Quale ruolo oggi dei farmaci antiaritmici nei pazienti con fibrillazione atriale ricorrente senza una cardiopatia rilevante?

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1 POINT BREAK Quale ruolo oggi dei farmaci antiaritmici nei pazienti con fibrillazione atriale ricorrente senza una cardiopatia rilevante? Paolo Alboni Sezione di Cardiologia, Ospedale Privato Quisisana, Ferrara The efficacy of antiarrhythmic drugs (AADs) in the prevention of recurrent (paroxysmal or persistent) atrial fibrillation (AF) is rather low, since 1-year symptomatic recurrences are observed in ~50% of patients. New treatments have been suggested: upstream therapy does not appear to be effective in the prevention of AF recurrences, whereas catheter ablation has shown good results. Consistent data dealing with this procedure are available only in young patients, without relevant heart disease and with recurrent AF, refractory to AADs. In the present paper, an analysis of both systematic reviews of trials/meta-analyses and registries, which better express the real world, was carried out. The 1-year success rate of AF ablation in patients with the above mentioned characteristics was 70-80%. However, the 1-year single-procedure success rate, free of AADs, was only 47-57% in the trials and even lower in the real world (30-40%). The final success was increased by one or more repeated ablations, in 15-40% of patients, and by the use of AADs, ineffective before ablation, in ~40-50% of patients at 1-year and in ~60% at 2-year follow-up. AADs increased the success rate by ~15% in the trials and by a much higher percentage in the real world, even if not clearly definable. Considering that ~10-12% of patients have the first symptomatic recurrences only 1-2 years after ablation and others in the next years, AADs have still an important role in the management of patients with recurrent AF without relevant heart disease, not only as first-line treatment, but also in patients who underwent catheter ablation. Therefore, AF ablation appears to be more a supplementing procedure than a procedure alternative to AADs; in other words, the association ablation AADs is more effective than AADs alone. Key words. Ablation; Antiarrhythmic drugs; Atrial fibrillation. G Ital Cardiol 2015;16(10): - La fibrillazione atriale (FA) ricorrente, parossistica o persistente, rappresenta un affezione frequente nella popolazione generale ed in continuo aumento; lo scopo di questa rassegna è valutare il ruolo che hanno i farmaci antiaritmici (FAA) oggi nel mantenimento del ritmo sinusale nei pazienti affetti da tale tachiaritmia senza una cardiopatia rilevante, dopo l introduzione nella pratica clinica di terapie alternative, in particolare l ablazione transcatetere. Nei pazienti affetti da FA ricorrente sono possibili due strategie farmacologiche: il controllo del ritmo (rhythm control), cercare cioè di mantenere il ritmo sinusale, e il controllo della frequenza (rate control), che si limita a controllare la frequenza cardiaca (FC). Nella prima si utilizzano i farmaci antiaritmici (amiodarone, chinidina, disopiramide, dronedarone, flecainide, propafenone e sotalolo) e nella seconda i farmaci che rallentano la conduzione nel nodo atrioventricolare (betabloccanti, digitale e calcioantagonisti non diidropiridinici quali verapamil e diltiazem). Sono stati pubblicati 6 studi nei quali i pazienti con 2015 Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Paolo Alboni Sezione di Cardiologia, Ospedale Privato Quisisana, Viale Cavour 128, Ferrara alboni.cardiologia@gmail.com FA ricorrente sono stati randomizzati a strategia rhythm control ed a quella rate control 1-6 ; quello più consistente da un punto di vista casistico è l AFFIRM 3 e nello studio AF-CHF 6 sono stati arruolati soltanto pazienti con scompenso cardiaco. Gli end - point primari erano prevalentemente compositi ed includevano la mortalità totale, la mortalità cardiovascolare, l ictus, la comparsa o l aggravamento dello scompenso cardiaco, le gravi emorragie; in alcuni studi è stata confrontata anche la qualità di vita. Le due strategie appaiono pressoché sovrapponibili in quanto non è emersa alcuna differenza statistica in termini sia di incidenza di eventi che di qualità di vita. Tuttavia permane aperto il problema se la strategia rhythm control possa ridurre l incidenza di ictus, in quanto in tale braccio il trattamento anticoagulante veniva prescritto in modo più discontinuo. I risultati di un recente registro canadese, nel quale sono stati seguiti pazienti, sembra suggerire questa possibilità 7. Negli studi randomizzati sopra citati 1-6 venivano esclusi i pazienti molto sintomatici per la tachiaritmia nonostante il rallentamento della FC, in quanto in tali soggetti si deve privilegiare la strategia rhythm control. Al di fuori dei pazienti molto sintomatici, la scelta terapeutica deve essere fatta caso per caso e non è possibile definire delle linee chiare. Scopo di questa rassegna non è quello di discutere quando ricorrere alla strategia rhythm control od a quella rate control, ma cercare di valutare quale spazio abbiano oggi i farmaci antiaritmici qualora si scelga il mantenimento del ritmo sinusale. 1

