Quando e come la contraccezione è un emergenza

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1 Bergamo 19 Aprile 2012 Quando e come la contraccezione è un emergenza Metella Dei

2 Contraccezione di emergenza Quando? Fact sheet N 244 Luglio 2012 Mancato uso di contraccezione Rottura o uso non corretto del condom Dimenticanza di almeno 2 pillole (o di una pillola contigua alla pausa) Ritardo nell inizio o distacco/dislocamento di cerotto o anello contraccettivo Espulsione di IUD o impianto Violenza sessuale (se la vittima non ha un metodo contraccettivo in atto)

3 Quando? Probabilità di soggetti con cicli regolari o irregolari di essere nella loro finestra di fertilità (Wilcox A J et al. 2000) 2000 by British Medical Journal Publishing Group

4 Come? Estrogeni ad alte dosi 1960 Metodo di Yuzpe mg EE mg LNG x 2 IUD al rame 1970 Mifepristone (antagonista recettore progesterone) 1992 Levonorgestrel 1998 Ulipristal acetato 2009

5 Levonorgestrel (LNG) Norlevo Lonel 1500 mcg Assunzione in unica dose entro 72 ore da mancata protezione Efficacia del 69% correlata ad intervallo di tempo e a momento nel ciclo di assunzione. (Noè et al 2011) Gravidanze in % 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, (Piaggio1999, Ngai et al 2005) Ore da rapporto non protetto

6 Levonorgestrel (LNG) Norlevo Lonel 1500 mcg Non sono note situazioni cliniche in cui il rischio superi il beneficio Non sono controindicazioni le patologie cardiovascolari gravi, l angina pectoris, l emicrania, l epatopatia con ittero. In allattamento: sospendere per 8-12 ore t max: 1.52 ora t ½: 23 ore Valutare altri trattamenti farmacologici con induttori del CYP3A4: antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone ) rifampicina, rifamicina antiretrovirali (efavirenz, fos-anprenavir) raddoppiare la dose! erba di San Giovanni EFFETTI COLLATERALI rari: cefalea, nausea, vomito, spotting, dolori addominali, anticipo mestruale,dismenorrea; non dimostrato aumento di gravidanze ectopiche

7 Ovulazione PICCO DI LH: liberazione rapida di LH depositato in vescicole a livello ipofisario; ha durata variabile da ciclo a ciclo (Savigny et al 2007) FATTORI INTRAOVARICI Endoteline Attivatore plasminogeno Progesterone intraovarico (Ko et al 2012, Nallasamy et al 2013) (Donnez et al 2008)

8 Peristalsi uterina (da zona di giunzione endo-miometriale) e tubarica steroido-dipendente (Abdallah et al 2012) Concepimento Ovocita: capacità di essere fertilizzato entro 24 ore da ovulazione zigote nella tuba per 3-4 giorni Chemiotassi Progesterone dipendente Spermatozoi: capacità fecondante da poche ore dopo il rapporto fino ai 5 giorni successivi, mediata da contatto con endosalpinge Progesterone attiva movimenti spermatozoi, capacitazione, reazione acrosomiale, forse chemiotassi (Smith et al 2013)

9 Impianto Nella cavità uterina blastocisti sospinta da mucina e contrazioni uterine La finestra di impianto si apre 4 5 giorni dopo inizio stimolo del progesterone del corpo luteo e dura 3-5 giorni (?) Anatomicamente comparsa di microprotrusioni («pinopodi «)da superficie endometriale Fisiologicamente produzione di vari Blastocyst Implantation Essential Factors (BIEFs), come il LIF, IL-6, IL-11, TGFb, selectine, integrine, mucine, fattori angiogenici, MMP (Markert 2007)

