L ablazione transcatetere nella cura della fibrillazione atriale: indicazioni alla luce dei risultati dei più grandi trial

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1 RASSEGNA L ablazione transcatetere nella cura della fibrillazione atriale: indicazioni alla luce dei risultati dei più grandi trial Luigi Di Biase 1,2,3,4, Francesco Santoro 3, Pasquale Santangeli 1,3, Andrea Natale 1,4 1 Texas Cardiac Arrhythmia Institute, St. David s Medical Center, Austin, TX, USA 2 Albert Einstein College of Medicine, Montefiore Hospital, Bronx, NY, USA 3 Dipartimento di Cardiologia, Università degli Studi, Foggia 4 Department of Biomedical Engineering, University of Texas, Austin, TX, USA The treatment of atrial fibrillation has greatly changed over the past decade. Following the pivotal observation by Haissaguerre et al. who showed the relevance of ectopic beats in the initiation of atrial fibrillation, percutaneous catheter ablation of atrial fibrillation has evolved as the most effective therapeutic option for the treatment of paroxysmal atrial fibrillation. The aim of this review is to analyze the role of catheter ablation in the management of atrial fibrillation on the basis of the most important trials published so far. A brief mention to complications and strategies for their early detection is also made. Key words. Ablate and pace; Antiarrhythmic therapy; Atrial fibrillation; Catheter ablation; Randomized controlled trials. G Ital Cardiol 2013;14(11): Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Luigi Di Biase Texas Cardiac Arrhythmia Institute, St. David s Medical Center, 1015 East 32nd Street, Suite 408, Austin, TX 78705, USA dibbia@gmail.com INTRODUZIONE Nell ultimo decennio l ablazione transcatetere della fibrillazione atriale (FA) ha rappresentato una delle tecniche più innovative per il trattamento di questa aritmia. A seguito dell epocale dimostrazione da parte di Haissaguerre et al. 1 del coinvolgimento di foci ectopici presenti nelle vene polmonari come uno dei momenti essenziali per l innesco della FA, l ablazione trans - catetere è divenuta nel tempo un alternativa alla terapia farmacologica, specie per la riduzione dei sintomi ed il miglioramento della qualità di vita 2. Con il ripristino del ritmo sinusale tramite l ablazione trans - catetere si verifica anche un miglioramento della funzione meccanica atriale e quindi del precarico con riduzione della frequenza ventricolare ed un conseguente miglioramento della tolleranza allo sforzo fisico 3,4, oltre alla possibilità di un ridotto rischio di sviluppare tachicardiomiopatia 5. I farmaci antiaritmici sono gravati da numerose complicanze a lungo termine, spesso sottostimate dai clinici. Il farmaco dotato di maggiore efficacia nel ripristino del ritmo sinusale è l amiodarone, i cui più comuni effetti collaterali sono la disfunzione tiroidea, la fibrosi polmonare, la fotosensibilità della pelle, i disturbi neurologici ed oftalmici, motivo per cui tale farmaco viene sospeso entro 2-3 anni nel 30% dei pazienti 6. Una recente metanalisi di Freemantle et al. 7 ha riportato un aumento della mortalità nei pazienti che assumono amiodarone e sotalolo. Dopo l entusiasmo iniziale legato a diversi trial 8 anche il dronedarone, una molecola amiodarone simile ma priva dei suoi più comuni effetti collaterali, ha presentato diverse limitazioni 9 inerenti all efficacia e agli effetti collaterali 10,11. Sulla base dei risultati dello studio ATHENA 12 riteniamo che l uso del dronedarone dovrebbe essere limitato ai pazienti con FA parossistica o persistente ed uno o più fattori di rischio cardiovascolare, in assenza di precedenti episodi di scompenso cardiaco (moderato/severo) 10,13. Scopo di questa rassegna è quello di analizzare il ruolo della terapia ablativa alla luce dei più importanti trial pubblicati e di confrontare l approccio ablativo con quello farmacologico o di ablate and pace. Un breve cenno inoltre verrà fatto alle complicanze ed alle strategie per una loro precoce identificazione. L ABLAZIONE TRANSCATETERE DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE L isolamento elettrico delle vene polmonari o ablazione trans - catetere della FA si propone di eliminare o isolare i potenziali determinanti l innesco della FA e quindi, di curare l aritmia senza sottoporre i pazienti ai fastidiosi effetti collaterali della terapia antiaritmica. È stato ben dimostrato come le vene polmonari svolgano un ruolo fondamentale nell innesco e nel mantenimento della FA. Haissaguerre et al. 1,14 hanno dimostrato che il 94% dei pazienti affetti da FA presenta foci aritmogeni in una o più vene polmonari. Foci non polmonari possono indurre la FA con una percentuale compresa tra il 6% ed il 10% 15,16. L obiettivo principale dell ablazione transcatetere della FA è la disconnessione elettrica delle vene polmonari dal restante 726

