Alendronato in associazione precostituita con vit D3, per migliorare gli outcome terapeutici

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1 OSTEOPOROSI artalendronato n qxp 12/11/14 12:22 Pagina 1 ANNO 14 - NUMERO Osteoreport Alendronato in associazione precostituita con vit D3, per migliorare gli outcome terapeutici A. Giusti Bone Clinic Dipartimento di Gerontologia e Scienze Motorie, Ospedale Galliera, Genova

2 osteoporosi.it ANNO 14 - NUMERO Registrazione del Tribunale di Milano n. 664 del 17 ottobre 2 Direttore editoriale Giorgio Maggiani Direttore responsabile Massimo Padula Comitato scientifico Silvano Adami (VR), Carlina V. Albanese (RM), Mario Barbagallo (PA), Sebastiano Bartolone (ME), Francesco Bertoldo (VR), Gerolamo Bianchi (GE), Renata Caudarella (BO), Antonio Del Puente (NA), Ombretta Di Munno (PI), Bruno Frediani (SI), Sandro Giannini (PD), Diego Giuntini (TS), Giancarlo Isaia (TO), Domenico Maugeri (CT), Maurizio Mazzantini (PI), Quirico Mela (CA), Giovanni Minisola (RM), Luigi Molfetta (GE), Oreste Moreschini (RM), Maurizio Muratore (LE), Alfredo Nardi (RO), Ranuccio Nuti (SI), Ernesto Palummeri (GE), Gianbattista Rini (PA), Luigi Sinigaglia (MI), Lorenzo Ventura (MN) Francesco Versace (SV) Progetto grafico Dynamicom srl Coordinamento editoriale Dynamicom - Milano tel fax info@osteoporosi.it Stampa Grafismi Direzione, redazione e amministrazione Via S. Gregorio, Milano - tel Sito Internet Editore Dynamicom edizioni Nessuna parte di questa pubblicazione può essere fotocopiata o riprodotta anche parzialmente senza l autorizzazione dell editore. Norme per gli Autori La rivista pubblica contributi (articoli originali, di aggiornamento, casi clinici, ecc.) relativi alla patologia dell osteoporosi. Gli Autori dei contributi sono gli unici responsabili del loro contenuto e della riproduzione nelle immagini allegate. L accettazione dei contributi è comunque subordinata alla revisione del comitato scientifico, all esecuzione di eventuali modifiche dettate da esigenze redazionali ed al parere del direttore responsabile. Norme generali Il testo dovrà essere composto in lingua italiana, dattiloscritto in duplice copia con pagine numerate e dovrà essere corredato da: 1. Titolo; 2. Nomi per esteso degli autori e istituto di appartenenza, indirizzo e recapito telefonico dell Autore cui è destinata la corrispondenza; 3. Bibliografia essenziale; 4. A discrezione degli Autori è gradita la memorizzazione del testo e di eventuali immagini su supporto ottico (CD-ROM) per PC DOS o Apple Macintosh. Il materiale da pubblicare va indirizzato a: Osteoporosi.it c/o Dynamicom srl Via S. Gregorio, Milano. Avvertenze ai lettori L Editore declina ogni responsabilità derivante da errori od omissioni in merito a dosaggio ed impiego di prodotti eventualmente citati negli articoli, ed invita il lettore a controllare personalmente l esattezza, facendo riferimento alla bibliografia relativa.

3 osteoreport Alendronato in associazione precostituita con vit D3, per migliorare gli outcome terapeutici A. Giusti Bone Clinic - Dipartimento di Gerontologia e Scienze Motorie, Ospedale Galliera, Genova Introduzione L osteoporosi è una patologia sistemica con drammatiche implicazioni sul piano sociale, economico e, soprattutto, clinico, in relazione al significativo aumento dell incidenza delle fratture in seguito a traumi minimi o addirittura in assenza di traumi. Le fratture osteoporotiche, infatti, hanno un significativo impatto negativo sulla morbilità, sulla qualità di vita e sulla mortalità dei pazienti (Kanis et al. 212). Le problematiche sanitarie che ne derivano e che aumentano proporzionalmente all età del paziente, interessano sistematicamente i pazienti ultrasettantenni, ma possono interessare anche soggetti più giovani (Linee Guida SIOM MMS 212). Considerando l allungamento della vita media e l aumento dell aspettativa di vita della popolazione dei Paesi sviluppati è prevedibile un aumento esponenziale dei costi della salute pubblica correlati alle fratture da fragilità. Infatti, se nel 199 il numero di fratture osteoporotiche in Europa era pari a 2,7 milioni, con un costo diretto di 36 bilioni di euro, di cui 24,3 bilioni solo per le fratture d anca, nel 25 si stima che i costi raggiungeranno 76,8 bilioni di euro (Kanis et al. 212). Per quanto riguarda la distribuzione dei costi diretti, circa il 65% viene assorbito dalla spesa per il trattamento delle fratture da fragilità, una quota attorno al 3% dalla gestione delle comorbilità e la restante parte (circa il 5%) dalla prevenzione farmacologica (Her nluld et al. 213). La prevenzione dell osteoporosi si basa prevalentemente sulla correzione dei diversi fattori di rischio che presentano un effetto cumulativo sulla determinazione del rischio di frattura. Tra i fattori di rischio per frattura indipendenti dalla massa ossea, Riduzione rischio (%) oltre al fumo di sigaretta e all eccessivo consumo di