SIGG 52 CONGRESSO Firenze

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1 SIGG CONGRESSO Firenze...7 P. Carbonin La ricerca gerontologicogeriatrica ed il progresso sostenibile. Un mito rozzo che ha prodotto delusioni e catastrofi. Il mondo migliora senza ricette indiscutibili. IL GRANDE FALLIMENTO DELL IDEA SBAGLIATA DI PROGRESSO. (C. Magris: Corriere della Sera 3..6)...Se il tronfio e ottuso ottimismo circa il fatale ed infinito accrescimento del benessere dell umanità è caduto da un pezzo, oggi è il progresso in sés che appare a rischio o insostenibile. In vari campi (dallo sfruttamento alla fine suicida delle risorse del pianeta alla scienza che sembra mutare la stessa natura umana, dalla dimensione globale non più controllabile assunta da ogni fenomeno politico al meccanismo coatto di un sistema produttivo che deve produrre sempre di più) l evoluzione e lo sviluppo dell umanità non si identificano più con il progresso, ma talora assumono l aspetto di un inarrestabile e autodistruttiva degenerazione..

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3 COME ARRIVARE A MILLE ANNI D ETA SECONDO A de Grey. Proceedings Spoletoscience Conference ; Laterza ed,6, pp 4963 Impact factor.7 SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence) A practical approach to developing real antiaging medicine site: $ 3,m for SENS research TIPO DI DANNO Atrofia cellulare Senescenza/tossicità cellulare Mutazioni oncogeniche Mutazioni mitocondriali Aggregati intracellulari Aggregati extracellulari Crosslink extracellulari RIPARAZIONI PROPOSTE Cellule staminali, GH, attività fisica Ablazione delle cellule non idonee WILT (Interdizione acorciamento telomeri intero organismo) Espressione allotopica di 3 proteine Idrolasi microbica Fagocitosi immunomediata Rottura molecolare di AGE SENS is a detailed plan for curing human aging. SENS is an engineering project, recognising that aging is a medical condition and that medicine is a branch of engineering. The traditional gerontological approach to life extension is to try to slow down this accumulation of damage. This is a misguided strategy, firstly because it requires us to improve biological processes that we do not adequately understand, and secondly because it can even in principle only retard aging rather than reverse it. An even more shorttermist alternative is the geriatric approach, which is to try to stave off pathology in the face of accumulating damage; this is a losing battle because the continuing accumulation of damage makes pathology more and more inescapable. Instead, the engineering (SENS) strategy is not to interfere with metabolism per se, but to repair or obviate the accumulating damage and thereby indefinitely postpone the age at which it reaches pathogenic levels.

4 + % VARIAZIONI ETA DIPENDENTI DI ALCUNI ORMONI Rev Urol >7 Anni Leptina Tiroxina Testosterone GH Melatonina DHEA RISULTATI ORMONI ANTINVECCHIAMENTO DHEA e DHEAS Leptina Melatonina Estrogeni Ormone crescita Testosterone AZIONI ANTINVECCHIAMENTO < aterosclerosi, > sensibilità insulina, < neoplasie, > massa magra e < massa grassa, immunoregolazione, > umore, sessualità, benessere, > Densità minerale ossea,< turbe menopausa, < cortisolemia > densità minerale ossea, > massa muscolare > funzioni neuroimmunoendocrine; terapia Alzheimer? Caduta postmenopausa: alterazioni termoregolazione, disforia, alterazioni genitali esterni, alterazioni sessualità, > rischio patologie aterosclerotiche, > osteoporosi e fratture di femore. Alterazione asse GH IGF = sarcopenia e < performance fisica e > rischio di fragilità; > massa grassa e < sensibilità all insulina con > rischio diabete tipo ; > mortalità cardiovascolare. Calo del testosterone: aumento FSH e LH ( andropausa); > sindrome metabolica; > rigidità arterie; anemia RISULTATI TRIAL CLINICI No risultati performance, sensibilità insulina e qualità vita. [NEJM 6]. Studio longitudinale: no rapporto a performace e livello DHEA e DHEAS [J Clin Endocrinol Metab. 6] Mancano studi anziano Casistiche esigue. Risultati negativi insonnia in m. Alzheimercasi [Sleep 3] > mortalità cardiovascolare, > mortalità embolia polmonare, < mortalità cancro del colon, < fratture di femore; mortalità totale sovrapponibile al placebo [JAMA ]. > massa magra e < massa grassa; modesto, > forza solo maschi; > diabete e tunnel carpale [JAMA ]. Terapia antinvecchiamento Illegale [JAMA ] Risultati inconclusivi: [NEJM 6]; [JAMA ]. Rischio Ca prostata

5 Caenorhabditis Elegans INSN DAF IGF IGFR Uomo ENDOCRINE REGULATION OF AGEING Nature Rev Mol Cell Biol 7; : 69 CITOPLASMA NUCLEO via TOR via JNK e RAS PTEN AGK AGK SGK AGE P3K IP3 PDK AKT DAF6 FOXO? DAF6 FOXO? Regolazione trascrizione Svariate linee bersaglio PTEN via TOR via JNK e RAS PUBBLICO O PRIVATO? ANALOGIE TRA LA VIA INSULINLIKE GROWTH FACTOR MODULANTE LA LONGEVITA DI CAENORHABDITIS ELEGANS ED UNA SIMILE DELL UOMO. Nat Rev Genet. 6..The relationship between insulin signalling and ageing is more complicated in mammals than in lower metazoas Dramatic reductions in insulin signalling lead to metabolic disarray and shortened lifespan. Insulinreceptor knockout mice die in early neonatal life of diabetic ketoacidosis. Cell nonautonomous aspects of several ageing pathways suggest that other endocrine regulators of ageing remain to be identified..