2 P ALBONI EFFICACIA DEI FARMACI ANTIARITMICI Sull efficacia dei vari farmaci antiaritmici sono stati pubblicati moltissimi studi, diversi dei quali di piccole dimensioni, ed ai fini di una valutazione occorre fare riferimento alle revisioni sistematiche/metanalisi dei trial. Lafuente-Lafuente et al. 8 hanno pubblicato nel 2006 una metanalisi sull efficacia dei farmaci antiaritmici analizzando soltanto gli studi randomizzati, che hanno periodicamente aggiornato con l inserimento dei contributi più recenti Nell ultima metanalisi, pubblicata nel , nella quale sono stati inseriti pazienti, tutti i farmaci antiaritmici risultavano più efficaci del placebo (o del non trattamento) e la loro efficacia ad 1 anno in pazienti con FA parossistica o persistente variava fra 37% e 57% ed era mediamente di ~50%. Nella gran parte dei singoli studi analizzati nelle metanalisi per efficacia si intendeva l assenza di recidive sintomatiche e di recidive asintomatiche riscontrate casualmente durante monitoraggio secondo Holter. Tale efficacia è rimasta costante nel tempo in quanto le varie metanalisi eseguite dagli stessi autori offrivano risultati simili In altre metanalisi che includevano anche studi osservazionali è emersa un efficacia ad 1 anno dei farmaci antiaritmici molto simile, di ~50% 12,13. Risultati pressoché sovrapponibili sono stati ottenuti nel mondo reale, come riportato nel registro internazionale RECORDAF 14, nel quale sono stati arruolati 5604 pazienti con FA di recente insorgenza, seguiti per 1 anno. L efficacia dei farmaci antiaritmici può pertanto essere definita come modesta, in quanto circa la metà dei pazienti con FA parossistica o persistente accusa recidive sintomatiche ad 1 anno. Per tale motivo la finalità del trattamento farmacologico antiaritmico non può essere l abolizione delle recidive; più realisticamente bisogna puntare ad una riduzione del burden della FA, e cioè del numero degli accessi tachiaritmici e/o della loro durata. Non vi sono al momento dati sufficienti per trarre conclusioni sull efficacia e la sicurezza dei farmaci antiaritmici nei pazienti molto anziani ed in quelli con severe affezioni concomitanti. Sappiamo poco anche sull efficacia di tali farmaci a lungo termine, che a 3-4 anni sembra essere soltanto di ~35% 15,16. Da confronti diretti ed indiretti dei farmaci antiaritmici è emerso che quello di gran lunga più efficace è l amiodarone, con un mantenimento del ritmo sinusale ad 1 anno nel 60-70% dei pazienti, mentre gli altri hanno un efficacia più bassa, fra 35% e 55% 11. Relativamente all incidenza di sospensione dei farmaci antiaritmici, i risultati offerti dalle metanalisi presentano un elevata eterogeneità Tali farmaci venivano sospesi ad 1 anno in un alta percentuale di pazienti, mediamente nel 28.1% nella metanalisi di Calkins et al. 12 (10.4% per effetti collaterali, 13.5% per totale inefficacia e 4.2% per bassa compliance) ed in una percentuale simile in quella di Lafuente-Lafuente et al. 11. Tutti i farmaci antiaritmici presentavano una percentuale di sospensione per effetti collaterali superiore al placebo e dall insieme dei dati non sono emerse differenze rilevanti fra i vari farmaci; tuttavia, l amiodarone mostrava una maggior tossicità extracardiaca a carico del fegato, della tiroide e dei polmoni, soprattutto agli alti dosaggi (>200 mg/die) Nell ultima metanalisi di Lafuente-Lafuente et al. 11 è stato analizzato anche l impatto dei farmaci antiaritmici sulla mortalità totale ed è emerso un trend per un aumento della stessa nei pazienti trattati con chinidina, che diventava significativo quando i farmaci della classe 1A venivano analizzati assieme (chinidina e disopiramide) (odds ratio [OR] 2.39, intervallo di confi- denza [IC] 95% ) 11. Anche il sotalolo mostrava un lieve ma significativo aumento della mortalità (OR 2.23, IC 95% ); il numero dei pazienti da trattare per una morte in eccesso era 169, con un IC 95% molto ampio ( pazienti) 11. Va tuttavia segnalato che sia i farmaci della classe 1A che il sotalolo sono stati somministrati in studi non recenti a pazienti con compromissione ventricolare sinistra, affezione che attualmente controindica l utilizzo di tali