alcolici, sono da ricordare la familiarità per frattura (fattore non modificabile), l'anamnesi positiva per pregressa frattura osteoporotica (fattore non modificabile), il basso indice di massa corporea, alcune patologie croniche (es., artrite reumatoide) e terapie (es., corticosteroidi), la scarsa attività fisica, l apporto inadeguato di calcio, e la carenza di vitamina D. A questo proposito, un adeguato apporto di calcio e di vitamina D rappresenta la premessa per qualsiasi trattamento farmacologico specifico. La carenza di vitamina D è infatti la causa Figura 1. Confronto tra efficacia antifratturativa di alendronato e risedronato. più comune di mancata risposta alla terapia farmacologica dell osteoporosi (Linee Guida SIOMMS 212), e, nella popolazione italiana, l incidenza di ipovitaminosi D è drammaticamente elevata, specie tra gli anziani. Soglia di intervento terapeutico I bisfosfonati (BF) rappresentano i farmaci di prima scelta nella prevenzione delle fratture vertebrali e non vertebrali da fragilità nelle donne in post-menopausa, con le migliori prove di efficacia per alendronato, risedronato (Figura 1) e zoledronato. In particolare, tra gli Alendronato Risedronato AL RIS AL RIS 264 pz 936 pz 936 pz Fratture vertebrali pz Fratture non vertebrali osteoporosi.it - NUMERO

4 amino-bisfosfonati, i risultati delle meta-analisi di studi randomizzati e controllati hanno dimostrato la grande efficacia dell'alendronato e del risedronato (Figura 1). I bisfosfonati riducono in maniera dose-dipendente il turnover osseo con incrementi proporzionali della densità minerale ossea. Alendronato è stato il primo BF per il quale sono stati condotti studi registrativi, molto ampi, che ne hanno valutato l impatto sulle fratture dimostrandone l effetto protettivo. Lo studio FIT, nei suoi due bracci (FIT 1 e FIT 2, Tabella 1), è quello che ha documentato la capacità di alendronato di ridurre il rischio di fratture vertebrali e non vertebrali (comprese le femorali) in donne in menopausa con ridotta massa ossea, mentre lo studio FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term Extension, Tabella 1) un estensione dello studio FIT, condotto su donne in terapia con alendronato per 5 anni, ha fornito le evidenze migliori riguardanti la durata della terapia, i rischi e i benefici dell interruzione della terapia, e rappresenta il più lungo studio clinico randomizzato mai condotto sul trattamento dell'osteoporosi. In tutti e tre i trial è stato raccomandato a tutti i pazienti, sia quelli in placebo sia quelli in trattamento attivo, un apporto adeguato di calcio e di vitamina D (Adami et al. 29). La vitamina D3 è necessaria per la normale formazione dell osso. La sua carenza, che si rileva in presenza di inadeguata esposizione alla luce solare e insufficiente assunzione con la dieta, è associata a un bilancio negativo del calcio, a perdita ossea, ed aumentato rischio di frattura scheletrica. In casi gravi, il deficit dà luogo ad iperparatiroidismo secondario, debolezza muscolare ed osteomalacia, aumentando così il rischio di cadute e di fratture nelle persone affette da osteoporosi. La carenza di vitamina D (valori ridotti di 25 (OH) D sierica) produce inoltre una ridotta risposta clinica e densitometrica alla terapia con bisfosfonati FIT 1 Studio di tre anni su 2.27 pazienti con almeno una frattura vertebrale al basale. FIT 2 (Figura 2 e 3), che come illustrato nella Figura 3 può anche essere particolarmente rilevante in presenza di ipovitaminosi D da moderata a severa. Anche per questo motivo, e non solo per le implicazioni muscolo-scheletriche già descritte, un adeguata supplementazione con vitamina D nel corso della terapia con Risultati Tabella 1. Caratteristiche e risultati degli studi FIT 1, FIT 2 e FLEX un bisfosfonato è essenziale per la buona risposta clinica del trattamento. Alendronato: effetti del trattamento e della sua sospensione Gli studi FIT e FLEX I benefici della somministrazione di alendronato (ALN) a lungo termine sulla densità L assunzione giornaliera di alendronato ha ridotto l incidenza di 1 nuova frattura vertebrale del 47 % (alendronato 7,9 % vs placebo 15, %). È stata inoltre rilevata una riduzione statisticamente significativa nell incidenza di fratture dell anca (1,1 % vs 2,2 %, una riduzione del 51 %). Risultati Studio di quattro anni su È stata osservata una differenza significativa nell analisi del pazienti con ridotta sottogruppo di donne osteoporotiche (37 % della popolazione massa ossea ma senza globale dello studio, con osteoporosi secondo la definizione fratture vertebrali al basale. di cui sopra) nell incidenza di fratture dell anca (alendronato 1, % vs placebo 2,2 %, una riduzione del 56 %) e nell incidenza di 1 frattura vertebrale (2,9 % vs 5,8 %, una riduzione del 5 %). FLEX Risultati Estensione dello studio FIT Nei pazienti in trattamento con ALN la BMD vertebrale Studio di 5 anni su è aumentata continuativamente