STATISTICA DESCRITTIVA INFERENZA STATISTICA

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1 STATISTICA DESCRITTIVA INFERENZA STATISTICA

2 Statistica inferenziale Probabilità Campione Popolazione Statistica inferenziale

3 Popolazione finita e suoi parametri Una Popolazione finita è un insieme di unità su cui si può osservare un certo carattere. (es: tutti i pazienti di un reparto) I parametri della popolazione sono delle costanti che descrivono aspetti caratteristici della distribuzione del carattere nella popolazione stessa. Esempio di parametro: media della popolazione Varianza della popolazione μ = 1 N 1 x σ N i = 2 1 = N i N ( x i μ ) i= i 2

4 Popolazione Campione rappresentativo Stima campionaria Parametro della popolazione Il campione statistico è quel sottoinsieme particolare della popolazione o universo, individuato in essa in modo da consentire, con un rischio definito di errore, la generalizzazione all intera popolazione.

5 Il campione rappresentativo riproduce in miniatura la popolazione Procedimento casuale Campione rappresentativo Il campione casuale è estratto con procedimento tale che tutte le unità della popolazione hanno la stessa probabilità di essere estratte Con ricollocamento (estrazioni indipendenti) Senza ricollocamento o in blocco (estrazioni indipendenti se n/n<0.05)

6 Campioni casuali L estrazione casuale dei campioni dalla popolazione può essere con ripetizione: una volta estratta un unità viene rimessa dentro la popolazione e quindi potrebbe essere nuovamente estratta; senza ripetizione: una volta estratta un unità questa viene messa da parte e quindi non può essere estratta più di una volta. Due campioni non ordinati di uguale numerosità sono diversi tra loro se almeno un unità del primo campione non è contenuta nel secondo campione. Nei campioni ordinati conta invece anche l ordine con cui si presentano le diverse unità.

7 Problema: Da una popolazione composta da 5 unità statistiche si voglia estrarre un campione casuale di numerosità 2. Schema con ricollocamento o ripetizione Lo spazio campionario, ovvero l insieme di tutti i possibili campioni è: AA AB AC AD AE BA BB BC BD BE CA CB CC CD CE DA DB DC DD DE EA EB EC ED EE Vi sono in tutto 5 2 =25 campioni, dati dalle disposizioni con ripetizione di 5 elementi a 2 a 2. Due campioni differiscono sia per l ordine sia per la natura degli elementi Schema senza ricollocamento o in blocco Lo spazio campionario, ovvero l insieme di tutti i possibili campioni è: BA CA CB DA DB DC EA EB EC ED Vi sono in tutto =10 campioni, 2 dati dalle combinazioni senza ripetizione di 5 elementi a 2 a 2. Due campioni differiscono solo per la natura degli elementi 5

8 Tavola dei numeri casuali Se dobbiamo selezionare un campione di 100 unità da una popolazione di 1231 unità si sceglie a caso il primo numero di 4 cifre e si includono nel campione tutte le cifre <= è il seme scelto a caso, ma non fa parte del campione. Invece 1220 fa parte del campione Oggi si utilizzano generatori di sequenze pseudocasuali

9 Metodi di campionamento Campioni probabilistici Campione casuale semplice Campione sistematico Campione stratificato A due o più stadi Campione a grappoli Campioni non probabilistici Per quote Campioni di unità già disponibili Campioni di volontari

10 Campionamento sistematico Si deve disporre di un elenco degli elementi della popolazione da campionare Per individuare le n unità del campione tra gli N della Popolazione si sceglie dall elenco una unità ogni K (=N/n). Il seme iniziale è una qualunque unità scelta a caso fra le prime K. Si voglia estrarre un campione di 10 unità da una popolazione di Si sceglie un passo di 1000/10=100. Supponiamo che il numero scelto a caso tra 1 e 100 sia 77. Le unità campionate sono le seguenti: 77; 177; 277;377;477;577;677;777;877;977