farmaci L impatto dei farmaci antiaritmici sulla mortalità totale è stata indagata anche nel mondo reale, in particolare nel registro nazionale danese 21, nel quale è emerso che nel periodo tali farmaci venivano prescritti in modo appropriato, secondo le linee guida, e la flecainide, il propafenone, il sotalolo e l amiodarone non si associavano ad alcun aumento della mortalità. In alcune metanalisi 8-11,13 è stato valutato l impatto dei farmaci antiaritmici su altri endpoint importanti quali l ictus, la mortalità cardiovascolare, l infarto miocardico, la comparsa o l aggravamento dello scompenso cardiaco ed i ricoveri ospedalieri, ma non vi erano dati sufficienti per trarre conclusioni, in quanto nella gran parte dei singoli studi venivano focalizzati prevalentemente l incidenza delle recidive tachiaritmiche e gli effetti collaterali dei farmaci. In un grosso studio, l ATHENA, nel quale è stato indagato il dronedarone, sono stati valutati alcuni dei sopra citati endpoint ed è emersa una riduzione significativa della mortalità cardiovascolare (rischio relativo 0.71, IC 95% ) e dei ricoveri ospedalieri nei pazienti trattati con tale farmaco rispetto al gruppo di controllo, mentre la mortalità totale non era diminuita significativamente 22. È auspicabile che questi endpoint, di notevole importanza clinica, vengano adeguatamente indagati negli sudi futuri. Al momento non disponiamo di dati consistenti neppure sull incidenza di recidive asintomatiche di FA nei pazienti trattati con farmaci antiaritmici. TERAPIE ALTERNATIVE AI FARMACI ANTIARITMICI Data la modesta efficacia dei farmaci antiaritmici, sono stati proposti altri trattamenti per il mantenimento del ritmo sinusale, quali la terapia upstream e l ablazione transcatetere. Per terapia upstream della FA si intende l utilizzo di farmaci non propriamente antiaritmici che hanno lo scopo di correggere il substrato alla base dell aritmia e modificarne l evoluzione prevenendo così sia il primo episodio di FA (prevenzione primaria) che le recidive tachiaritmiche (prevenzione secondaria). È noto che la FA induce un rimodellamento atriale caratterizzato da modificazioni elettriche e strutturali (accorciamento del potenziale d azione, ingrandimento atriale, formazione fibrotica) che rende più problematico il ripristino del ritmo sinusale e il suo mantenimento. Il trattamento upstream ha lo scopo di contrastare e/o ridurre il processo di rimodellamento agendo a vari livelli e con differenti meccanismi quali il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, un effetto antifibrotico e antinfiammatorio, una riduzione dello stress ossidativo, ecc. Per ottenere questo effetto è stata testata l efficacia degli inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE), dei sartani, delle statine e degli acidi grassi polinsaturi n-3 sia in prevenzione primaria che secondaria Dopo alcuni dati incoraggianti ottenuti in piccoli studi e in analisi post-hoc, i risultati di grossi trial e di metanalisi hanno ridimensionato l utilità di tale trattamento della FA, ovviamente al di fuori di quelle che sono le indicazioni convenzionali all uso di questi farmaci. Al momento vi è un consenso che gli ACE-inibitori e i sartani 2

3 TRATTAMENTO DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE possano trovare indicazione soltanto nella prevenzione primaria della FA in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e/o scompenso cardiaco e le statine nella prevenzione della FA dopo intervento cardiochirurgico Il trattamento upstream non sembra pertanto rappresentare una valida alternativa, o una integrazione, ai farmaci antiaritmici nei pazienti con FA ricorrente. Dati preliminari molto recenti suggeriscono che un atteggiamento aggressivo verso i classici fattori di rischio (buon controllo di peso corporeo, pressione arteriosa, glicemia, assetto lipidico) abbia un effetto favorevole sulle recidive di FA 29 ; sono necessari tuttavia ulteriori studi prospettici e randomizzati con casistiche più consistenti. Al contrario del trattamento upstream, l ablazione transcatetere della FA ha offerto risultati interessanti e rappresenta una terapia accettata nella comunità cardiologica per i pazienti con FA ricorrente. EFFICACIA DELL ABLAZIONE TRANSCATETERE L isolamento elettrico delle vene polmonari con l utilizzo anche di nuove tecnologie che impiegano sistemi a pallone o cateteri multi-elettrodo e di nuove energie quali il freddo o gli ultrasuoni rappresenta ancor oggi la pietra miliare delle tecniche di ablazione transcatetere della FA parossistica. Nella FA persistente, soprattutto quella di lunga durata, nel cui determinismo giocano un ruolo non soltanto i trigger a partenza dalle