di circa 1% per anno mentre 1.99 pazienti la BMD femorale non ha subito variazioni rilevanti. Alla fine del follow-up la differenza tra i pazienti trattati e non trattati è risultata rispettivamente di 3,8% per la BMD vertebrale e di 2,4% per la BMD femorale. Nelle pazienti con osteoporosi severa (T-score <-2,5) il trattamento con ALN è risultato associato a una riduzione statisticamente significativa, pari al 5%, del rischio di frattura non vertebrale Senza aggiustamento Con aggiustamento per età e trattamento Aggiustamento multiplo,,2,4,6,8 1, 1,2 1,4 1,6 1,8 2, 2,2 2,4 2,6 2,8 3, Rischio Relativo e IC 95% Figura 2. Rischio relativo di frattura nelle donne con ipovitaminosi D in terapia con anti-riassorbitivo rispetto alle donne con normale vitamina D in terapia con anti-riassorbitvo. 4 osteoporosi.it - NUMERO 1-214

5 minerale ossea (BMD) ed i rischi legati all interruzione della terapia, sono stati valutati negli studi FIT e FLEX. Nello studio FIT, 6459 donne affette da osteoporosi postmenopausale sono state randomizzate a terapia con placebo + calcio e vitamina D o ALN + calcio e vitamina D. Al termine dello studio (4 anni), a tutte le pazienti è stato offerto un ulteriore anno di terapia con alendronato. Terminato lo studio FIT, le donne che avevano eseguito circa 5 anni di terapia con alendronato sono state rivalutate per eventuale inclusione in uno studio di estensione della durata di 5 anni (studio FLEX). Nello studio FLEX, 199 donne precedentemente trattate con alendronato per circa 5 anni sono state randomizzate per ricevere alendronato per altri 5 anni o placebo. Nel corso dello studio FLEX, le donne in terapia con ALN hanno dimostrato un progressivo e continuo incremento della BMD lombare (+1% annuo), mentre la BMD femorale risultava stabile nel corso del trattamento. Le pazienti randomizzate a placebo hanno invece evidenziato un decremento della BMD femorale nel corso dei 5 anni e valori stabili di BMD lombare. Al termine dei 5 anni di estensione dello studio FLEX, la differenza tra pazienti trattate con ALN e pazienti trattate con placebo era del 3,8% a livello della BMD lombare e del 2,4% a livello della BMD femorale (Idolazzi et al. 213), con risultato favorevole alla prosecuzione della terapia con alendronato per 1 anni (Figura 4). I marker del turnover osseo sono rimasti soppressi nei pazienti in trattamento con ALN mentre sono tornati ai valori Modificazione BMD vertebrale (%) Figura 3. Status della vitamina D e risposta al trattamento con bisfosfonato. Variazione BMD vertebrale (%) * p <,1 +1,4% < 15 ng/ml simili al basale (pre-fit) nel gruppo placebo. Il turnover osseo è aumentato in modo più consistente nei primi 6 mesi dopo la sospensione del trattamento per poi raggiungere valori simili al basale nei 5 anni del follow-up (Idolaz - zi et al. 213). Per quanto riguarda il rischio di frattura, considerato il numero di pazienti, e assumendo un incidenza di frattura pari al 2% nel gruppo placebo, il disegno dello studio FLEX ha consentito di identificare differenze tra i due gruppi (alendronato per 5+5 anni e alendronato 5 anni + placebo 5 anni) con una potenza statistica del 8%: una differenza statisticamente significativa è stata osservata +5,7%* 25 (OH) D sierica sull incidenza delle fratture vertebrali cliniche, con una riduzione del rischio del 55% nelle donne trattate per 1 anni con alendronato (Figura 5). Il rischio di frattura vertebrale morfometrica risultava ridotto del 14%. Relativamente al rischio di frattura non vertebrale, l analisi dei risultati rivalutati in base alla severità dell osteoporosi, classificata secondo il T-score femorale al basale (del FLEX), ha evidenziato che nelle pazienti con osteoporosi secondo i criteri del OMS (T-score <-2,5) il trattamento con ALN era associato a una riduzione statisticamente significativa, pari al 5%, del rischio di frattura non vertebrale (Idolazzi et al. +8,4%* < 15-2 ng/ml > 2 ng/ml ALN branded Placebo + Ca + Vit D Studio FIT +3,8% p <,1 Studio FLEX Anni 5 1 Figura 4. Incremento continuo della densità minerale ossea vertebrale fino a 1 anni di trattamento, significativamente superiore vs placebo + Ca e vitamina D. 213). Per quanto riguarda gli effetti della sospensione della terapia i risultati hanno evidenziato che l efficacia antifratturativa a livello vertebrale si riduce dopo la sospensione di ALN, mentre la protezione nei confronti del rischio di frattura non-vertebrale si mantiene per almeno 2 anni (Idolazzi et al. 213). Delle 437 pazienti incluse nel gruppo placebo dello studio FLEX, il 22% ha riportato una o più fratture cliniche nel corso dei 5 anni di osservazione, 82 nel primo anno dopo la sospensione di ALN. Al momento della sospensione della terapia con alendronato, una consistente riduzione di massa ossea femorale nei primi 2 o 3 anni osteoporosi.it - NUMERO