2 INDICAZIONI ALL ABLAZIONE TRANSCATETERE DELLA FA CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. L ablazione transcatetere della fibrillazione atriale è divenuta nel tempo una efficace alternativa alla terapia farmacologica, specie per la riduzione dei sintomi ed il miglioramento della qualità di vita. Inoltre, appare essere più efficace nel mantenimento del ritmo sinusale rispetto alla terapia farmacologica, che è gravata dall insorgenza di numerosi effetti collaterali. Questioni aperte. Il ruolo dell ablazione nei pazienti con scompenso cardiaco, seppur promettente, non è supportato da sufficienti evidenze. Le ipotesi. L ablazione transcatetere, conferendo al paziente maggiori possibilità di rimanere in ritmo sinusale, potrebbe avere un impatto favorevole sulla sopravvivenza a lungo termine e ridurre l incidenza di ictus e demenza. STUDI CLINICI RANDOMIZZATI PER L ABLAZIONE TRANSCATETERE DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE Vi sono in letteratura 5 studi randomizzati che hanno confrontato l ablazione con radiofrequenza verso la terapia farmacologica. Un sesto studio ha confrontato invece l ablazione con l assenza di trattamento dopo che i pazienti erano stati preventivamente trattati con amiodarone e/o con cardioversione elettrica. Questi sei studi sono riportati nella Tabella In uno studio del 2003 Krittayaphong et al. 24 hanno dimostrato che in 30 pazienti con FA cronica la terapia farmacologica era inefficace. Questi pazienti erano randomizzati a trattamento con amiodarone (n=15) o ablazione transcatetere e venivano seguiti con un follow-up di 1 anno. I risultati hanno riportato che nel gruppo trattato con ablazione i pazienti senza recidive erano in una percentuale maggiore (78.6%) rispetto a quelli del gruppo trattato con amiodarone (40%) (p=0.018). Un ulteriore differenza in favore del gruppo ablazione riguardava sintomi soggettivi correlati alla FA e alla qualità di vita. Wazni et al. 25 hanno valutato in uno studio randomizzato l ablazione come primo approccio terapeutico in 70 pazienti dello studio pilota RAAFT (67 pazienti con FA parossistica e 3 con FA persistente) non trattati preventivamente in alcun modo per FA. Lo studio ha randomizzato i pazienti ad ablazione (n=33) ed a farmaci antiaritmici (n=37) con 1 anno di followup. Dopo 12 mesi, il 63% dei pazienti in trattamento farmatessuto atriale erogando energia nella regione antrale delle vene. Differenti fonti di energia sono proposte in letteratura per il raggiungimento di tale obiettivo: la radiofrequenza (quella maggiormente usata) 17, la crioenergia 18,19 e la laser-terapia 20. È stato riportato che la FA è mantenuta da microrientri multipli (teoria dei rotori), con attività periodica e ad elevata frequenza, da cui fronti d onda di attivazione a spirale si disperdono su tutto il tessuto atriale 21. È interessante notare come i rotori dominanti della FA siano per lo più localizzati nelle aree della giunzione veno-atriale 22. Inoltre anche un meccanismo vagale, sia per la genesi che per il mantenimento della FA, è stato descritto nell etiopatogenesi della FA 23. In molti centri nel mondo, a prescindere dall esecuzione di strategie aggiuntive, è riconosciuta l importanza fondamentale ed imprescindibile dell isolamento elettrico delle vene polmonari per la cura della FA. La disomogeneità del tessuto atria- le e la sua anatomia rendono abbastanza difficile la procedura. Le vene polmonari sono come un imbuto con una enorme zona antrale che si ripiega sulla parete posteriore dell atrio sinistro. Per ottimizzare il successo e ridurre la steno-occlusione delle vene polmonari è utile che l erogazione di energia avvenga nelle zone antrali e nella parete posteriore dell atrio sinistro piuttosto che all interno della parete venosa. Molti centri, infatti, non erogano più radiofrequenza all ostio delle vene polmonari ma in zone antrali, riducendo così il rischio di steno-occlusione delle stesse. Differenti sono i nomi proposti in letteratura ma le sedi ed il tipo di lesioni effettuate sono molto simili tra i vari approcci (ablazione transcatetere dell atrio sinistro, isolamento antrale delle vene polmonari, isolamento extraostiale, ecc.). Tabella 1. Trial randomizzati di controllo sull efficacia dell ablazione di fibrillazione atriale. Autore Precedente Tipo di FA N. pz N. pz N. pz di Terapia del Follow-up Pz liberi Pz liberi p terapia AA sottoposti controllo gruppo (mesi) da FA da FA del ad di controllo post- gruppo di ablazione ablazione controllo (%) (%) Krittayaphong et al. 24 Sì Persistente AA Wazni et al. 25a No Parossistica AA <0.001 Stabile et al. 26b Sì Tutte AA <0.001 Pappone et al. 27c Sì Parossistica AA <0.01 Oral et al. 28 Sì Persistente AA/nessuna Jais et al. 29d Sì Parossistica AA <0.001 AA, antiaritmica; FA, fibrillazione atriale; pz, pazienti. a comprendente 67 pazienti con FA parossistica e 3 con FA persistente; b i pazienti sottoposti ad ablazione hanno continuato la terapia AA durante l intera durata dello studio; c il passaggio dal gruppo di controllo a quello dei pazienti sottoposti ad ablazione è stato consentito dopo 3 mesi. È stata documentata un alta percentuale di passaggio verso quest ultimo gruppo, del 77% a fine studio. Si tratta di una analisi intention-to-treat. Nel gruppo di controllo, 3 (4%) pazienti erano in ritmo sinusale in assenza di terapia farmacologica o ablativa; d il passaggio dal gruppo di controllo a quello dei pazienti sottoposti ad ablazione è stato consentito dopo 3 mesi. 727