vene polmonari ma anche alterazioni del substrato atriale, vengono spesso utilizzate procedure aggiuntive quali l ablazione dei potenziali frammentati e/o lesioni lineari a livello dell atrio sinistro; tuttavia, l utilità di tali procedure aggiuntive non è stata al momento chiaramente dimostrata. Recentemente è stata proposta una nuova tecnica di ablazione (FIRM, focal impulse and rotor modulation) che consente di individuare e lesionare le regioni dell atrio sinistro sede dei rotori ritenuti responsabili del mantenimento dell aritmia 30,31. Dati preliminari sembrano suggerire che tale tecnica offra risultati migliori, ma per una conferma sono necessari ulteriori studi multicentrici e randomizzati. Al momento disponiamo di dati forti sull efficacia dell ablazione transcatetere soltanto in pazienti con FA ricorrente, relativamente giovani (età media di anni), senza una cardiopatia rilevante e refrattari ad almeno un farmaco antiaritmico, in quanto i pazienti con scompenso cardiaco e/o importante cardiopatia strutturale sono stati esclusi nella gran parte degli studi. Soggetti anziani o con cardiopatia rilevante sono stati indagati in alcuni trial, spesso di piccole dimensioni, retrospettivi, monocentrici e con follow-up brevi; nelle linee guida nazionali e internazionali vi è un consenso che al momento non vi sono dati sufficienti sull efficacia e sulla sicurezza dell ablazione della FA in tali pazienti. Nelle linee guida italiane 19, le cui raccomandazioni non si discostano sostanzialmente da quelle internazionali 17,18,20, l unica indicazione di classe I alla procedura ablativa è FA parossistica/persistente, senza o con lieve cardiopatia, sintomatica (con compromissione della qualità di vita), refrattaria ad almeno un farmaco antiaritmico, quando la strategia clinica preferibile sia il mantenimento del ritmo sinusale stabile. In altre parole, l ablazione della FA può rappresentare un opzione terapeutica in alcuni pazienti anziani o con cardiopatia strutturale rilevante, fortemente sintomatici per la tachiaritmia nonostante il trattamento farmacologico (raccomandazione di classe II), ma non può essere proposta al momento come una strategia terapeutica corrente in tali soggetti. Poiché in studi epidemiologici è emerso che l età media dei pazienti con FA è molto avanzata (~75 anni) e soltanto il 15-25% ha un età 65 anni 32,33, si evince che solo una piccola percentuale di pazienti con FA può sostanzialmente giovarsi della procedura ablativa. Sono stati condotti numerosi studi osservazionali sull ablazione della FA ricorrente, parossistica o persistente, ed alcuni studi randomizzati (ablazione versus farmaci antiaritmici) in pazienti senza una cardiopatia rilevante e refrattari ad almeno un farmaco antiaritmico. La definizione di efficacia non era uniforme nei vari studi, venendo definita nella maggior parte di essi come assenza di recidive sintomatiche oppure di recidive sia sintomatiche che asintomatiche, queste ultime riscontrate casualmente durante monitoraggio secondo Holter. Vi è un consenso che le recidive che si osservano nei primi 3 mesi dopo l ablazione (il così detto blanking period) non debbano essere considerate espressione di insuccesso in quanto in rapporto ad un processo irritativo-infiammatorio delle pareti atriali indotto dal trattamento ablativo; per tale motivo l efficacia viene valutata generalmente dal terzo mese dopo la procedura 34,35. Il successo dell ablazione transcatetere nei pazienti con FA ricorrente e con le caratteristiche sopra riferite varia enormemente nei vari studi, dal 29% all 87% 12. Vi è un consenso che il successo ad 1 anno sia mediamente del 65-85% 34,35, mentre sull efficacia della procedura a lungo termine disponiamo di pochi dati; i risultati di una recente matanalisi 36 suggeriscono che nei pazienti nei quali la procedura ha avuto successo ad 1 anno si osservano poi recidive nei 2 anni successivi nel 10-12% dei pazienti, ma con una estrema variabilità nei vari studi e non vi sono al momento dati sufficienti per valutare l efficacia dell ablazione oltre i 3 anni. Ablazione della fibrillazione atriale come trattamento di prima scelta Negli studi sopra citati l ablazione è stata eseguita a pazienti refrattari ai farmaci antiaritmici o intolleranti ad essi; tali studi non consentono ovviamente, per il tipo di selezione dei pazienti, un confronto sull efficacia dell ablazione transcatetere e dei farmaci antiaritmici. A tal scopo occorre randomizzare alle due strategie terapeutiche pazienti con FA ricorrente che non siano stati precedentemente sottoposti ad alcun trattamento antiaritmico, il che significa ablazione della FA come trattamento di prima scelta. A tal riguardo è