6 di follow-up è stata correlata a un rischio fratturativo più elevato, in particolare la perdita di massa ossea femorale superiore al 3% a 2 anni è risultata significativamente associata al rischio fratturativo (RHR = 1,68; IC 95%: 1,5-2,72) (Douglas et al. 214). La durata del trattamento con bisfosfonati Un ampia mole di dati raccolti negli ultimi 2 anni indica che i bisfosfonati sono a tutt oggi tra i più potenti ed efficaci inibitori del riassorbimento osseo utilizzati in ambito clinico in grado di ridurre il rischio di frattura, di aumentare la densità ossea e di ridurre il turnover scheletrico. L uso dei bisfosfonati nella pratica clinica prevede l assunzione regolare della terapia per un periodo minimo di 3-5 anni. Tuttavia, la durata ottimale del trattamento dell osteoporosi con i bisfosfonati ha assunto solo recentemente un importanza rilevante, e se ne fa riferimento nelle Linee Guida internazionali e nazionali. Le prime indicazioni risalgono al 21, quando nelle Linee Guida Canadesi veniva specificato che nei pazienti ad alto rischio fratturativo era indicato non interrompere la terapia. Nello stesso anno l AACE (American Association of Clinical Endo - crinologists) suggeriva di valutare l interruzione della terapia nei pazienti con osteoporosi lieve, dopo 4-5 anni di trattamento, mentre consigliava l interruzione solo dopo almeno 1 anni di terapia nei casi ad elevato rischio fratturativo. Nel 213 le Linee Guida inglesi (NOGG-UK 213, National Osteoporosis Guideline Group - United Kingdom) raccomandavano il trattamento a lungo termine nei pazienti ad Fratture vertebrali cliniche incidenza cumulativa (%) Tempo di insorgenza della prima frattura (mesi) Figura 5. Il rischio di fratture vertebrali cliniche si riduce del 55% dal quinto al decimo anno di terapia vs placebo + Ca e vitamina D. alto rischio compresi i pazienti di età superiore a 75 anni e quelli in trattamento con prednisolone orale a dosaggio 7,5mg/die. Le raccomandazioni americane emanate più recentemente dal NIH (National Institute of Health) indicano di non interrompere mai la terapia con ALN nelle pazienti con pregresse fratture osteoporotiche, o con valori di T-score <-2,5, o non aderenti alla terapia nei primi 3-5 anni di trattamento. RR.,45 (95% IC,,24-,86) 5 Studio Flex dal 5 al 1 anno 1 Frattura vertebrale grave o frattura femore Sospendere la terapia per un massimo di 6 mesi solo dopo 1 anni continuti di trattamento Inizio terapia con ALN Figura 6. Algoritmo decisionale per la durata del trattamento con ALN. Pazienti trattati con placebo + Ca e vitamina D Pazienti trattati con alendronato Aderenza < 8% Aderenza > 8% T-score <- 2,5 o nuova frattura BMD femorale <-3 Dopo 5 anni T score > -2,5 e nessuna nuova frattura Sospendere la terapia ogni 5 anni e valutare ogni 8-12 mesi Nei pazienti ad alto rischio, la sospensione dovrebbe essere messa in atto solo dopo 1 anni di terapia e non dovrebbe superare gli 8 mesi (Ido - lazzi et al. 213). Per quanto riguarda l Italia, le Linee Guida SIOMMS (212) consigliano la prosecuzione fino a 1 anni - che corrisponde alla durata massima del trattamento fino ad oggi studiata in pazienti ad elevato rischio di frattura, identificati da T-score femorale inferiore a -2,5 o pregresse fratture vertebrali e T-score femorale inferiore a -2. Pertanto la sospensione della terapia con alendronato dovrebbe essere valutata dopo 3-5 anni solo nei pazienti i cui il rischio fratturativo al basale risulta basso o si riduce in seguito al trattamento (Idolazzi et al. 213). Per quanto riguarda la durata della sospensione, dovrebbe essere pianificata in base al singolo paziente: chi, per 6 osteoporosi.it - NUMERO 1-214

7 esempio, presenta rischio fratturativo moderato al basale dovrebbe essere rivalutato dopo 1 anno. La supplementazione con calcio e vitamina D e la rimozione dei fattori di rischio devono invece essere sempre perseguiti (Figura 6) (Idolazzi et al. 213). Và comunque sottolineato che tali indicazioni si basano prevalentemente sui risultati dello studio FLEX precedentemente descritto, e pertanto potrebbero non valere per tutti i bisfosfonati. In particolare, la durata del periodo di sospensione potrebbe anche essere più breve nel caso di bisfosfonati con minore affinità per il tessuto minerale osseo. Profilo di sicurezza dei bisfosfonati I bisfosfonati sono stati utilizzati per la terapia dell osteoporosi da centinaia di milioni di persone in questi ultimi 15 anni. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono quelle a carico del tratto gastroesofageo e sono state drasticamente ridotte con le formulazioni a somministrazione settimanale e la stretta osservanza delle norme di assunzione del farmaco. Rispetto agli studi registrativi iniziali, le successive valutazioni di farmacovigilanza hanno fatto emergere due eventi avversi molto rari ed inattesi: la comparsa della cosiddetta osteonecrosi mandibolare (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ) e il riscontro di fratture atipiche subtrocanteriche/diafisarie del femore. Per quanto riguarda l ONJ è oggi possibile con alcuni accorgimenti azzerarne virtualmente il rischio. Infatti, dopo l identificazione dei meccanismi fisiopatologici che determinano la patologia - che ha permesso di riconoscere che l insorgenza di osteomieliti a livello del cavo orale si verifica in soggetti con soppressione del turnover osseo in seguito a esposizione del tessuto ad agenti patogeni- si raccomanda ai pazienti in trattamento con antiriassorbitivi, innanzitutto di seguire le corrette norme di igiene orale. Inoltre, in caso di estrazioni o impianti dentari che prevedono l esposizione del tessuto osseo si raccomanda la profilassi antibiotica, associata a intensa anti-sepsi locale. Una sospensione del bisfosfonato per un periodo di alcune settimane prima e dopo l intervento odontoiatrico invasivo può essere raccomandato in via cautelativa, anche se non esistono evidenze che ciò riduca il rischio di ONJ (Rac comandazioni ANDI- SIOM MMS) Relativamente alle segnalazioni di casi di fratture femorali sottotrocanteriche o diafisarie - denominate atipiche in relazione alle loro caratteristiche radiologiche - in pazienti in terapia con bisfosfonati (BF), i dati epidemiologici sono scarsi e perlopiù derivano da studi retrospettivi o analisi post-hoc dei trial internazionali. Il grande limite di tali dati risiede nel fatto che gli Autori in molti casi non avevano avuto la possibilità di verificare le caratteristiche radiologiche della frattura e di accertarne la natura atipica. Due studi condotti su ampie casistiche hanno stimato un incidenza di fratture atipiche in pazienti in trattamento con bisfosfonati compresa tra 3 e 1 casi su 1. pazienti/anno e hanno determinato l incidenza delle fratture atipiche nella popolazione generale che è di circa,1-,2 casi per 1. persone/anno, valore che raggiunge 1,6 casi per 1. persone/anno quando si considera la popolazione generale di età superiore a 65 anni. Nel complesso, le fratture atipiche rappresentano circa l 1% di tutte le fratture di femore. Se si considerano le fratture atipiche in pazienti che stanno assumendo BF la percentuale è dello,4%, pertanto, circa la metà delle fratture atipiche avvengono in pazienti mai esposti ai BF (Giusti et al, 211). Le fratture di femore atipiche rappresentano un evento raro che non altera il favorevole rapporto rischi/benefici nell uso dei BF nella prevenzione delle fratture da fragilità, considerato l elevato numero di fratture che si eviterebbero nel produrre una ipotetica frattura ST/DF atipica (Giusti et al. 211). In conclusione, una maggiore conoscenza di questi eventi avversi collegati alla terapia con i bisfosfonati consente di sostenere che oggi, oltre che rari, appaiono prevedibili e prevenibili. I dati di efficacia della terapia con alendronato, accanto al suo costo, continuano a fare di quest ultimo il farmaco di prima scelta e di riferimento per la terapia dell osteoporosi (Adami et al. 212). L aderenza terapeutica, un fenomeno rilevante per il cost-saving Secondo una recente indagine condotta in Italia, la percentuale di pazienti aderenti al trattamento con bisfosfonati, oltre che risultare piuttosto bassa (19,6% sul territorio nazionale), mostra addirittura una lieve diminuzione nel corso degli ultimi anni (dal 2,4% nel 27 al 19,6% nel 28) (Tarantino et al. 211). Oltre alle conseguenze sullo stato di salute della popolazione, una non adeguata prevenzione delle fratture ossee contribuisce a generare ingenti spese come quelle relative alle ospedalizzazioni e agli interventi chirurgici per le fratture di femore, a cui vanno aggiunti i costi della riabilitazione. L incremento dell aderenza è cost-saving in quanto il modesto incremento dei costi del trattamento farmacologico (e degli eventuali accertamenti diagnostici) è bilanciato dal significativo ed importante decremento della spesa sanitaria per le ospedalizzazioni, come è stato recentemente dimostrato in un analisi retrospettiva di coorte italiana (del 211). Questo studio ha evidenziato che l'implementazione di strategie preventive (inclusa terapia farmacologica) delle ri-fratture, nelle pazienti con frattura di femore, è effective nel ridurre il rischio di nuova frattura da fragilità e decesso, ed è cost-effective nel ridurre i costi totali di gestione della paziente. Nello studio sono state incluse donne di età 65 anni, con un ricovero con diagnosi principale o secondaria di frattura di femore nel periodo 1 gennaio dicembre 28. Solamente il 33,9% delle pazienti è risultato in trattamento farmacologico successivamente alla frattura di femore e, tra coloro in terapia con bisfosfonati, solamente il 21,1% è risultato aderente al trattamento. L esposizione al trattamento farmacologico ha dimostrato una riduzione del rischio di ri-frattura del 39,5% e di decesso del 55,1% (Tarantino et al. 211). Esistono numerosi lavori che dimostrano come un elevata percentuale di pazienti con osteoporosi abbandoni la terapia nei primi 6-8 mesi dal suo inizio e che la probabili- osteoporosi.it - NUMERO