3 L DI BIASE ET AL cologico aveva avuto almeno una recidiva di FA, mentre in quelli sottoposti ad ablazione il numero scendeva al 13% (p=0.001). Furono anche riscontrati una ridotta incidenza di ospedalizzazioni ed un miglioramento della qualità di vita nel gruppo ablazione. Ad oggi questo è l unico studio pubblicato che abbia valutato l evoluzione di pazienti mai trattati farmacologicamente in precedenza. Stabile et al. 26 nello studio CACAF hanno valutato 137 pazienti con FA parossistica o persistente in cui il trattamento con farmaci antiaritmici si era già rivelato inefficace. I pazienti venivano randomizzati al trattamento farmacologico (n=69) o alla terapia medica associata alla terapia ablativa (n=68). Dopo il completamento del follow-up di 13 mesi, il 91% dei pazienti con la sola terapia farmacologica lamentava recidive mentre queste erano presenti solo nel 44% della popolazione sottoposta ad ablazione e trattata anche con farmaci antiaritmici (p<0.001). Pappone et al. 27 nello studio APAF hanno incluso 198 pazienti con FA parossistica con terapia farmacologica inefficace e lunga durata dell aritmia (media 6 ± 5 anni). Questi pazienti venivano randomizzati ad ablazione circonferenziale delle vene polmonari (n=99) o a trattamento farmacologico con la dose massima tollerata di amiodarone, flecainide o sotalolo, somministrati sia singolarmente che in associazione. Basandosi sul principio dell intention-to-treat, dopo 1 anno di follow-up, il 93% dei pazienti del gruppo ablazione ed il 35% di quelli trattati con farmaci antiaritmici non presentavano recidive tachi - aritmiche (p<0.01). Oral et al. 28 hanno pubblicato uno studio con 146 pazienti con FA persistente randomizzati ad ablazione (n=77) ed a trattamento farmacologico (n=69). Alla fine del periodo di followup, il 74% dei pazienti sottoposti ad ablazione ed il 58% di quelli in terapia farmacologica non presentavano recidive aritmiche in assenza di farmaci antiaritmici. Jais et al. 29 hanno condotto uno studio multicentrico ed internazionale di confronto tra ablazione vs farmaci antiaritmici per la cura della FA (A4 study), in cui sono stati randomizzati 59 pazienti a farmaci antiaritmici e 53 pazienti ad ablazione trans - catetere dopo il fallimento di almeno un farmaco antiaritmico di classe I o classe III. Tutti i pazienti arruolati presentavano FA parossistica da almeno 6 mesi. Al completamento dello studio, dopo 1 anno di follow-up, il 75% dei pazienti nel gruppo ablazione ed il 7% dei pazienti nel gruppo farmaci antiaritmici non presentavano recidive aritmiche. I risultati di questi 6 studi randomizzati sono stati raccolti in una recente metanalisi 30 comprendente 578 pazienti. Questa analisi va letta partendo dal presupposto che vi è un estrema eterogeneità nei pazienti inclusi e nei tipi di FA e che le strategie di trattamento erano differenti nei vari studi. Ciononostante l ablazione transcatetere si è dimostrata la terapia più efficace nel prevenire le recidive di FA se confrontata con il trattamento farmacologico o l assenza di trattamento. Ad 1 anno di follow-up, i pazienti in FA tra quelli sottoposti ad ablazione erano 72 su 292 (25%). Questo dato, se confrontato con i 193 su 287 (67%) dei pazienti non assegnati al trattamento ablativo, è nettamente superiore. È da rilevare che l ablazione transcatetere si è rivelata il trattamento migliore in tutti e 6 gli studi includendo pazienti con FA parossistica, persistente e permanente. Inoltre l ablazione transcatetere si è rivelata la migliore strategia per il mantenimento a lungo termine del ritmo sinusale nei pazienti in cui la terapia antiaritmica aveva fallito ed in quelli che non erano stati preventivamente trattati con farmaci antiaritmici. Da una recente metanalisi di Calkins et al. 31 è emerso come l ablazione della FA abbia tassi di efficacia più elevati rispetto alla terapia farmacologica ed una minore incidenza di complicanze. In questo lavoro sono stati inclusi 63 studi sull ablazione e 34 studi sulla terapia farmacologica. I pazienti arruolati negli studi sull ablazione tendevano ad essere più giovani (età media 55 vs 62 anni) ed avevano una maggiore durata della FA (6.0 vs 3.1 anni). Il tasso di successo dopo la prima procedura di ablazione senza terapia farmacologica è stata del 57% [intervallo di confidenza (IC) 95% 50-64%], il tasso di successo con multiple procedure del 71% (IC 95% 65-77%), mentre il tasso di successo con multiple procedure e terapia farmacologica è stato del 77% (IC 95% 73-81%). In confronto, il tasso di successo per la terapia antiaritmica era del 52% (IC 95% 47-57%). Le complicanze maggiori dell ablazione transcatetere si sono verificate nel 4.9% dei pazienti. Gli eventi avversi per la terapia farmacologica anche se più frequenti (30 vs 5%) sono stati meno gravi. A fronte di tali benefici va segnalato come non esistano trial randomizzati che abbiano dimostrato la superiorità dell ablazione transcatetere in termini di riduzione di mortalità, ed una recente metanalisi che ha confrontato l ablazione ai farmaci antiaritmici con follow-up ad 1 anno non ha evidenziato differenze in merito a questo endpoint 32. Alcuni recenti studi non randomizzati hanno invece dimostrato ad un follow-up di circa 4 anni tale beneficio 33,34. A fornirci ulteriori informazioni sarà lo studio CABANA (ablazione transcatetere vs farmaci antiaritmici per il trattamento della FA in pazienti che non hanno mai assunto terapia farmacologica o solo in maniera incompleta). Questo studio è il primo ad avere come endpoint primario la mortalità; tutti gli altri invece avevano valutato le recidive di FA. Inoltre in letteratura le complicanze dovute all ablazione transcatetere variano dal 3.8% al 7.7% mentre quelle relative ai farmaci e alla loro sospensione variano dall 11% al 18% Alla luce di questi dati l ablazione transcatetere della FA si rivela un trattamento più efficace e sicuro rispetto alla terapia farmacologica, anche se occorre sottolineare come ciò possa essere influenzato dalle differenze di popolazione trattate con terapia farmacologica e non. ABLAZIONE TRANSCATETERE COME TERAPIA DI PRIMA SCELTA NEL TRATTAMENTO DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE In questi ultimi anni stanno emergendo numerose evidenze a supporto dell ablazione transcatetere come terapia di prima scelta nella FA 38. Tutto ciò a seguito di trial randomizzati eseguiti in America ed Europa come il MANTRA-PAF, recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine 39, il RAAFT, già descritto in precedenza 25, ed il RAAFT-2, presentato al congresso dell Heart Rhythm Society nel 2012 ed in corso di pubblicazione 40. Il MANTRA-PAF ha confrontato l ablazione transcatetere ed i farmaci antiaritmici nella terapia di prima linea della FA parossistica sintomatica. In questo studio, che ha arruolato 294 pazienti, a 24 mesi il 29% dei pazienti trattati con terapia antiaritmica ed il 15% di quelli sottoposti ad ablazione hanno avuto una recidiva di FA 39. Dai risultati preliminari del RAAFT-2, a 24 mesi il primo episodio di FA si è verificato nel 72% dei pazienti trattati con tera- 728