6 THE QUEST FOR GENETIC DETERMINANTS OF HUMAN LONGEVITY: CHALLENGES AND INSIGHTS. Nat Rev Genet. 6, 7: 4364 Manipulations of more than genes have been found to increase longevity in Caenorhabditis elegans. This is in contrast to initial expectation that a few ratelimitig targets modulate ageing.although there are many biologically plausible candidates for genes that influence human lifespan, only one finding [APOE] has so far been replicated.... Probabilità di decesso.. TREND MORTALITA : FENOMENO STOCASTICO IN TUTTA LA SCALA BIOLOGICA? Età del decesso Uomo Nat Rev Gen 6 GG sopravvivenza dopo deposizione uova Mobilità ottima Mobilità ridotta Mobilità assente I numeri indicano i casi sopravviventi in quel giorno per ogni singola categoria Caenorhabditis elegans Nature

7 TOPINO TRANSGENICO CON MUTAZIONE DI LIGASE IV: INCAPACITA A MANTENERE COSTANTE IL NUMERO DELLE CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE Wild type Lig4 yc N replicazioni Giorni % ripopolazione 6 4 mesi mesi P< Dose cellule trapiantate Expression analysis of more than 4 genes identified that were ageinduced and 6 that were agerepressed... we speculate that these epigenetic changes could drive many of the manifestations of age. PLoS Biol. 7 Aug;():e. Nature 7 Jun 7;447:669

8 FROM STEM TO STERN Nature 7; 449: 9.. The iuxtaposition of these studies raises a conundrum similar to that of chicken or egg : do agerelated epigenetic changes render DNA more susceptible to damage, or does DNA damage underlie epigenetic changes? More importantly for regenerative medicine, are these epigenetic changes (and thus possibly ageing) reversible?. Are these observations true for adult stem cells in other tissue, particularly tissues with much lower cellular turnover than the blood?.. Fattori interni (ROS, errori replicazione DNA ecc) ALTERAZIONI EPIGENETICHE SENESCENZA TESSUTI DANNO DNA SENESCENZA STAMINALI CANCRO MODIFICAZIONI SINGOLI GENI SENESCENZA SISTEMICA Fattori Ambientali (radiazioni, molecole genotossiche) SENESCENZA ORGANISMO Nature 7

9 REGENERATING THE HEART Nature Biotechnol ; 3: 44...The cell therapy community must not follow the traiectory of clinical gene therapy, where a serious clinical complication set the field back many years.. Regenerative biology will bring together basic scientist and clinicians developmental biologists and engineers, compelling us to expand our understanding of cell biology in order to grow new tissues D FE % A D FE % FATTORI CRESCITA STAMINALI E INFARTO SPERIMENTALE 6 mesi 6 4 P< Settimane da infarto 4 mesi Settimane da infarto GCSF + SCF Placebo P<.3 CKIT cellule/unità area Indice apoptptico P<. 6 mesi mesi P<. P<. 6 mesi mesi B C Modificato da Circ Res 6

10 HOW STEM CELLS AGE AND WHY THIS MAKES US GROW OLD. Nature Rev Mol Cell Biol. 7; : 739 Funding for practiceoriented clinical research. Lancet 6; 36: 666 Medical Research Council Welcome Foundation British Heart Foundation Cancer Reserach UK We believe that a further, more precise mechanicistic understanding of this process Meccanismi di base Eziologia 4, 3, 49, 4, 7, 4, 4,3 3, Farmacologia,6 4,3 9,3 7,3 will be requested before this knowledge can Totale sperimentali,3 94,,6 76, be translated into human antiageing Prevenzione,9,9,, therapies. For the time being,, the most Diagnostica 4,,7 6, 6, prudent, clinically validated advice Valutazione trattamenti 4,,7,,7 appears still to be: don t smoke, eat Totale medicina clinica,9,3 3,,9 reasonably and take exercise. Disease management,,.,9 Servizi sanitari,6,,6,4 Totale ricerca sanitaria,,7,4 3,3

11 Una società che trascura l eccellenza dell idraulica solo perché si tratta di idraulica, ma apprezza la mediocre filosofia solo perché si tratta di filosofia, rapidamente diverrà una società in cui sia le sue tubazioni che le sue teorie faranno acqua JW Gardner (96) Mi piace pensare che i miei dipinti siano come un qualcosa che venga da memorie della coscienza collettiva. Essi sono popolati da caratteri a cui voi non sapreste associare alcun nome. Rappresentano, però, attimi vicini a qualcosa di caro e famigliare. J.W. Gardner

12 NEL CONFLITTO TRA BIOGERONTOLOGIA E ANTIAGING MEDICINE, FRECCIE NEL SUO ARCO LE HA ANCHE LA GERIATRIA? ANTIAGING MEDICINE GERIATRIA i biogerontologi stanno nei loro laboratori e i loro computer hanno già qualcosa da spartire con i proponenti della Accademia Americana di Medicina AntiInvecchiamento che stanno inseguendo la fontana della giovinezza con dispendiosi ed inutili interventi. Noi, come geriatri, ben lontani dalle fantasie di una vita eterna e ancor di più lontani dalla fontana della giovinezza, continueremo a restare in trincea per curare i nostri malati, cioè i più vecchi, i più complessi e vulnerabili tra tutti i pazienti. Hazzard W.R. JAGS ; 3: 4343 SENS ENGINEERING FOR NEGLIGIBLE SENESCENCE ARRIVARE A ANNI RICERCA PER UN PROGRESSO SOSTENIBILE QUALITA DELLA VITA ASPETTATIVA VITA SENZA DISABILITA PER TE DA CHE PARTE PENDE LA BILANCIA?