11 Campionamento stratificato La popolazione è divisa in strati internamente omogenei e quindi si procede con campionamento casuale da ciascuno strato. Supponiamo di avere una popolazione di 7448 unità stratificate per sesso e classe di età numerosità degli strati classi di età Sesso tra 14 e 34 tra 35 e 64 maggiore o uguale a 65 Maschi Femmine

12 numerosità degli strati classi di età Sesso tra 14 e 34 tra 35 e 64 maggiore o uguale a 65 Maschi Femmine pesi degli strati tra 14 e 34 tra 35 e 64 maggiore o uguale a 65 Maschi Femmine

13 pesi degli strati tra 14 e 34 tra 35 e 64 maggiore o uguale a 65 Maschi Femmine composizione di un campione stratificato di 500 unità tra 14 e 34 tra 35 e 64 maggiore o uguale a 65 Maschi Femmine =0.25*500 53=0.11*500

14 Campionamento casuale a grappoli e a stadi Nel campionamento casuale a grappoli la popolazione viene suddivisa in sottoinsiemi detti grappoli. Si selezionano, con un estrazione casuale senza ripetizione, un certo numero di grappoli e si prendono come unità campionarie tutte le unità appartenenti ai grappoli estratti. Nel campionamento casuale a due stadi la popolazione viene suddivisa in un certo numero di grappoli. Al primo stadio si estrae senza ripetizione un certo numero di grappoli. Da ciascuno di questi si estrae con ripetizione (secondo stadio) un certo numero di unità. primo stadio Unità primarie secondo stadio Unità secondarie

15 Piani di campionamento complessi Le indagini sulle famiglie dell Istat seguono un piano di campionamento in cui i comuni (unità primarie) vengono stratificati e scelti a caso (I stadio) e da ogni comune campionato viene scelto un campione di famiglie (2 stadio)

16 Classificazione degli studi biomedici Studi osservazionali e Studi sperimentali

17 Obiettivo di uno studio biomedico Stabilire una relazione di causa-effetto tra caratteristica/trattamento e malattia. Occorre che lo studio sia opportunamente pianificato

18 Il protocollo di studio 1. Èun documento scientifico che descrive tutti gli aspetti metodologici medici e statistici dello studio; 2. Èun manuale operativo in quanto descrive tutti i dettagli per la sua conduzione; 3. Èun documento legale in quanto vincola gli sperimentatori a seguire le procedure in esso contenute, ufficialmente approvate dagli autori e da autorità indipendenti competenti (comitato etico). In questo senso il protocollo ha lo scopo di proteggere i pazienti da procedure non adeguatamente valutate ed approvate e pertanto potenzialmente pericolose.

19 Il protocollo di studio Deve coprire le seguenti aree fondamentali: 1. Razionale dello studio; 2. Obiettivi, formulati in termini di ipotesi medicostatistiche; 3. Disegno dello studio, incluso dimensionamento del campione; tecniche per ridurre gli errori sistematici e tecniche per il controllo della variabilità; 4. Trattamenti in studio e concomitanti; 5. Criteri di inclusione/ esclusione dei soggetti; 6. Procedute di gestione, controllo qualità e analisi statistica dei dati; 7. Aspetti logistici, amministrativi e legali

20 Approcci alla Ricerca in ambito clinico Due approcci principali Studi sperimentali: Trials randomizzati Allocazionecasualedeisoggettiaidiversitrattamentie osservazione nel tempo per osservare l outcome Operativamente complessi, analiticamente semplici Studi osservazionali Operativamente semplici, analiticamente complessi

21 Tipi di studio Studi osservazionali Studi sperimentali Studi descrittivi Studi analitici Trial clinici randomizzatii Ecologici (di correlazione) Trasversali (di prevalenza) Caso controllo Di coorte (o follow-up) Trial sul campo Trial di comunità

22 Studi osservazionali Si propongono di studiare la relazione tra una caratteristica ed un evento, senza intervenire in alcun modo sulle condizioni in cui lo studio viene condotto, cioè limitandosi a selezionare il campione e poi osservare Il fine dell osservazione è determinare l entità e le circostanze dell associazione tra caratteristica ed evento