4 INDICAZIONI ALL ABLAZIONE TRANSCATETERE DELLA FA pia farmacologica e nel 52% di quelli trattati con ablazione evidenziando una netta superiorità dell ablazione transcatetere 40, non invece così ben definita nello studio MANTRA. Il limite maggiore di quest ultimo risiedeva nel mancato utilizzo nei 10 centri coinvolti di tecniche ablative omogenee e nell utilizzo di alcune tecniche ormai obsolete, con l uso discrezionale dell ablazione circonferenziale senza conferma dell isolamento delle vene polmonari mediante un catetere mappante circolare. Inoltre, nello studio MANTRA, una notevole percentuale di pazienti (36%) inizialmente assegnati alla terapia antiaritmica è passata al gruppo ablazione; riteniamo molto probabile che i benefici dell ablazione siano molto sottostimati. Tali studi hanno confermato su una popolazione ampia quanto era stato già osservato nel trial pilota RAAFT L ablazione della FA in soggetti giovani (di età <45 anni e senza cardiopatia organica) è senza dubbio una procedura più semplice, efficace e priva di complicanze 41. L isolamento elettrico delle vene polmonari con verifica mediante catetere circolare è nella quasi globalità dei casi in grado di ottenere un elevato successo con una singola procedura 42. Un concetto molto spesso non compreso è quello che la FA sia una patologia con una propria evoluzione ed una progressione da una forma parossistica ad una persistente. Proprio come le metastasi di un tumore, i trigger della patologia, prima localizzati solo nelle vene polmonari, tendono poi a migrare verso altre sedi dell atrio 43. L attesa della terapia ablativa (a seguito del fallimento di uno o più farmaci antiaritmici) ed il conseguente invecchiamento del paziente così come dell atrio (rimodellamento elettrico, meccanico e strutturale), con la comparsa di comorbilità (ad es. ipertensione, diabete, ipercolesterolemia, obesità), rendono la procedura più complessa e ne riducono il successo. Alla luce di questi risultati la Società Europea di Cardiologia ha introdotto nelle linee guida di agosto 2012 la possibilità di effettuare l ablazione transcatetere di FA come terapia di prima scelta in pazienti con FA parossistica sintomatica come alternativa alla terapia antiaritmica in base alla scelta del paziente considerando rischi e benefici 10. STUDI CLINICI RANDOMIZZATI PER IL CONFRONTO FRA DIFFERENTI STRATEGIE TERAPEUTICHE: ABLAZIONE TRANSCATETERE VS ABLAZIONE DEL NODO ATRIOVENTRICOLARE E STIMOLAZIONE MONO-BICAMERALE La strategia ablate and pace è stata utilizzata in pazienti sintomatici per FA in cui non era stato possibile ottenere il controllo della frequenza. Per evitare un elevata risposta ventricolare in FA, durante la procedura si effettua l ablazione della giunzione atrioventricolare (nodale) ed il successivo impianto di pacemaker. Quasi sempre è stato effettuato l impianto di un pacemaker monocamerale con stimolazione ventricolare destra in caso di FA permanente o l aggiunta di un catetere atriale in caso di FA parossistica o persistente. Questi pazienti dopo l ablazione del nodo diventano pacemaker-dipendenti, con una continua stimolazione dall apice del ventricolo destro che può potenzialmente rappresentare un effetto deleterio. In pazienti in ritmo sinusale, con malattia del nodo del seno, la stimolazione in apice destro ha mostrato un aumento delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco ed episodi di FA 44,45. Diverse metanalisi hanno dimostrato la superiorità della terapia ablate and pace rispetto a quella farmacologica, in ter- mini di miglioramento dei sintomi e della qualità di vita 46,47. È quindi nata spontanea la domanda se l ablazione di FA potesse mostrare superiorità rispetto alla strategia di ablate and pace nei pazienti con preesistente scompenso cardiaco e dis - funzione ventricolare sinistra. Solo uno studio è però in grado di rispondere almeno in parte a questa domanda. Lo studio PABA-CHF (studio prospettico multicentrico internazionale randomizzato) ha incluso pazienti con scompenso cardiaco [frazione di eiezione (FE) <40% e classe NYHA II o III], sintomatici per FA e refrattari alla terapia farmacologica 48. Pazienti con FA parossistica e persistente sono stati inclusi e randomizzati ad ablazione trans catetere o ablazione del nodo atrioventricolare ed impianto di pacemaker biventricolare. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario a favore del gruppo ablazione grazie ad un miglioramento della FE (35 vs 28%), del test del cammino e del Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire. Dopo 6 mesi di follow-up, nei pazienti sottoposti ad ablazione, l 88% era esente da FA in presenza di trattamento farmacologico mentre la percentuale era del 71% nel gruppo che non usava farmaci. Va comunque sottolineato come tale studio abbia dei limiti legati alla popolazione arruolata, la cui età media era prossima ai 60 anni ed i pazienti avevano FA parossistica o persistente. Pertanto lo studio PABA-CHF fornisce informazioni limitate a questa categoria di pazienti, al contrario la terapia ablate and pace è molto spesso usata in pazienti anziani e con FA permanente. Dalle ultime linee guida europee sullo scompenso cardiaco 49 emerge come l ablazione del nodo atrioventricolare sia da considerare in casi estremi ed una volta effettuata va associata ad una stimolazione biventricolare con terapia di resincronizzazione cardiaca, invece del pacing convenzionale (raccomandazione di classe IIa, livello di evidenza B) 50. STUDI NON RANDOMIZZATI SULL ABLAZIONE DI FIBRILLAZIONE ATRIALE IN SOTTOGRUPPI DI PAZIENTI Ad eccezione del PABA-CHF, non esistono altri studi randomizzati riservati a sottopopolazioni di pazienti con FA. Tuttavia ci sono alcuni studi che ci offrono la possibilità di analizzare dei sottogruppi di pazienti e di avanzare delle ipotesi. Nel gruppo di pazienti con scompenso cardiaco congestizio, numerosi studi sono stati pubblicati e, anche se il dibattito è ancora aperto, è emerso che l ablazione di FA ha diversi effetti positivi. Gli studi effettuati sono elencati nella Tabella 2 48, Hsu et al. 51 hanno riportato in pazienti con scompenso cardiaco congestizio e documentata riduzione della funzione ventricolare sinistra i benefici dell ablazione di FA sulla FE con un aumento del 21 ± 13%, sui sintomi e sulla qualità di vita misurata come capacità di esercizio. Risultati similari sono stati riportati anche in un altro piccolo studio ellenico 52. Gentlesk et al. 53 hanno osservato in pazienti con ridotta FE un suo netto miglioramento post-ablazione (da 42 ± 9 a 56 ± 8%). Dati simili son stati riportati da Tondo et al. 54 con un miglioramento significativo della FE (da 33 ± 2 a 47 ± 3%) dopo ablazione. Un significativo miglioramento della qualità di vita ma non della FE è stato invece riscontrato da Chen et al. 55. Un lavoro di MacDonald et al. 56 ha invece sollevato dei dubbi sull utilità dell ablazione di FA in pazienti con scompenso cardiaco in fase avanzata. Tale studio ha evidenziato un migliora- 729

5 L DI BIASE ET AL Tabella 2. Trial randomizzati sull efficacia dell ablazione di fibrillazione atriale nel migliorare la frazione di eiezione in pazienti con scompenso cardiaco. Autore N. pz N. pz con ridotta FE FE pre-ablazione FE post-ablazione p (%) (%) Hsu et al. 51a ± 7 56 ± 13 <0.001 Efremidis et al. 52a ± 8 60 ± 3 <0.01 Gentlesk et al. 53a ± 9 56 ± 8 <0.001 Tondo et al. 54a ± 2 47 ± 3 <0.01 Chen et al. 55a ± 7 41 ± 6 NS Khan et al. 48b ± 8 35 ± 3 < MacDonald et al. 56a ± ± Jones et al. 57a ± ± 14.3 <0.001 FE, frazione di eiezione; pz, paziente. a confronto fra pazienti in fibrillazione atriale con ridotta FE trattati con terapia farmacologica o con ablazione di fibrillazione atriale; b questo studio, a differenza degli altri, confronta l ablazione del nodo atrioventricolare ed il pacing biventricolare con l ablazione delle vene polmonari. mento della FE in tutti i pazienti (4.5 ± 11.1%) senza però risultati positivi in termini di qualità di vita e del test del cammino dei 6 min, con una percentuale di complicanze pari al 15%. Jones et al. 57 hanno di recente pubblicato un trial randomizzato (ARC-HF) che ha confrontato l ablazione transcatetere al controllo della frequenza (con betabloccanti a titolazione ottimale) in pazienti con FA persistente, scompenso cardiaco sintomatico (classe NYHA II-IV) ed FE 35%. L outcome primario era il picco di consumo di ossigeno al test cardiopolmonare, quello secondario la qualità di vita, i livelli di peptide natriuretico cerebrale (BNP), la distanza percorsa al test del cammino dei 6 min e la FE. A 12 mesi il picco di consumo di ossigeno era aumentato di 2.13 ml/kg/min (-0.10/+4.36) nel gruppo dei pazienti sottoposti ad ablazione, al contrario i pazienti del gruppo sottoposto a terapia farmacologica hanno presentato una diminuzione di ml/kg/min (-2.21/+0.32). L endpoint secondario ha evidenziato una superiorità del gruppo ablazione in merito alla qualità di vita ed al BNP ma non una differenza statisticamente significativa fra i due gruppi rispetto alla FE e al test del cammino dei 6 min. Attualmente sono in fase di arruolamento due studi che potranno fornirci maggiori informazioni sull eventuale utilità dell ablazione nei pazienti con scompenso cardiaco: AATAC-HF (ablazione vs amiodarone nel trattamento della FA in pazienti con scompenso cardiaco già sottoposti ad impianto di pacemaker/defibrillatore biventricolare) e CASTLE-AF (ablazione transcatetere vs trattamento farmacologico convenzionale in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra e FA). I primi risultati dello studio AATAC-HF, presentati in occasione del congresso dell American Heart Association nel 2010, hanno evidenziato su 105 pazienti inclusi, ad un follow-up di 10 ± 9 mesi, come il 75% di quelli sottoposti ad ablazione non presentava recidive di FA dopo due procedure rispetto al 46% del gruppo dei pazienti in terapia con amiodarone 58. Un altro ben riconosciuto gruppo di pazienti che può sviluppare FA è quello con cardiomiopatia ipertrofica. È sorprendente osservare come il successo riportato nei pazienti sottoposti ad ablazione sia simile a quello di gruppi di pazienti senza cardiomiopatia ipertrofica 59,60. Questi studi hanno innumerevoli limitazioni a cominciare dalla scarsa numerosità del campione all arruolamento di casi selezionati e dal fatto di essere monocentrici o multicentrici con il coinvolgimento di operatori molto esperti. FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI AD ABLAZIONE DI