8 tà di continuare la terapia si riduca progressivamente nel tempo (Figura 7). Da uno studio condotto in Italia su oltre 95 pazienti è risultato che i motivi di interruzione della terapia erano da ricondurre agli effetti collaterali, a insufficiente motivazione al trattamento e al timore di effetti indesiderati (Rossini et al. 26). Bisfosfonati branded, generici e l abbandono della terapia I farmaci appartenenti alla classe dei bisfosfonati hanno visto una rapida diffusione, anche sul mercato italiano, di vari prodotti definiti equivalenti : fra questi spiccano i generici di alendronato, risedronato e ibandronato. A partire dal 23 la letteratura internazionale ha messo in luce alcune rilevanti criticità inerenti lo shift da un bisfosfonato originale a uno generico, o comunque la prescrizione dei così detti equivalenti. Alcuni studi hanno infatti evidenziato un aumento degli eventi avversi a carico dell apparato gastrointestinale con i bisfosfonati generici o equivalenti, che sembrano essere legati a una più rapida disgregazione delle compresse a livello esofageo (Perkins et al. 28). La velocità di disintegrazione della compressa di dieci diversi generici di alendronato è risultata infatti molto più elevata di quella branded e più vicina a quella ottenuta con le formulazioni che si sciolgono in bocca (<3 s), esponendo il paziente ad un maggior rischio di effetti collaterali a livello del tratto gastroesofageo (Kanis et al. 212) (Figura 8). Una disgregazione troppo rapida determina un rischio maggiore di adesione delle molecole alla mucosa, con conseguente insorgenza Pazienti aderenti al trattamento (%) Figura 7. Andamento dell aderenza terapeutica nel tempo, la probabilità di continuare la terapia diminuisce gradualmente. Tempo di disgregazione (s) R A B C D E F G H I J Figura 8. Tempo di disgregazione di ALN, branded (R) e generici che possono condizionare l insorgenza di eventi avversi e l aderenza alla terapia. Settimanale (QW, n=731) ,2% ,7% 2 1 Mediana QD Mediana QW 133, Follow-up giornaliero di disfagia, esofagiti, dolori addominali e ulcere gastriche. Quindi le caratteristiche chimico-fisiche quali la disintegrazione/dissoluzione e la bioadesività alla mucosa devono essere tali da garantire un corretto transito a livello gastrointestinale. Un precedente studio comparativo aveva evidenziato una differente bioadesività fra farmaco originale e rispettivi generici, suggerendo quindi che potrebbero effettivamente sussistere differenze in termini di tolleranza esofagea fra i vari farmaci bioequivalenti presenti in commercio (Hernlund et al. 213). In questo studio, in analogia a quanto accade nella comune pratica ambulatoriale, un gruppo di pazienti che assumeva un bisfosfonato branded, è passato al trattamento con lo stesso principio attivo ma genericato. La percentuale di pazienti che ha dovuto sospendere la terapia per effetti collaterali è risultata significativamente maggiore (Figura 9). Quotidiana (QD, n=21) Alendronato in associazione a vitamina D, i vantaggi dell associazione precostituita Accade spesso che nei pazienti in trattamento con i farmaci per la terapia dell osteoporosi la supplementazione con vitamina D sia infrequente e/o sospesa precocemente, malgrado le raccomandazioni impartite dai medici e quelle riportate nel foglietto illustrativo dei farmaci per l osteoporosi, condizione che tende a vanificare i benefici terapeutici dei farmaci utilizzati per l osteoporosi (Adami et al. 211). La concentrazione sierica ottimale di 25 (OH)D per la salute del sistema scheletrico è considerata quella corrispondente a valori superiori a 3 ng/ml (75 nmol/l). Da uno studio clinico internazionale risulta invece che la concentrazione media di 25 (OH)D nelle donne in postmenopausa è di 12 ng/ml 8 osteoporosi.it - NUMERO 1-214

9 Numero Figura 9. Eventi avversi (EA) e aderenza terapeutica, dopo shift da ALN branded ad ALN genericato. Variazione percentuale dal basale (%) (Lips et al. 26) e che circa il 25% delle donne in trattamento per l osteoporosi presenta valori inferiori a 2 ng/ml (Holick et al. 25). La concentrazione di 25 (OH)D è correlata inversamente al PTH e ai marker del turnover osseo, e positivamente alla BMD. Inoltre è stato evidenziato come un'adeguata supplementazione di vitamina D negli anziani possa prevenire le cadute e avere efficacia antifratturativa (Ralston et al. 211). L as sociazione precostituita di alendronato 7 mg con vitamina D3 56 UI, in un unica compressa a somministrazione settimanale, migliora l aderenza alla Gen 23 - Luglio 25 Luglio 25 - Dic 27 4,9 p=,47 3,9 Alendronato 7 mg + colecalciferolo 56 UI EA senza interruzione EA con interruzione Controllo: Bisfosfonati/Calcitriolo/ Raloxifene tutti associati con Ca e VitaminaD p=,35 n=226 n=219 n=227 n=218 Densità minerale ossea a livello lombare Densità minerale ossea a livello dell anca Studio multicentrico internazionale, randomizzato della durata di 12 mesi Figura 1. Risultati dello studio di confronto tra ALN/Vit D e altri farmaci impiegati nel trattamento dell osteoporosi. 