23 Obiettivi di uno studio osservazionale Esempio:Studio dell andamento della mortalità per ictus in un determinato paese Esempio: Studio della relazione tra mortalità per ictus e possibili fattori determinati

24 Studi analitici I Studi ecologici: Le unità di analisi sono le popolazioni o i gruppi di persone piuttosto che gli individui Ecological fallacy: In un paese fu dimostrata l esistenza di una relazione tra la media delle vendite di un farmaco anti-asmatico e il verificarsi di un numero insolitamente alto di morti per asma (Pearce et al. 1998)

25 Studi analitici II Studi trasversali o cross-sectional: Le unità di analisi sono gli individui Le misurazioni dell esposizione e dell effetto sono effettuate nello stesso tempo FATTORI DI CRITICITA : L esposizione precede o segue l effetto?

26 Studi Cross Sectional Prospettico OGGI si sceglie il campione in base alla caratteristica Retrospettivo OGGI si sceglie il campione in base all evento Si ricerca l evento Si ricerca la caratteristica

27 Basic Schematic for Cross-Sectional Study Data for analysis TIME 1. Non si è in grado di stabilire con certezza se l esposizione precede o segue l effetto 2. Selection Bias 3. Confondimento

28 Selection Bias is a systematic error in a study that stems from the procedures used to select subjects and from factors that influence study participation. It comes about when the association between exposure and disease differs from those who participate and those who do not participate in the study. (Rothman, 2002 pag. 96) L associazione tra esposizione e patologia tra i non partecipanti allo studio in genere non è nota e quindi la presenza di selection bias non può essere osservata ma solo individuata con metodi inferenziali

29 Studi analitici III Studi caso-controllo Le unità di analisi sono gli Individui distinti in: CASI CONTROLLI Persone con una particolare malattia Persone non colpite da malattia

30 Studi caso-controllo: Begin with the outcome and look for features of people who share that outcome, then compare characteristics with subjects who do not (Stephen H., Gehlbach, Interpreting the Medical literature, 1993) Una volta selezionati, si studiano i gruppi a confronto retrospettivamente verificando se, nel passato e fino ad oggi, c è stata o meno l esposizione alla caratteristica in studio. Sono detti anche studi RETROSPETTIVI Il campione viene selezionato sulla base dell evento e non della caratteristica di interesse

31 Studio caso-controllo Controllo Caso E- a b a+b E+ c d c+d a+c b+d N

32 Basic Schematic for Case-Control Control Study Cases Event Controls Time Period No Event Time Period 1. Selection Bias 2. Confondimento

33 SELEZIONE DEI CONTROLLI I controlli non devono essere selezionati in relazione alla condizione di esposizione alle possibili cause I controlli devono essere mediamente simili ai casi sotto ogni profilo tranne che per la condizione patologica e per i fattori eziologici associati: se lo studio indaga sulla causa della malattia coronarica in donne in età post-menopausa di circa anni, allora il gruppo controllo dovrà essere composto da donne di quella classe di età. In alcuni studi i controlli sono reclutati in modo da essere appaiati a ciascun caso: per esempio, se una donna di 53 anni fosse un caso, il ricercatore dovrebbe reclutare un controllo di età similare (57 anni, ma non 74). Il MATCHING riduce il rischio di confondimento ( in questo caso dell età) OVERMATCING: l appaiamento su un numero eccessivo di caratteristiche può nascondere una relazione causale realmente esistente

34 Disegno case-crossover E un disegno particolare caso-controllo, in cui ogni soggetto deceduto (caso) è appiato con se stesso. I controlli sono giorni in cui l evento di interesse non si è verificato. La selezione di tali giorni può essere effettuata utilizzando l approccio stratificato per tempo, ovvero suddividendo il periodo di studio in finestre mensili e scegliendo all interno di ogni mese gli stessi giorni della settimana del caso come giorni di controllo (ad esempio, se un soggetto è deceduto il 28 maggio 2001, lunedì, sono scelti come giorni di controllo tutti gli altri lunedì dell anno precedente). Tale approccio consente di controllare per disegno: 1. i trend temporali di medio-lungo periodo, 2. l effetto giorno della settimana 3. tutte le caratteristiche individuali costanti nel tempo, o variabili su una scala maggiore del mese. Altre variabili possono essere aggiustate in fase di modellizzazione, dove il modello usato è la regressione logistica condizionata, stratificata sul soggetto.