10 Impianto Il successo dell impianto dipende da: 1. blastocisti normo-funzionante, 2. endometrio recettivo 3. interrelazione tra i due tramite attivazione di geni e produzione di varie proteine (Rashid et al 2011) E condizionato da: rapporto estrogeni/progesterone in fase mid-luteale; nella razza umana è progesterone dipendente (Chen et al 2007, Zegers-Hochschild et al 2008) Effetto del progesterone è : TISSUTALE stimola decidualizzazione epitelio e produzione glicodeline endometriali IMMUNOLOGICO agisce su linfociti T ovarici e splenici e su Natural Killer circolanti inibendo risposta immunologica (Dosiou 2008, Yoshinaga 2012)

11 LNG: meccanismo Azione su sviluppo follicolare dopo selezione del follicolo dominante ma prima del picco di LH che viene inibito, ritardato o attenuato a seconda del momento di assunzione. Quando il picco di LH è già partito (o il follicolo supera i 18 mm) non previene ovulazione. (Marions et al 2002, Croxatto et al 2004,Novikova et al 2007,Gemzell-Danielsson 2010)

12 ALLE DOSI CONSIGLIATE LNG: meccanismo Non effetto significativo su migrazione spermatozoi o capacità fecondante ai dosaggi utilizzati come EC. (Yeung et al 2002, Brito et al 2005, do Nascimento et al 2007, Hermanny et al 2012) Uno studio in vitro su capacità di LNG di ridurre motilità tubarica ma non effetto su recettori per P tubarici. (Christow et al 2002, Wanggren et al 2008) Non effetto su recettori steroidei endometriali. (Marions et al 2002, Meng 2009) Non effetto su markers di recettività endometriale: LIF, interleukine, VEGF; COX2, TNF, integrine, mucine, EGF (Durand et al 2001, Palomino et al 2009, Meng 2010) Uno studio su incremento glicodelina serica ed intrauterina (con probabile azione inibitoria su fertilizzazione) per LNG preovulatorio (Durand et al 2010) Non effetto su adesività blastocisti su modello tridimensionale di endometrio Non efficacia post-impianto (Lalitkumar et al 2007, Gemzell- Danielsson 2010, Noè et al 2011). Non effetti su ev. gravidanza (Zhang et al 2009))

13 Ulipristal Acetato (UPA) Ellaone 30 mg DERIVATO DEL 19 NOR PROGESTERONE dopo una dose di 30 mg per os picco max plasmatico da 30 min a 3 ore in rapporto a replezione gastrica è un SPRM,cioè un modulatore selettivo delle 2 isoforme A e B del recettore per il progesterone ed agisce come agonista o antagonista in base alla presenza nel tessuto delle 2 isoforme. Ha minima affinità anche per recettore androgenico (Gemzell-Danielsson et al 2013) sperimentato e autorizzato (Febb 2012) da European Medicine Association come trattamento medico dei leiomiomi al dosaggio di 5 mg al giorno(esmya ); allo studio come terapia endometriosi o come contraccezione.

14 Ulipristal Acetato Efficacia dell assunzione di ulipristal acetato ore dopo rapporto non protetto Studio su 1241 donne: Pregnancy rate totale: 2.1% vs. stimato : 5.5%* Intervallo di tempo Pregnancy Rate (%) ore 2.3% ore 2.1% ore 1.3% (Fine et al 2010)

15 CONFRONTO UPA & LNG Metanalisi di 2 trials randomizzati su 3445 soggetti Pregnancy rate in relazione al tempo di assunzione (Glasier et al 2010 ) Pregnancy rate lievemente inferiore a LNG anche entro 72 ore, oltre ad efficacia per assunzione a distanza da rapporto non protetto. EFFETTI COLLATERALI: cefalea, nausea, astenia, dolori addominali, ritardo mestruale,dismenorrea.