2,2 1,4 supplementazione di vitamina D, ottimizzando la risposta terapeutica ai bisfosfonati. Gli effetti terapeutici della formulazione precostituita nelle pazienti con osteoporosi postmenopausale sono stati confrontati con i risultati ottenuti in un gruppo di controllo in terapia attiva (trattamento standard per l osteoporosi e supplementazione con vitamina D) in uno studio randomizzato, multicentrico, internazionale di 12 mesi che ha incluso donne di età 65 anni con: T score -2,5 vertebrale o femorale, oppure T score -1,5 e una precedente frattura da fragilità; ipovitaminosi D (concentrazione sierica di 25(OH)D 8-2 ng/ml); e aumentato rischio di caduta, definito dalla presenza di 1 o più cadute verificatesi nei 12 mesi precedenti l inclusione nello studio. Risultati dello studio Incremento dei livelli sierici di vitamina D Lo studio in aperto ha incluso 515 donne con osteoporosi e ipovitaminosi D (concentrazione sierica < 2 ng/ml), di cui 257 randomizzate al trattamento precostituito ALN 7mg/56 vitamina D e 258 alla terapia attiva definita di riferimento. Nel gruppo di controllo la quantità di vitamina D assunta quotidianamente è risultata 8 UI solo nel 24,1% delle pazienti. La valutazione a 6 mesi ha evidenziato che il 31,% delle pazienti trattate con la terapia così detta di riferimento presentava valori di 25-idrossivitamina D < 2 ng/ml mentre nel gruppo in terapia con l associazione precostituita ALN 7mg/56 la percentuale era del 8,6% (p<,1) (Ralston et al. 211). La percentuale di donne con ipovitaminosi D, è risultata significativamente più bassa nelle pazienti che avevano assunto l associazione precostituita di alendronato + vitamina D (ALD/D56) rispetto a quelle del gruppo di controllo anche alla fine dello studio, quando le percentuali sono risultate rispettivamente pari a 11,3% e 36,9% (p<.1). Efficacia sui parametri scheletrici I marker di rimodellamento osseo valutati a 6 e 12 mesi, sono risultati diminuiti in entrambe i gruppi e la riduzione è stata più rilevante nelle pazienti trattate con ALD 7/56 (p<.1). Per quanto riguarda la densità minerale ossea vertebrale e del femore, alla fine dello studio è risultata in entrambe i siti e i gruppi di trattamenti migliorata significativamente rispetto al basale. I risultati della BMD della colonna vertebrale hanno evidenziato un aumento del 4,92% nel gruppo in terapia con ALD/ 56 vs. 3,91% nel gruppo che assumeva la terapia standard, a 12 mesi (p =,47). Mentre per quanto riguarda i risultati della BMD del femore si è registrato un aumento del valore pari a 2,22% nel gruppo in terapia con ALD 7/56 rispetto al valore pari a 1,4% nel gruppo in terapia standard, a 12 mesi (p=,35) (Figura 1). osteoporosi.it - NUMERO

10 Il numero di donne che hanno riportato 1 o 2 cadute nei 12 mesi di osservazione non è risultato statisticamente diverso nei gruppi di studio, tuttavia la percentuale di pazienti è risultata leggermente inferiore nel gruppo in terapia con ALD/56 (24,1% vs 29,5%). Il trattamento con la singola compressa precostituita vs terapia standard è risultato associato a un hazard ratio di prima caduta a 12 mesi pari a,82 e un hazard ratio di due o più cadute pari a,93. Infine, per quanto riguarda la sicurezza del trattamento con ALN/56, durante lo studio non sono emersi eventi avversi gravi. In conclusione, lo studio ha dimostrato che il trattamento dell osteoporosi postmenopausale con l associazione precostituita ha un efficacia superiore alla terapia standard. Gli effetti positivi sui diversi parametri valutati derivano verosimilmente anche dalla possibilità di assumere contestualmente alla terapia antiriassorbitiva la vitamina D, annullando virtualmente il rischio di scarsa aderenza alla terapia con vitamina D. Tenuto conto di quanto l aderenza terapeutica risulti importante nel trattamento della patologia e della rilevanza della supplementazione con il calcio e la vitamina D è utile poter disporre di una associazione precostituita che permetta di migliorare la gestione e i costi sociali dell osteoporosi. NNT Figura 11. NNT (number needed to treat) dello studio FLEX Euro per 1 anni La cost-effectiveness della terapia dell osteoporosi La cost-effectiveness nel caso specifico dell osteoporosi deve valutare l impatto clinico ed economico di una frattura in funzione della sua sede e la capacità di prevenire l evento fratturativo. Infatti, se le fratture non vertebrali non femorali non sono sempre gravate da costi e disabilità importanti, quelle femorali sono spesso invalidanti e le fratture vertebrali sono associate al peggioramento della qualità di vita. In entrambe i casi, comunque, si assiste a una aumento della mortalità. Tra i parametri fondamentali che permettono