35 Basic Schematic for Case-Crossover Crossover Study Event Time Period A Time Period B Major Issues: 1)Largely used for exposures with immediate effects 2)Small number

36 Studi analitici IV Studi di coorte o di follow up (PROSPETTICI CONCORRENTI): Questi studi partono con un gruppo di persone libere da malattia che vengono classificate in sottogruppi a seconda dell esposizione a una causa potenziale di malattia. Vengono specificate e misurate le variabili di interesse e l intera coorte viene seguita per un periodo, detto follow-up, per osservare come il successivo sviluppo di nuovi casi di malattia sia diverso tra i gruppi con e senza esposizione Il campione viene selezionato sulla base della caratteristica di interesse

37 Studi di coorte o di follow up (PROSPETTICI CONCORRENTI): FATTORI DI CRITICITA : Impegnativi e costosi perché richiedono spesso lunghi periodi di follow-up affinché la malattia si manifesti POSSIBILE SOLUZIONE: STUDIO DI COORTE RETROSPETTIVA O PROSPETTICO NON CONCORRENTE: la coorte storica è identificata sulla base di registrazioni di esposizioni precedenti. Esempio: per esaminare il possibile ruolo causale della pioggia radioattiva nello sviluppo del cancro negli ultimi 30 anni si utilizzano le registrazioni dell esposizione di membri delle forze armate alla pioggia radioattiva nelle sedi di test di bombe nucleari

38 Studio di coorte Evento assente Evento presente E- a b a+b E+ c d c+d a+c b+d N

39 Basic Schematic for Cohort Study TIME Look-back Window Index Entry Date for Exposure Observation Window End of Follow-up Date Bassa probabilità di bias da selezione Basso confondimento

40 Ricapitolando: Passato Oggi Futuro Prospettico concorrente Si sceglie il campione in base alla caratteristica Si attende l evento Prospettico non concorrente Prospettico crosssectional Si sceglie il campione in base alla caratteristica Si ricerca l evento dal passato ad oggi Si sceglie il campione in base alla caratteristica Si ricerca l evento Retrospettivo Si ricerca la caratteristica Si sceglie il campione in base all evento Retrospettivo cross-sectional Si sceglie il campione in base all evento Si ricerca la caratteristica

41 How Do I Know Which Study Design is Best? Level of Evidence Level 1 Level 2 Level 3 Level 4 Level 5 Study Type RCTs Cohort Studies Case-Control Control Studies Case Series Expert Opinion Oxford Centre for Evidence-Based Medicine, 2002

42 Randomized Clinical Trial: Design (Melot, CCM, 2009)

43 La randomizzazione risolve tre categorie di Bias nella ricerca clinica 1. Distorsione da selezione Sbilanciamento non casuale tra i trattamenti nella distribuzione dei fattori capaci di influenzare l end-point, cioè i fattori sub-sperimentali, compresi quelli prognostici 2. Distorsione di valutazione Sbilanciamento non casuale tra i trattamenti nel modo in cui i soggetti sono seguiti e valutati nel corso dello studio 3. Distorsione di analisi. Sbilanciamento che interviene in fase di analisi dei dati in favore di un trattamento

44 Studi sperimentali: esempi Sono esperimenti pianificati per confrontare gli effetti di vari trattamenti su alcuni tipi di unità sperimentali 1. Sperimentazioni di interventi di profilassi per confrontare l efficacia nei bambini di differenti vaccini contro il morbillo. Ogni bambino riceve un vaccino e può essere considerato unità sperimentale 2. Studio dei benefici specifici a diversi programmi di educazione sanitaria. Ogni programma è applicato a un area diversa e costituisce unità sperimentale