FIBRILLAZIONE ATRIALE Una recente metanalisi di Ganesan et al. 61 ha preso in considerazione 19 studi per un totale di 6167 pazienti, sottoposti ad ablazione di FA con un follow-up a lungo termine di oltre 3 anni. Tale lavoro ha evidenziato come, soprattutto con l esecuzione di più di una procedura, circa l 80% dei pazienti non presenta recidive di FA. Dopo una singola procedura, a circa 5 anni il 53.1% dei pazienti è libero da recidive (54.1% con FA parossistica e 41.8% con FA non parossistica), mentre dopo più procedure (1.51 per paziente) il 79.8% dei pazienti non ha recidive (79% con FA parossistica e 77.8% con FA non parossistica). Bisogna sottolineare come questi dati siano riferiti a pazienti sottoposti ad ablazione in un periodo compreso fra il 2001 ed il 2006 quando la verifica dell isolamento delle vene polmonari sempre con un catetere circolare mappante non era considerata fondamentale dai documenti di consenso internazionale e soprattutto le tecnologie, inclusi i cateteri ablatori, erano inferiori rispetto a quelle odierne. È importante notare che, come per la cardiopatia ischemica possono essere necessarie più rivascolarizzazioni per un paziente, lo stesso può verificarsi nel trattamento ablativo della FA, dove solo più procedure consentono il ripristino di un ritmo sinusale stabile. I risultati a lungo termine dimostrano come l ablazione trans - catetere soprattutto dopo più di una procedura sia una tecnica con elevate percentuali di successo, in particolar modo nei pazienti con FA parossistica. Solo dopo più procedure effettuate da operatori esperti ed in centri ad alto volume, l ablazione transcatetere può essere definita inefficace. In tal caso, se la terapia farmacologica non è in grado di controllare la frequenza ventricolare ed il paziente va incontro a scompenso cardiaco, l ablazione del nodo atrioventricolare combinata con il pacing talora biventricolare rappresenta una valida alternativa. I risultati dei principali studi sull ablazione transcatetere con un follow-up di almeno 5 anni sono riportati in Tabella Tuttavia la mancanza di standardizzazione di questa procedura, così come i differenti risultati ottenuti al follow-up dai diversi centri (presumibilmente legati alla presenza o meno di operatori esperti e all esecuzione di un elevato numero di procedure nei singoli centri) fa sì che gli studi presentati in questo paragrafo debbano essere analizzati con attenzione, in ba- 730

6 INDICAZIONI ALL ABLAZIONE TRANSCATETERE DELLA FA Tabella 3. Principali studi clinici con follow-up di 5 anni in pazienti sottoposti ad ablazione di fibrillazione atriale. Autore Tipo di FA Tecnica N. pazienti Follow-up Assenza di recidiva Assenza di recidiva (mesi) dopo una singola dopo multiple procedura procedure Fiala et al. 62 FA parossistica PVAI segmentale ± % 80% o circonferenziale Sawhney et al. 63 FA parossistica PVAI segmentale ± 5 56% 81% Bhargava et al. 64 FA parossistica e PVAI circonferenziale ± % FA 92.4% FA non parossistica eco-guidata + parossistica parossistica ablazione della vena 67.2% FA 84.0% FA cava superiore non parossistica non parossistica Ouyang et al. 65 FA parossistica PVAI circonferenziale ± 5 60% 79.5% Weerasooriya et al. 66 FA parossistica e PVAI segmentale % 63% non parossistica ablazione dell istmo cavo-tricuspidale Hussein et al. 67 FA parossistica e PVAI circonferenziale % 79.4% non parossistica ablazione della vena cava superiore Tilz et al. 68 FA permanente PVAI circonferenziale % 45% eventuale ablazione CFAE Considerando l estrema variabilità dei risultati a lungo termine, va sottolineato che in molti studi il numero di pazienti arruolati è esiguo ed è presente un bias di selezione. Inoltre la metodica ablativa utilizzata svolge un ruolo fondamentale nel risultato a lungo termine della terapia ablativa. CFAE, elettrogramma atriale frazionato; FA, fibrillazione atriale; pz, paziente; PVAI, isolamento elettrico dell antro delle vene polmonari. se alla tipologia di pazienti arruolati ed alla tecnica ablativa eseguita. COMPLICANZE DELL ABLAZIONE TRANSCATETERE DELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE Estese applicazioni di radiofrequenza all interno dell atrio sinistro assieme a cateterismo dello stesso, il tutto associato ad un elevato grado di anticoagulazione durante le procedure, si prestano ad un elevato rischio di complicanze. Ciononostante, la loro incidenza è relativamente bassa. Svariate complicanze sono state osservate e, sebbene la maggior parte siano state descritte entro 48h dalla procedura, altre possono presentarsi tardivamente ed essere pertanto più insidiose nel lungo termine. Vengono qui di seguito riassunti i dati riportati in letteratura su queste complicanze in modo da poterle prevenire, diagnosticare ed eventualmente trattare appropriatamente (Tabella 4). Eventi cerebrovascolari L incidenza di eventi tromboembolici durante ablazione di FA varia tra lo 0.5% e il 2.8% 69. Un studio multicentrico internazionale ha riportato l insorgenza di tromboembolismo cerebrale in 67 pazienti (20 ictus e 47 attacchi ischemici transitori) su 7154 sottoposti a cateterismo dell atrio sinistro per ablazione di FA 70. La prevenzione rimane la migliore strategia per ridurre l incidenza di questa complicanza. L assunzione di warfarin nel suo range terapeutico durante il periodo periprocedurale ha dimostrato di essere un efficace e sicura alternativa 71 al trattamento intermedio con enoxaparina o eparina a basso peso molecolare, che ha invece dimostrato di aumentare il rischio di sanguinamenti periprocedurali 72. Gaita et al. 73 hanno dimostrato tramite