stato condotto uno studio pilota pubblicato 10 anni fa 37 e due grossi studi, pubblicati recentemente, il MANTRA-PAF 38 e il RAAFT In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti giovani (età media ~55 anni), senza una cardiopatia rilevante e con FA solo parossistica. Nel MANTRA-PAF l endpoint primario era il burden cumulativo della FA valutato con una registrazione Holter di 1 settimana, ripetuta ogni 3 mesi per 2 anni che non differiva significativamente con i due trattamenti. Le recidive solo sintomatiche erano invece leggermente meno frequenti nel braccio ablazione rispetto al braccio farmaci antiaritmici (7 vs 16%, p=0.01). Nello studio RAAFT-2 i pazienti sono stati dotati di un sistema trans - telefonico per la trasmissione dell ECG e l endpoint primario era rappresentato dall incidenza delle recidive sintomatiche. Tali recidive sono risultate meno frequenti nei pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere rispetto a quelli trattati con farmaci antiaritmici (54 vs 72%, p=0.02). Complicazioni maggiori sono state riportate nel 9% dei pazienti del gruppo ablazione ed in nessuno del gruppo farmaci. Molto recentemente è stata pubblicata una metanalisi di questi studi che conferma una supe- 3

4 P ALBONI riorità solo lieve dell ablazione in termini di recidive tachiaritmiche, a scapito però di una incidenza piuttosto elevata di complicanze periprocedurali maggiori 40. I dati recenti offerti dalla letteratura sembrano suggerire pertanto che l ablazione della FA parossistica come trattamento di prima scelta possa rappresentare un opzione terapeutica in pazienti particolarmente ostili ai farmaci, ma non appare proponibile come una strategia terapeutica corrente. Al momento non sono disponibili dati sull efficacia dell ablazione transcatetere come trattamento di prima scelta in pazienti con FA persistente. RUOLO DEI FARMACI ANTIARITMICI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI AD ABLAZIONE TRANSCATETERE Nei vari studi emerge che diversi pazienti vengono sottoposti ad una seconda od a più procedure ablative e altri vengono trattati con farmaci antiaritmici, ma molto spesso viene riportata soltanto l efficacia cumulativa (di più procedure oppure di ablazione + farmaci antiaritmici). Si è cercato di valutare in questa rassegna quale ruolo abbiano attualmente i farmaci antiaritmici nei pazienti sottoposti ad ablazione della FA; a tal scopo sono state analizzate le analisi sistematiche dei trial/metanalisi più recenti ed i registri (pubblicati negli ultimi 5 anni) relativi a pazienti relativamente giovani, senza una cardiopatia rilevante, sottoposti ad ablazione transcatetere per FA ricorrente refrattaria ai farmaci antiaritmici (ricerca condotta su Medline e Cochrane Central Register). Si è fatto ricorso alle revisioni sistematiche/metanalisi per l enorme dispersione dei dati sull argomento, pur presentando queste ultime svariati limiti, in particolare un criterio non uniforme di efficacia negli studi esaminati, l utilizzo di diverse tecniche ablative, una diversa durata e modalità di conduzione del follow-up ed una diversa modalità di presentazione dei risultati. Sono state riscontrate 13 metanalisi 12,36,41-51 e 8 registri che analizzavano pazienti con le caratteristiche sopra riferite. L incidenza di complicanze periprocedurali maggiori (tamponamento cardiaco, ictus e altri eventi embolici, stenosi delle vene polmonari, fistola artero-venosa, paralisi del nervo frenico, complicanze vascolari) variava generalmente fra 2.5% e 5% e la mortalità periprocedurale era dello %. In 5 delle 13 metanalisi sono stati inseriti solo studi randomizzati 42,44,45,49,50 e nelle rimanenti anche studi osservazionali 12,36,41,43,46-48,51. L inserimento di questi ultimi non modificava sostanzialmente i risultati che erano abbastanza simili in tutte le metanalisi e permanevano costanti nel tempo. La quasi totalità dei pazienti aveva un età compresa fra 50 e 67 anni e un successo ad 1 anno era riportato nel 25-40% dei pazienti trattati con farmaci antiaritmici e in una percentuale molto più alta in quelli sottoposti ad ablazione transcatetere (70-80%), pur in presenza di una significativa eterogeneità. Un successo del 70-80% rappresenta tuttavia un dato aggregato, in quanto il 15-40% dei pazienti veniva sottoposto ad una seconda ed a volte ad una terza procedura ablativa ed un numero non ben precisato di pazienti assumeva farmaci antiaritmici. Soltanto in 2 12,46 delle 13 metanalisi è stato analizzato il ruolo di tali farmaci dopo la procedura ablativa (Tabella 1). Calkins et al. 12 hanno riportato che in pazienti con FA parossistica o persistente l efficacia a ~1 anno di una singola procedura senza utilizzo