16 Non rischio vascolare secondario a UPA. Escludere preesistente gravidanza Ulipristal acetato In allattamento sospendere per almeno 36 ore t ½: 32 ore Per donne che prendono UPA per una pillola dimenticata l efficacia della pillola nei giorni successivi può essere ridotta:necessaria protezione fino al ciclo mestruale o per almeno 14 giorni L efficacia dell uso ripetuto di UPA non è accertata (Lalitkumar et al 2012) Valutare altri trattamenti farmacologici con induttori del CYP3A4 antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone ) rifampicina, rifamicina antiretrovirali (efavirenz, fos-anprenavir) erba di San Giovanni anche se interrotti qualche settimana prima. Meglio evitare assunzione insieme ad inibitori di pompa e antiacidi

17 UPA: meccanismo Azione su sviluppo follicolare In fase medio follicolare(14-16 mm) sopprime crescita follicolare e determina collasso del follicolo dominante (Stratton et al 2000) In fase peri-ovulatoria (17-20 mm) prima e durante il picco di LH: persistenza prolungata del follicolo dominante per 5 giorni * nel 100 e 78% dei casi rispettivamente con ovulazione ritardata dopo picco di LH: non effetto * = periodo sopravvivenza spermatozoi in tratto genitale femminile (Brache et al 2010)

18 UPA: meccanismo Non effetto significativo su vitalità spermatozoi attività di fosforilazione o reazione acromiale a dosaggi utilizzati come EC. (Munuce et al 2012) Non studi su motilità tubarica (ma non aumento gravidanze ectopiche) Riduzione spessore endometriale misurato ecograficamente dopo somministrazione in fase luteale precoce Aumento dei recettori per il progesterone nelle ghiandole endometriali, dose dipendente (Stratton et al 2000, 2010) Possibile effetto ulipristal su sistema immunocompetente innato endometriale o dei linfonodi periferici, dose dipendente Ridotta espressione di ligandi delle selectine in linfonodi periferici Non efficacia post-impianto (Cameron 2012) (Stratton et al 2010,Miech 2011) Non effetti su gravidanza in casistiche limitate (Cameron 2012) HRA PHARMA in accordo con European Medicines Agency (EMA) ha approntato registro di segnalazioni di sospetta reazione avversa o di fallimento.

19 CONFRONTO UPA & LNG momento del ciclo ANALISI DEI FALLIMENTI rapporti non protetti successivi a EC BMI elevato: rischio di gravidanza in soggetti sovrappeso: 1.5 volte superiore; in soggetti obesi 3.6 volte superiore ( + con LNG che con UPA); non dati su possibilità di raddoppiare dose scegliere UPA o IUD in soggetti obesi? (Glasier et al 2011)

20 IUD al rame Inserimento entro 5 giorni è mezzo più efficace di CE (Cheng et al 2012) con fallimenti < 0.1% Consente, se ben tollerato, di mantenere una contraccezione nel tempo Controindicazioni: Impossibilità ad inserimento (malformazioni uterine, fibromi che deformano cavità uterina) Trombocitopenia Anemia sideropenica grave o flussi mestruali abbondanti? Rischio di infezione a trasmissione sessuale o infezione in atto (profilassi per Chlamydia?) (Royal College 2011) Immunosoppressione? Richiede ginecologo/a e follow-up ed è metodo meno conosciuto

21 Cu IUD: meccanismo Riduzione significativa di vitalità e motilità spermatozoi, nonché di reazione acromiale e capacità fecondante. (Roblero et al 1996, Stanford et al 2002) Tossicità per cellula uovo e probabilmente anche per cellula uovo fecondata a livello tubarico 1998) (Ortiz et al 1996, Alvarez et al Modificazioni della motilità tubarica (Larsson et al 1976) Reazione infiammatoria con interferenza sul metabolismo endometriale e alterati markers di recettività endometriale (Gonzales et al 2001)

22 Costruire strategie di passaggio dalla contraccezione di emergenza alla scelta contraccettiva 7 giorni di rapporti protetti dopo LNG almeno 14 giorni di rapporti protetti dopo UPA (qualche dubbio teorico se fare iniziare o meno immediatamente estroprogestinico su efficacia come emergenza) (Salcedo et al 2012)

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24 CEU Guidance Emergency Contraception