esecuzione di risonanza magnetica cerebrale pre- e post-procedurale l insorgenza ex novo, in pazienti che avevano sospeso il warfarin durante la fase periprocedurale, di lesioni emboliche cerebrali asintomatiche nel 14% dei pazienti sottoposti ad ablazione trans catetere. Di Biase et al. 74, in occasione dell Heart Rhythm Meeting del 2013 riportando i dati preliminari di uno studio su pazienti che hanno effettuato ablazione con international normalized ratio (INR) terapeutico, hanno evidenziato come l insorgenza di queste nuove lesioni silenti sia notevolmente ridotta con questa tipologia di anticoagulazione periprocedurale. Ulteriori studi sono necessari per chiarire il significato clinico di tali lesioni. Steno-occlusione delle vene polmonari L incidenza di steno-occlusione delle vene polmonari, definita come un restringimento delle stesse per un entità >70% del lume, è risultata del 3-4% in una pubblicazione del La patogenesi dell occlusione delle vene polmonari è probabilmente legata ad un danno iniziale determinato dall erogazione di energia all interno della vena polmonare interessata che innesca una serie di reazioni a catena che portano alla proliferazione della lamina elastica e dell intima. L incidenza di questa complicanza si è ridotta negli ultimi anni prevalentemente per il fatto che quasi tutti i centri hanno modificato la sede delle erogazioni, ora effettuate prevalentemente in regioni antrali e non all ostio delle vene. In uno studio più recente, l incidenza di occlusione delle vene polmonari era dello 0.9% (16 pazienti su 1780) 76. La presentazione clinica di queste complicanze è variabile passando dall asintomaticità alla presenza di dispnea moderato-severa, emottisi, febbre e dolore toracico di tipo pleurico. Dagli stessi autori è stato suggerito un algoritmo per calcolare l indice di stenosi cumulativo che consente quindi un precoce intervento 76. Danni esofagei e fistola atrio-esofagea La parete posteriore dell atrio sinistro è in stretta prossimità dell esofago. L ablazione transcatetere può far elevare la temperatura nell interfaccia parete posteriore dell atrio sinistro-eso- 731

7 L DI BIASE ET AL Tabella 4. Complicanze associate all ablazione transcatetere di fibrillazione atriale. Complicanze Incidenza Presentazione clinica Strategie preventive Eventi tromboembolici % 70,71 TIA o ictus Assunzione di terapia anticoagulante orale nel periodo periprocedurale Steno-occlusione delle vene polmonari 0.9-4% 75,76 Asintomatica o dispnea moderatosevera, emottisi, febbre e dolore toracico di tipo pleurico Utilizzo di cateteri irrigati e applicazione di radiofrequenza in sede antrale Fistola atrio-esofagea <0.5% 80,81 Disturbi neurologici dovuti a microembolie cerebrali multiple, endocarditi, dolore toracico ed emorragie gastrointestinali Monitoraggio continuo della temperatura endoluminale esofagea durante ablazione, limitazione dell energia di erogazione a livello della parete posteriore dell atrio sinistro Danneggiamento del nervo frenico <0.5% 86,87 Asintomatica, sensazione di mancanza di respiro, dispnea moderata Non erogare radiofrequenza in prossimità del nervo frenico, la cui presenza può essere dimostrata con manovre di pacing Tamponamento cardiaco % 10,88 Ipotensione, arresto cardiaco Evitare un trauma meccanico durante esecuzione della puntura transettale, evitare eccesiva forza di contatto del catetere ablatore con le pareti dell atrio sinistro Mortalità procedurale 0.1% 35,36 TIA, attacco ischemico transitorio. fago (misurabile all interno del lume esofageo) 77. La fistola atrio-esofagea può essere il risultato di un danno termico che induce una necrosi tissutale e la formazione di una fistola con comunicazione tra la parete posteriore dell atrio sinistro e l esofago. Nel 2004 sono stati pubblicati i dati relativi a pazienti con questa complicanza dopo ablazione transcatetere di FA 78,79. Cummings et al. 80 hanno pubblicato una serie di 9 pazienti con questa stessa complicanza. La presentazione clinica di questa complicanza è abbastanza variabile e di solito i sintomi insorgono entro 2 settimane dalla procedura, comprendendo disturbi neurologici dovuti a microembolie cerebrali multiple (con gas intravascolare alla tomografia computerizzata), endocarditi, dolore toracico con elevazione del tratto ST ed emorragie gastrointestinali. Sebbene l incidenza di fistola atrio-esofagea sia rara, essa è risultata fatale nella quasi totalità dei casi descritti. Allo stato attuale il trattamento chirurgico è il miglior approccio terapeutico, anche rispetto al posizionamento di stent esofageo 81. Strategie alternative, seppur empiriche per ridurre il rischio di questa complicanza, includono il monitoraggio continuo della temperatura endoluminale esofagea durante ablazione, la limitazione dell energia di erogazione a livello della parete posteriore dell atrio sinistro, la somministrazione preprocedurale di un pasto baritato per visualizzare l esofago e la ricostruzione tridimensionale dell esofago con mappaggi elettroanatomici dell atrio sinistro. Tachiaritmie atriali organizzate Tachiaritmie atriali sinistre organizzate, secondarie ad isolamento elettrico delle vene polmonari, con o senza l aggiunta di ulteriori target di linee, sono state riportate in modo variabile con una incidenza che va dal 2.5% al 27% 82. I meccanismi di queste aritmie possono essere il macrorientro, i microrientri multipli ed il focus. Queste aritmie, specie se sintomatiche, possono richiedere una nuova procedura ablativa Danno al nervo frenico Durante ablazione transcatetere di FA, un danneggiamento al nervo