45 CARATTERISTICHE DEGLI STUDI SPERIMENTALI 1. I gruppi di unità sperimentali cui applicare i trattamenti devono risultare simili rispetto ai fattori di possibile distorsione nella sperimentazione. La soluzione è la RANDOMIZZAZIONE 2. Ogni trattamento deve essere assegnato a più di una unità sperimentale. Questo principio si chiama REPLICAZIONE. Possibili vantaggi: 1. Garantisce una sufficiente precisione dei risultati. L errore campionario della differenza tra due medie decresce aumentando il numero di repliche all interno dei gruppi. 2. La variabilità campionaria può essere stimata solo con un numero adeguato di ripetizioni 3. La replica consente la verifica di ipotesi sugli effetti di una vasta gamma di fattori sperimentali 3. Per ridurre la variabilità casuale tra unità sperimentali, può essere opportuno ripartire le unità sperimentali in gruppi internamente omogenei (BLOCCHI)

46 Esperimenti randomizzati controllati (RCT) (Randomized Controlled trials) Esperimenti che prevedono il confronto con un gruppo di controllo 1. Studi di Fase I: studi preliminari sulla sicurezza e tollerabilità dei farmaci, spesso condotti su volontari sani 2. Studi di Fase II: condotti su pz affetti dalla patologia in esame, destinati a selezionare la dose e la frequenza di somministrazione del farmaco da portare nei più ampi studi di Fase III. 3. Studi di Fase III: hanno l obiettivo di dimostrare 1) l efficacia terapeutica e 2) la sicurezza e tollerabilità del farmaco in un campione rappresentativo della popolazione. 4. Studi di Fase IV: riguardano il controllo dei modelli prescrittivi dei farmaci già in commercio e, normalmente, assumono la forma di indagini piuttosto che di esperimenti comparativi.

47 Esperimenti randomizzati controllati (RCT) (Randomized Controlled trials) Esperimenti multicentrici 1. Necessari nello studio di affezioni croniche, dove sono richiesti molti pazienti 2. Nello studio di condizioni morbose rare

48 Esperimenti randomizzati controllati (RCT) (Randomized Controlled trials) Definizione dei pazienti Un congruo numero di pazienti consente di effettuare separatamente i confronti tra trattamenti per diverse categorie di pazienti. Tuttavia, i sottogruppi di pazienti non devono essere piccoli perché in tal caso diviene difficile far emergere differenze reali, non casuali tra effetti dei trattamenti. Quindi ogni sottogruppo considerato a priori per buoni motivi va definito nel protocollo e preso in considerazione nella pianificazione della numerosità campionaria

49 Esperimenti randomizzati controllati (RCT) (Randomized Controlled trials) Definizione dei trattamenti 1. Meglio regimi terapeutici flessibili, che possono essere modificati in base alle nuove condizioni del paziente 2. Meglio prevedere sin dall inizio le possibili varianti di un regime terapeutico generale, piuttosto che introdurre un grado di standardizzazione che non può essere accettato su vasta scala né durante l esperimento né dopo

50 Esperimenti randomizzati controllati (RCT) (Randomized Controlled trials) Valutazione delle risposte 1. L efficacia di ogni trattamento viene valutata paragonando una o più risposte per ogni paziente a certi intervalli di tempo dall inizio del trattamento. Tali risposte sono sintomi riferiti dal paziente, indizi evidenziati dal medico, esami biochimici. 2. La conoscenza del trattamento da parte del paziente, medico, personale coinvolto nello studio può influenzare le risposte. Soluzioni: ESPERIMENTO CIECO e DOPPIO CIECO

51 Bibliografia consigliata Baccheri A., Della Cioppa G. 2004, Fondamenti di Ricerca clinica. Springer Pockock S., 1986.Trial Clinici. Centro Scientifico Editore Rothman KJ, Epidemiology An Introduction. Oxford University Press