipiche Le evidenze conclusive non soltanto confermano l opportunità di impiego della stagione autunnale-invernale Giorni 3 Media giorni assenza da scuola/nido 2,5 2 p<,5 1,5 1,5 Fluoff Lisati Controllo La supplementazione con FLUoff si è rivelata più efficace dei lisati nel ridurre non soltanto l assenteismo dalla scuola o dal nido (p<,5), ma anche la comparsa e la durata di tosse e/o sibili. Lo studio ha evidenziato la maggiore efficacia di Fluoff rispetto ai lisati batterici e gli autori lo hanno indicato come principale opzione nella scelta di un trattamento preventivo dei bambini con IRR. Fig. 14 % Incidenza episodi di tosse e/o sibili diurni p=,2 Fluoff Lisati Controllo Fig

12 più forza alle sue difese Per rafforzare le difese dell organismo e per affrontare il complesso quadro delle IRR dei bambini in età prescolare. Cod Descrizione del prodotto Resveratrolo 2,5 mg Lattoferrina 25 mg Zinco 4 mg Vitamina C 4 mg Vitamina E 8 mg Vitamina A,4 mg Posologia 1 bustina orodispersibile al giorno, al sapore di albicocca GRUPPO