di definire i costi del trattamento il number-needed-to-treat (NNT) identifica il numero di pazienti che devono essere trattati per prevenire, 1 o più fratture da fragilità. Per quanto riguarda lo studio FLEX, il NNT nel gruppo in trattamento con ALN era 34, tuttavia il valore nel sottogruppo con patologia più avanzata e ad 21 Tutti T score <-2,5 Nota 79 Alendronato 7 mg Risedronato 35 mg Alendronato/7 mg + Vitamina D Figura 12. Costo per frattura evitata (marzo 211) assumendo un aderenza alla terapia del 75% (alendronato e risedronato formulazioni generiche) alto rischio fratturativo, definito come da Nota 79 (pregressa frattura vertebrale o femorale o BMD < -3) è risultato pari a 17 (Figura 11) (Idolazzi et al. 213). Il costo della terapia per prevenire un evento fratturativo, pesato con un punteggio specifico per ogni frattura (fracture score), può essere stimato con il NNT calcolato applicando al rischio a 1 anni la riduzione del rischio relativo (RRR%) attribuita al farmaco valutato. Conoscendo il NNT per ciascun farmaco è quindi possibile calcolare il costo della terapia per 1 anni secondo i prezzi in corso (GIBIS 211). I risultati dell analisi condotta nella popolazione italiana Zoledronato 17 Stronzio ranelato che ha ricevuto il trattamento per l osteoporosi secondo quanto previsto dalla Nota 79 AIFA, ed era quindi gravata da un rischio di fratture particolarmente severo, sono riportati in Figura osteoporosi.it - NUMERO 1-214

11 OSTEOPOROSI artalendronato n qxp 12/11/14 12:24 Pagina 11 In sintesi L osteoporosi è una patologia ad elevato impatto negativo su morbilità, qualità di vita e mortalità La carenza di vitamina D è la causa più comune di mancata risposta alla terapia farmacologia dell osteoporosi BIBLIOGRAFIA Adami S. Bisfosfonati. 212; Adami S. Bisfosfonati. 212; XIII(S1):3-4 Adami S. et al. Reumatismo. 29; 61(4): Adami S. et al. Reumatismo. 211;63(3): Bauer D.C. et al. JAMA. Internal Medicine. 214 Pub online May 5 Black D.M. et al. Jama. 26;296: Giusti A. et al. Bone. 211;48: Hernlund E. et al. Arch Osteoporos. 213;8:136 Holick M.F. et al. J Clin Endocrinol Metab 25;9: Idolazzi L. et al. Reumatismo. 213;65(1):22-35 Kanis J.A. et al. Osteoporos Int. 212;23: Lips P. et al. J Intern Med 26;26: McCombs J.S. et al. Maturitas. 24;48: Perkins A.C. et al. Clinical Therapeutics. 28;3(5): Pike C. et al. Pharmaco-economics. 21;28(5): Ralston S.H. et al. Calcif Tissue Int. 211:88: Rossini M.et al. Osteoporosis Int. 26;17: ANDI- SIOMMMS. Raccomandazioni relative all osteonecrosi della mascella/mandibola associata a terapia con bisfosfonati in pazienti con osteoporosi: documento di consenso. 29 RCP Adrovance, 213 SIOMMS. Linee Guida per la Diagnosi, Prevenzione e Terapia dell Osteoporosi. 212 Siris E.S. et al. Arch Intern Med. 24;164: Tarantino U. et al. Clinic Cases in Min Bone Met. 211;8(1):1-6 I benefici della somministrazione di alendronato (ALN) a lungo termine sulla densità minerale ossea (BMD) e i rischi legati all interruzione della terapia, sono stati valutati negli studi FIT e nell estensione a 1 anni del FLEX I risultati hanno evidenziati che la BMD lombare dei pazienti trattati con ALN aumenta rapidamente nel primo anno e continua, anche se più lentamente, per tutti i 1 anni, mentre la BMD femorale aumenta di più nei primi 2 anni Alla fine dei 5 anni di estensione dello studio FLEX, la differenza tra i pazienti trattati per 1 anni e quelli trattati per 5 anni e successivamente non trattati per 5 anni è risultata di 3,8% per la BMD vertebrale e di 2,4% per la BMD femorale È stata osservata una riduzione del rischio di frattura vertebrale del 55% e nelle pazienti con osteoporosi severa una riduzione del rischio di frattura non vertebrale pari al 5%, con il proseguimento della terapia con alendronato fino a 1 anni Alla sospensione della terapia la perdita di massa ossea femorale superiore al 3%, a 2 anni, è risultata significativamente associata al rischio fratturativo L uso dei bisfosfonati nella pratica clinica prevede l assunzione regolare della dose per un periodo minimo di 3-5 anni, nei pazienti ad elevato rischio di frattura è raccomandata la prosecuzione della terapia fino a 1 anni L associazione precostituita di alendronato 7 mg con vitamina D3 56 UI, in un unica compressa una volta a settimana, ha efficacia superiore alla terapia standard: tra coloro che assumono ALN/D56 è stata rilevata una percentuale significativamente più bassa di donne con ipovitaminosi D, sia a 6 sia a 12 mesi. ALN/Vit D ha indotto un aumento della BMD della colonna vertebrale e dell anca superiore rispetto al controllo a 12 mesi, e un hazard ratio di prima caduta pari a,82 a 12 mesi Tenuto conto di quanto l aderenza terapeutica risulti importante nel trattamento della patologia è utile poter disporre di una associazione precostituita ALN/Vitamina D che permetta di migliorare la gestione e i costi sociali dell osteoporosi osteoporosi.it - NUMERO