di farmaci antiaritmici era del 57% (in 2800 pazienti) e questa percentuale aumentava al 72% (in 4786 pazienti) con l utilizzo di tali farmaci, che erano risultati inefficaci prima dell ablazione. Non è stata riportata la percentuale dei pazienti che assumevano farmaci antiaritmici dopo la procedura. Brooks et al. 46 hanno analizzato studi nei quali erano stati arruolati pazienti con sola FA persistente. Il successo a ~1 anno di una singola procedura senza utilizzo di farmaci antiaritmici era del 47%, percentuale che aumentava al 65% con procedure multiple e al 79% quando venivano somministrati tali farmaci. Neppure in questa metanalisi è riportata la percentuale di pazienti che assumeva farmaci antiaritmici. Disponiamo pertanto di pochi dati, oltre che incompleti, sul ruolo di tali farmaci dopo ablazione della FA, in quanto nella gran parte dei singoli trial analizzati nelle metanalisi venivano riportati soltanto dati aggregati. Sembra emergere, tuttavia, che l utilizzo dei farmaci antiaritmici aumenti in modo consistente il successo ad 1 anno della procedura, di ~15%; un simile incremento del successo è stato osservato con l esecuzione di più procedure ablative (Tabella 1). In 2 degli 8 registri, uno organizzato in Belgio 57 e l altro promosso dalla European Heart Rhythm Association 58, sono stati offerti alcuni dati sul ruolo dei farmaci antiaritmici dopo ablazione della FA. In quest ultimo sono stati arruolati 1391 pazienti sottoposti ad ablazione per FA parossistica o persistente e seguiti per 1 anno presso 72 centri dislocati in 10 nazioni (Tabella 1). Il 18% di tali pazienti è stato sottoposto ad una seconda (ed a volte ad una terza) procedura ablativa ed una per- Tabella 1. Efficacia dei farmaci antiaritmici dopo ablazione della fibrillazione atriale. Tipo di FA Successo a 12 mesi Ref. 1 procedura Procedure multiple 1 procedura Procedure senza FAA senza FAA + FAA multiple + FAA Metanalisi dei trial Parossistica o persistente 57% 71% 72% 77% [12] Persistente 47% 65% 79% [46] Successo a 12 mesi 1 procedura Procedure senza FAA multiple e/o FAA Registri Parossistica 44% 73% [58] Persistente 30% FA, fibrillazione atriale; FAA, farmaci antiaritmici; Ref, riferimento bibliografico. 4

5 TRATTAMENTO DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE centuale molto alta (43%) assumeva farmaci antiaritmici ad 1 anno. L efficacia di una singola procedura appare inferiore a quella riportata nei trial, con un successo soltanto nel 44% dei pazienti con FA parossistica e nel 30% di quelli con FA persistente. Il successo cumulativo (FA parossistica e persistente) ad 1 anno è stato invece del 73%, simile a quello riportato nei trial, ma ottenuto con procedure ripetute e con l utilizzo di farmaci antiaritmici (Tabella 1). Questo dato aggregato non consente di valutare con precisione il ruolo di tali farmaci, ma suggerisce che nel mondo reale il ruolo dei farmaci antiaritmici nel determinare il successo ad 1 anno della procedura ablativa è ben superiore al 15%, come riscontrato nei trial. Nel registro belga 57 sono stati arruolati 1030 pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per FA parossistica o persistente. Anche in questo registro l efficacia di una singola procedura ablativa in assenza di farmaci antiaritmici appare più bassa rispetto a quella riportata nei trial, del 40% ad 1 anno e del 34% a 2 anni. Una percentuale molto alta di pazienti assumeva farmaci antiaritmici, il 55% ad 1 anno ed il 61% a 2 anni; non è stato riportato in modo chiaro il successo cumulativo ottenuto con l utilizzo di tali farmaci. I dati disponibili sembrano pertanto evidenziare che i farmaci antiaritmici sono ampiamente utilizzati nel mondo reale dopo ablazione della FA e contribuiscono in modo consistente ad incrementare il successo della procedura. A tal proposito Leong-Sit et al. 60 hanno analizzato l utilizzo di tali farmaci dopo ablazione della FA in funzione dell età dei pazienti ed hanno riscontrato che il successo finale della procedura era simile nelle varie fasce di età comprese fra 40 e 70 anni, ma a scapito di un progressivo maggior utilizzo di farmaci antiaritmici con il progredire dell età. Deve essere rimarcato che sia nei registri che nei trial analizzati nelle metanalisi non sono state adeguatamente indagate per difficoltà clinico-metodologiche le recidive asintomatiche di FA dopo ablazione. Molto recentemente Manganiello et al. 61 hanno impiantato un loop recorder a 113 pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per FA parossistica o persistente e seguiti per 2 anni. Durante tale periodo il 35% dei pazienti ha accusato recidive sintomatiche, mentre episodi asintomatici di FA sono stati