frenico durante isolamento della vena cava superiore o della vena polmonare superiore destra possono complicare la procedura. Il modo più efficace per prevenire tale complicanza è quello di non erogare radiofrequenza in prossimità del nervo frenico. La vicinanza di questo nervo può essere dimostrata con manovre di pacing ad elevata uscita in prossimità della regione che si vuole sottoporre ad ablazione. La cattura del nervo è sinonimo di elevato rischio di danneggiamento e, quindi, in tali aree è consigliabile evitare l erogazione 86,87. Tamponamento cardiaco e pericardite Il tamponamento cardiaco è la più rischiosa complicanza dell ablazione transcatetere di FA, con una prevalenza dello % 10,88. Può verificarsi a seguito di perforazione cardiaca durante puntura transettale, manipolazione dei cateteri in atrio sinistro o erogazione di radiofrequenza. È la conseguenza in acuto o in cronico di un versamento pericardico che genera instabilità emodinamica. Clinicamente può manifestarsi con improvvisa sudorazione, sonnolenza, dolore in regione giugulare o solo con ipotensione, se la procedura è eseguita in anestesia generale. Richiede un immediato riconoscimento, attraverso l ecografia intracardiaca (quando disponibile) o valutando la morfologia cardiaca mediante fluoroscopia (il segno caratteristico è il mancato movimento del bordo cardiaco); occorre inoltre avvalersi di un continuo monitoraggio della pressione arteriosa. Tuttavia l esame dirimente per la diagnosi è l ecocardiografia transtoracica. Il trattamento consiste nell esecuzione d urgenza di pericardiocentesi per via subxifoidea; in caso di rapida riformazione del versamento e/o in presenza di ampia lesione atriale si ricorre alla terapia cardiochirurgica. Occorre sottolineare che in caso di versamento e/o tamponamento si deve somministrare protamina per via endovenosa per arrestare l effetto dell eparina e quando la procedura è ese- 732

8 INDICAZIONI ALL ABLAZIONE TRANSCATETERE DELLA FA guita con INR nel range terapeutico si deve somministrare plasma fresco per arrestare l effetto del warfarin. Alla luce dell attuale letteratura, l outcome del tamponamento cardiaco non è peggiore se l ablazione transcatetere è eseguita con INR terapeutico e quindi senza interruzione del warfarin nella fase periprocedurale 71,89. La pericardite è una complicanza minore dell ablazione transcatetere, è la conseguenza di un processo infiammatorio del pericardio dovuto all erogazione di radiofrequenza. Tale fenomeno può scatenarsi in acuto o in cronico ed ha una incidenza dello 0.5% 88. Il suo trattamento non differisce da quello standard di questa patologia 90. Altre complicanze Altre complicanze includono l embolia gassosa, il danno alla valvola mitrale ed, in rari casi, ipomotilità gastrica da danno al nervo frenico soprattutto con applicazione di lesioni estese nella parete posteriore dell atrio sinistro 91. Non sono ancora note le conseguenze a lungo termine dell esposizione a radiazioni ionizzanti post-ablazione; tuttavia l introduzione di metodiche di ricostruzione tridimensionale dell atrio sinistro ha drasticamente ridotto l uso della fluoroscopia durante ablazione di FA 92. In conclusione, sebbene l impiego delle più moderne metodiche ablative abbia condotto ad un miglioramento dell efficacia a lungo termine, persistono ancora complicanze maggiori ed a volte pericolose per la vita del paziente. CONCLUSIONI L ablazione transcatetere è indicata in pazienti con FA parossistica sintomatici che hanno fallito il trattamento con almeno un farmaco antiaritmico e preferiscono il controllo del ritmo. Tale procedura va eseguita da un operatore esperto in un centro che esegue un elevato numero di tali procedure (raccomandazione di classe I, livello di evidenza A) 10. L ablazione transcatetere di FA può essere considerata la terapia di prima scelta nei pazienti con FA parossistica a cuore sano come alternativa alla terapia antiaritmica anche in virtù della preferenza del paziente considerando rischi e benefici (raccomandazione di classe IIa, livello di evidenza B) 10. L ablazione transcatetere può essere presa in considerazione in quei pazienti che non hanno patologie cardiache concomitanti, con FA persistente/permanente sintomatici e refrattari alla terapia medica (raccomandazione di classe IIb, livello di evidenza C) 10. L ablazione transcatetere di FA potrebbe essere presa in considerazione nei pazienti con scompenso cardiaco, refrattari al trattamento farmacologico. Attualmente il ruolo dell ablazione in questa categoria di pazienti è, però, ancora incerto 49,51. RIASSUNTO Il trattamento della fibrillazione atriale è completamente cambiato nell ultimo decennio. Dopo le prime pubblicazioni di Haissaguerre et al. circa l importanza delle vene polmonari nell innesco dell aritmia, l ablazione transcatetere della fibrillazione atriale si è sviluppata nel tempo divenendo una delle opzioni terapeutiche più efficaci nel trattamento della fibrillazione atriale parossistica. Scopo di questa rassegna è quello di analizzare il ruolo della terapia ablativa alla luce dei più importanti trial pubblicati e di analizzare le complicanze e le strategie per una loro precoce identificazione. Parole chiave. Ablate and pace; Ablazione transcatetere; Fibrillazione atriale; Terapia antiaritmica; Trial randomizzati controllati. BIBLIOGRAFIA 1. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998;339: Si tratta del primo lavoro che ha descritto la presenza di trigger che inducono la fibrillazione atriale dalle vene polmonari. 2. 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