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2 Developmental Origins of Health And Disease (DOHAD) Il XX secolo è stato segnato da una delle più importanti e rivoluzionarie osservazioni in campo epidemiologico: l ipotesi di Barker. Questa ipotesi si basa sul concetto di Fetal Programming, individuando un rapporto causale tra avversità durante lo sviluppo fetale e malattie dell adulto. Nello sviluppo umano i primi 1000 giorni dopo la fecondazione sono una fase critica durante la quale è però possibile una plasticità dello sviluppo. Dopo questo periodo, pochi organi e tessuti hanno la capacità di adattarsi e rispondere ai cambiamenti. DOHAD suggerisce che gli eventi avversi che si verificano durante questo specifico periodo predispongono la prole a cattiva salute nella vita adulta. The Dutch Famine Birth Cohort Study found a strong link between malnutrition and under-nutrition in utero and cardiovascular disease and diabetes in later life Gluckman PD et al. (2009 Nat Rev Endocrinol 5: )

3 Cosa fa di noi ciò che siamo? Ciò che è scritto nel nostro DNA è solamente una parte della storia La nutrizione, lo sviluppo embrionale, la vita perinatale e le esperienze sociali giocano tutti un importante ruolo nel determinare come i nostri geni verranno espressi durante l arco della vita Epigenetica È un nuovo campo di ricerca che esplora le modalità con cui il nostro ambiente può avere un impatto a lungo termine sull ESPRESSIONE dei nostri geni.

4 EVENTI EPIGENETICI IN CELLULE UMANE NORMALI L Epigenetica, menzionata per la prima volta nel 1942, può essere definita come lo studio di tutti i cambiamenti che sono stabilmente trasmessi attraverso diversi cicli di divisione cellulare (cioè da una generazione di cellule alla successiva), ma che non alterano la sequenza nucleotidica (codice genetico) 1. Differenziamento cellulare 2. Sviluppo 3. Inattivazione del cromosoma X 4. Imprinting

5 Modificazioni Epigenetiche e loro effetti sulla trascrizione genica Metilazione del DNA Modificazione degli Istoni Modificazioni covalenti degli istoni: Acetilazione delle lisine ( trascrizione ) Metilazione di lisine e arginine (trascrizione ) Fosforilazione di serine e treonine Ubiquitinazione di lisine Sumoilazione di lisine Biotinilazione di lisine

6 La gravidanza come finestra di vulnerabilità e gli effetti a lungo termine

7 Fenotipi Epigenetici indotti dall ambiente: il modello Agouti

8 Iperglicemia e Memoria Metabolica I. Evidenze epidemiologiche nel DT2

9 Iperglicemia, Memoria Metabolica ed Epigenetica 2. Evidenze sperimentali in cellule in coltura 3. Evidenze sperimentali nell uomo Brasacchio, D. et al. Diabetes 58, (2009). modificazioni post-trascrizionali degli istoni H3 e H4 in monociti umani nei promotori dei geni TNF e COX2 Soggetti di controllo Pazienti DT2 Le modificazioni istoniche sono associate con l iperglicemia e risultano in un fenotipo proinfiammatorio che sottintende lo sviluppo di complicanze del diabete clinicamente rilevabili.

10 Volkmar M et al. 2012

11 Diabete gestazionale: effetti a lungo termine sullo stato di salute dei figli

12 * -39 regioni differenzialmente metilate sono associate con l esposizione intrauterina al diabete. -La metilazione di alcuni siti CpG che associano con l esposizione intrauterina associa anche con alterata secrezione insulinica, aumento di BMI e rischio futuro di DT2.

13 Campioni di placenta e cordone ombelicale sono stati ottenuti da neonati esposti o meno a diabete gestazionale La metilazione del DNA è stata valutata su > siti CpG (Infinium HumanMethylation450 BeadChips). I risultati suggeriscono che il DMG abbia effetti epigenetici alterando geni preferenzialmente coinvolti nelle pathways delle malattie metaboliche, con conseguenze sull accrescimento fetale e sullo sviluppo, fornendo evidenze a supporto dell ipotesi che la metilazione del DNA sia coinvolta nel programming metabolico fetale.

14 Disegno dello studio: 206 adulti, figli di madri che avevano sperimentato o meno l iperglicemia in gravidanza [diabete gestazionale (O-GDM) o diabete di tipo 1 (O-T1DM)]. Colture cellulari di preadipociti sono state ottenute da biopsie di grasso sottocutaneo e coltivate in vitro: O-GDM (n=18, età 30.1 ± 2.5 anni); O-T1DM (n=18, età 31.6 ± 2.2 anni); O-BP (n=16; età 31.5 ± 2.7 anni). Misurazioni: Valutazioneistologica degli adipociti; Valutazione nei preadipociti della secrezione di leptina, dell espressione genica del gene LEP e dei suoi livelli di metilazione. Valutazione nei preadipociti di lipogenesi, lipolisi e respitrazione mitocondriale. Risultati: Gli adipociti da grasso sottocutaneo ottenuti da O-GDM risultavano significativamente ingrossati rispetto a quelli ottenuti da O-BP. I preadipociti isolati dai soggetti O-GDM e O-T1DM coltivati in vitro evidenziavano una diminuita metilazione del promotore di LEP, un aumento dell espressione genica di leptina ed una elevata secrezione di leptina durante il differenziamento rispetto a quelli ottenuti dai soggetti O-BP. Inoltre i preadipociti ottenuti da soggetti O-GDM e O-T1DM evidenziavano difetti funzionali comprendenti una diminuita attività mitocondriale, una aumentata lipolisi ed una diminuita capacità di storage degli acidi grassi dopo aggiunta di acidi grassi extra nel mezzo di coltura per 3 giorni. Conclusioni Questi risultati mostrano chiaramente che nei preadipociti di soggetti esposti ad iperglicemia durante la vita fetale esistono intrinseci cambiamenti epigenetici e funzionali e che questi individui hanno un rischio aumentato di sviluppare malattie metaboliche nella vita adulta.

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16 CONCLUSIONI Le condizioni ambientali che vengono sperimentate durante la vita intrauterina, ma anche I cambiamenti ambientali della vita adulta possono influenzare profondamente la biologia umana e lo stato di salute a lungo termine. Sia la GENETICA che l EPIGENETICA contribuiscono al «fenotipo». L informazione epigenetica è cruciale per l espletamento dinamico degli effetti genetici, cioè affinchè i geni giusti siano espressi al momento giusto e nella giusta quantità durante uno specifico programma cellulare. I risultati di studi epidemiologici, sperimentali e clinici evidenziano una relazione tra cambiamenti epigenetici che si verificano precocemente nella vita fetale e il rischio di sviluppare nella vita adulta malattie metaboliche come il diabete di tipo 2 e le sue complicanze vascolari.

17 C è ancora molto da fare