registrati nel 66%. Ciò significa che due terzi dei pazienti presentano a 2 anni recidive di FA e circa la metà di queste sono asintomatiche; quest ultimo dato era stato riportato in un precedente studio 62. Non sono stati condotti studi simili in pazienti con FA ricorrente in trattamento con farmaci antiaritmici, ma i risultati di alcuni trial, nei quali è stata utilizzata a tal scopo una metodologia meno adeguata, sembrano suggerire che le recidive asintomatiche di FA siano ancora più frequenti nei pazienti trattati con tali farmaci rispetto a quelli sottoposti a procedura ablativa 63. La qualità di vita è stata indagata in 4 metanalisi 41,47,49,50 dove è emerso che alcune componenti della stessa vengono migliorate sia dall ablazione transcatetere che dai farmaci anti - aritmici. Il miglioramento appare tuttavia più marcato col trattamento ablativo, ma non è possibile trarre conclusioni certe per l eterogeneità dei metodi utilizzati e la diversa tempistica utilizzata nel prelievo dei dati. Al momento non disponiamo di dati sufficienti per valutare se l ablazione della FA abbia un impatto su endpoint clinici importati quali la mortalità totale, la mortalità cardiovascolare, l ictus ed i ricoveri ospedalieri; a tal fine occorre attendere i risultati di alcuni grossi trial in corso, in particolare il CABANA e l EAST. CONSIDERAZIONI CLINICO-GESTIONALI I farmaci antiaritmici presentano un efficacia solo modesta nella prevenzione delle recidive di FA; altre terapie come il trattamento upstream non si sono rivelate efficaci, mentre l ablazione trans catetere sembra offrire buoni risultati. Quest ultima è stata presentata per diversi anni come una terapia definitiva, in grado cioè di correggere il substrato della FA; i risultati di studi recenti che mostrano un alta incidenza di recidive asintomatiche suggeriscono invece che la finalità dell ablazione è fondamentalmente quella di ridurre il burden della FA. In attesa dei risultati di grossi trial (CABANA, EAST) che chiariscano se l ablazione transcatetere abbia un impatto su endpoint maggiori quali la mortalità, l ictus e lo scommenti solo sintomatici. Per quanto riguarda l ablazione di- penso cardiaco, sia i farmaci antiaritmici che l ablazione transcatetere possono essere definiti al momento come tratta- sponiamo di dati forti soltanto su pazienti relativamente giovani e senza una cardiopatia rilevante; tali pazienti rappresentano soltanto il 15-25% del totale dei pazienti con FA. Considerando che la procedura ablativa è indicata soltanto in quelli molto sintomatici 17-20, la percentuale di pazienti che può giovarsi di tale trattamento, pur non essendo chiaramente definibile, appare pertanto decisamente molto bassa 14. Si può pertanto asserire in senso lato che la terapia farmacologica ha ancora oggi un ruolo preponderante nella gestione dei pazienti con tale tachiaritmia. Va comunque rilevato che nei soggetti molto anziani disponiamo di dati insufficienti sull efficacia e la sicurezza sia dell ablazione transcatetere che dei farmaci antiaritmici e in tali soggetti si privilegia di massima la strategia rate control. Nei pazienti relativamente giovani e senza cardiopatia rilevante, refrattari o intolleranti ad almeno un farmaco antiaritmico, l ablazione si è dimostrata decisamente superiore ai farmaci antiaritmici, con un successo ad 1 anno del 70-80%, riportato sia nelle metanalisi dei trial che nei registri. Occorre tuttavia valutare come tale successo sia stato ottenuto. L efficacia di una singola procedura è piuttosto bassa e nel mondo reale dove sono verosimilmente coinvolti, rispetto ai trial, centri con minore esperienza e trattati pazienti con affezioni concomitanti più severe non sembra superare il 40%. Ad un buon successo finale contribuiscono le procedure ablative ripetute, nel 15-40% dei pazienti, e la somministrazione di farmaci antiaritmici, inefficaci prima dell ablazione. Nel mondo reale tali farmaci vengono utilizzati in una percentuale molto alta di pazienti: ~40-50% ad 1 anno e ~60% a 2 anni. Dopo tale intervallo di tempo abbiamo conoscenze insufficienti, ma l esperienza clinica insegna che diversi pazienti recidivano anche dopo anni dalla procedura ablativa e vengono trattati in gran parte con farmaci antiaritmici. Tali farmaci contribuiscono al successo ad 1 anno dell ablazione in circa il 15% dei pazienti nei trial ed in una percentuale sicuramente più alta nel mondo reale, anche se non chiaramente definibile. Per diverso tempo l ablazione transcatetere della FA è stata presentata nella comunità cardiologica ed ai pazienti come un alternativa ai farmaci antiaritmici, nel senso che, pur comportando rischi periprocedurali non del tutto trascurabili, consente di evitare l assunzione di tali farmaci. Dati più recenti e l esperienza clinica ci hanno insegnato che la gran parte dei pazienti assume farmaci antiaritmici negli anni successivi all ablazione e pertanto quest ultima si pone, per certi aspetti, più come una procedura ad integrazione che in al- 5

6 P ALBONI ternativa a tali farmaci, nel senso che l associazione ablazione farmaci antiaritmici è più efficace dei soli farmaci. Tale considerazione non ha implicazioni solo teoriche ma anche gestionali per quanto riguarda le modalità del follow-up, la previsione dei costi e soprattutto l informazione ai pazienti che devono essere correttamente messi a conoscenza, oltre che sulle possibili complicanze periprocedurali, sulla scarsa efficacia di una singola procedura ablativa e sull alta probabilità di essere sottoposti, ai fini di un successo, ad ulteriori procedure o ad un trattamento con farmaci antiaritmici. Tali farmaci hanno pertanto un ruolo importante nella gestione della FA ricorrente, non solo come trattamento di prima scelta, ma anche nei pazienti sottoposti ad ablazione. A tal proposito va menzionato che un possibile trattamento antiaritmico della FA ricorrente è quello pill-in-the-pocket, che consiste nella somministrazione di una dose carico di flecainide o propafenone al fine di interrompere l accesso tachiaritmico al di fuori dell ospedale evitando così il ricorso al Pronto Soccorso a pazienti senza una cardiopatia rilevante e con accessi non molto frequenti 64 (raccomandazione di classe IIa ): tale trattamento appare indicato anche in alcuni pazienti dopo la procedura ablativa. Infatti, pur non essendo stato il problema specificatamente indagato in termini quantitativi, l esperienza clinica insegna che diversi pazienti hanno frequenti accessi di FA che diminuiscono, a volte marcatamente, dopo l ablazione; in tale evenienza può essere indicato dopo la procedura il trattamento pill-in-the pocket, che in questi soggetti appare preferibile alla somministrazione quotidiana di farmaci. RIASSUNTO L efficacia dei farmaci antiaritmici (FAA) nella prevenzione della fibrillazione atriale (FA) ricorrente (parossistica o persistente) è piuttosto modesta, in quanto si osservano recidive sintomatiche ad 1 anno in ~50% dei pazienti. Per tale motivo sono state proposte nuove terapie, ma solo l ablazione transcatetere ha offerto buoni risultati. Su quest ultima sono disponibili dati forti soltanto in pazienti relativamente giovani, senza una cardiopatia rilevante e con FA refrattaria ai FAA. In questa rassegna è stata condotta un analisi sia delle revisioni sistematiche dei trial/metanalisi che dei registri, che meglio riflettono il mondo reale, ed è emerso che l ablazione ha un successo ad 1 anno nel 70-80% dei pazienti con le sopracitate caratteristiche. Tuttavia il successo ad 1 anno di una singola procedura, in assenza di FAA, è soltanto del 47-57% nei trial ed appare ancora più basso nel mondo reale (30-40%). Al successo finale concorrono le procedure ripetute nel 15-40% dei pazienti e i FAA, inefficaci prima dell ablazione, somministrati nel mondo reale a ~40-50% dei pazienti ad 1 anno e a ~60% a 2 anni. Tali farmaci contribuiscono al successo ad 1 anno della procedura nel ~15% dei pazienti nei trial e in una percentuale sicuramente maggiore, anche se non chiaramente definibile, nel mondo reale. Considerando che ~10-12% dei pazienti accusano le prime recidive sintomatiche soltanto 1-2 anni dopo l ablazione ed altri negli anni successivi, i FAA hanno ancora oggi un ruolo molto importante nella gestione dei pazienti con FA ricorrente senza una cardiopatia rilevante, non solo come trattamento di prima scelta, ma anche nei pazienti sottoposti a procedura ablativa. Quest ultima si pone pertanto più come una procedura ad integrazione che in alternativa a tali farmaci; in altre parole l associazione ablazione FAA è più efficace dei soli farmaci. Parole chiave. Ablazione; Farmaci antiaritmici; Fibrillazione atriale. BIBLIOGRAFIA 1. Hohnloser SH, Kuck KH, Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomised trial. Lancet 2000;356: Van Gelder IC, Hagens VE, Bosker HA, et al.; Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation Study Group. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent persistent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347: Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al.; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347: Carlsson J, Miketic S, Windeler J, et al.; STAF Investigators. Randomized trial of ratecontrol versus rhythm- control in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study. 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