ANTIDOTI. DEFINIZIONE: Sostanza somministrata che interagisce con l azione del tossico
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- Alessia Luciani
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1 ANTIDOTI Gli antidoti sono sostanze che, con meccanismo aspecifico o specifico e per vie diverse, possono prevenire o limitare l assorbimento, l azione lesiva sui parenchimi o le alterazioni funzionali indotte dai veleni. Gli antidoti, tuttavia, non sono molti; non esiste un antidoto per ogni veleno e quindi il primo e fondamentale trattamento di pazienti gravemente intossicati è sempre basato, con poche eccezioni, sulla terapia sintomatica di rianimazione. DEFINIZIONE: Sostanza somministrata che interagisce con l azione del tossico
2 MECCANISMO D AZIONE DEGLI ANTIDOTI 1. Prevengono l assorbimento 2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti meno lesivi 3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti tossici 4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore) 5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico 6. Apportano componenti depletate dal tossico 7. Sorpassano l azione del tossico 8. Chelano il tossico rendendolo inattivo 9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici 10. Accelerano l eliminazione del tossico
3 MECCANISMO D AZIONE DEGLI ANTIDOTI
4 1. Prevengono l assorbimento Carbone attivato Il carbone attivato è un adsorbente aspecifico di un gran numero di sostanze, la cui precoce somministrazione previene l assorbimento dei veleni presenti nell app. digerente. Preparato per pirolisi da polpa di legno, viene attivato attraverso un particolare processo che produce una fitta rete di pori disponibili per il processo di adsorbimento. Il rapporto ottimale antidoto/tossico è di 8-10 parti/1 parte. Si è dimostrato molto efficace anche mediante somministrazioni ripetute nel cosiddetto processo di dialisi gastrointestinale che consente di aumentare l escrezione di tossici già assorbiti che presentano un ricircolo entero-epatico o entero-enterico.
5 1. Prevengono l assorbimento Carbone attivato Il carbone attivato 800 metri quadrati per grammo o 2000 metri quadrati per grammo, in forma di polvere, è un antidoto quasi universale dei tossici ingeriti e non è mai dannoso. Deve essere richiesto espressamente in farmacia con questa dizione. Un granello di questa polvere di carbone attivato visto al microscopio elettronico assomiglia ad una spugna piena di anfrattuosità che legano le altre sostanze. Quattro grammi di carbone attivato disteso sono estesi come una superficie di un campo di calcio, circa 8000 metri quadrati. Il carbone attivato deve essere sciolto nell'acqua nella misura di 0,5 1 grammo / kg di peso corporeo. In caso di una persona che pesi 70 kg, vanno messi in una caraffa 70 grammi di carbone attivato. Aggiunta poi acqua fino a riempire la caraffa mescoliamo fino a farla diventare una pastella (il carbone attivato non si scioglie in acqua), che va bevuta in 3-5 dosi di circa un bicchiere entro un'ora. Non dobbiamo bere subito tutto il contenuto della caraffa perché può scatenare il vomito che è pericoloso. Nota bene: il carbone vegetale in compresse che si usa normalmente non serve da antidoto, ma solo per diminuire le flatulenze e i gonfiori addominali. dominali.
6 Carbone attivato Lega molte molecole organiche Poco adsorbite molecole a basso PM, composti polari Idrocarburi Ferro Etanolo Acidi Cianuro Litio Rapporto quantitativo!!
7 Carbone attivato Tecnica (Carbomix os granulare 50 gr ) Intubazione in soggetto anestizzato Dose: 1-4 g/kg Soluzione acquosa (200 mg/ml) 5-20 ml/kg Soluzione in sorbitolo (250 mg/ml) 4-16 ml/kg
8 Carbone attivato in multidose Aumenta l eliminazione di molte sostanze per: Dialisi intestinale (efflusso transluminale) Interruzione del circolo enteroepatico Tecnica Dose iniziale: 1-2 g/kg poi: 0.5 g/kg ogni 2-4 ore
9 Carbone attivato in multidose Attivo su sostanze con: Circolo enteroepatico Lunga emivita Ridotto Vd Ridotto legame alle proteine plasmatiche Pka basico Formulazione a lento rilascio Condizioni di insufficienza delle vie di eliminazione
10 CARBONE VEGETALE ATTIVATO Carbone attivato NOME COMMERCIALE: galenico; Carbomix FORMA FARMACEUTICA: flaconi di polvere per uso orale, sospensione (Carbomix ) INDICAZIONI: veleni assorbibili SOMMINISTRAZIONE: per os o per sonda gastrica: g/kg a bolo seguiti da 0, g/kg ogni 2-3 ore per 3-4 volte. Nel caso la dose di tossico ingerito sia sconosciuta dose di attacco di 50/100 g e 50 gr ogni 4 ore finchè il corbone non viene visto nelle feci o si notano miglioramenti clinici CONSERVAZIONE: armadio, in recipienti ben chiusi e al riparo dall umidità. REGISTRAZIONE: Italia DOSE UTILE: 3 flac. di Carbomix per paziente o 150 grammi di Carbone Vegetale galenico URGENZA: entro 30 minuti NOTE: Non usare in contemporanea associazione con ipecacuana. In alcuni casi anche gavage intestinale per perfusione continua (per es. in casi di intossicazione da Teofillina, con meccanismo di ricircolo enteroepatico) per ore Concomitante somministrazione di un lassativo cme il sorbitolo o il lattulosio potrebbe risultare utile nel caso della somministrazione ripetuta
11 1. Prevengono l assorbimento Olio di vaselina Viene somministrato in caso di ingestione di sostanze liposolubili. Non è assorbibile dalla mucosa intestinale: probabilmente solubilizza le sostanze che si sciolgono nei grassi prevenendone l assorbimento. La sua somministrazione (alla dose di 2-3 ml/kg di peso corporeo) deve essere seguita da un purgante salino. Indicazioni: ingestione di idrocarburi, olii essenziali, solventi organici e altre sostanze liposolubili. Calcio Impedisce l assorbimento intestinale di fluoruri, acido ossalico e ossalati, rendendoli insolubili. L applicazione di calcio in formulazione gel al 2,5% viene utilizzata per le esposizioni cutanee ad acido fluoridrico.
12 1. Prevengono l assorbimento Terra di Fuller Adsorbe stabilmente e in misura superiore al carbone attivo (a livello del tratto gastroenterico) il paraquat e gli altri erbicidi dipiridilici. Viene usata in sospensione acquosa al 30% associata a solfato di magnesio 5%, alla dose di ml in successive porzioni refratte. Blu di Prussia Il blu di Prussia è un colorante che non viene assorbito nel tratto gastroenterico e che viene utilizzato esclusivamente per os nella intossicazione da tallio. Si lega al tallio a livello intestinale e agisce con duplice meccanismo interrompendone il circolo enteroepatico e favorendone l escrezione fecale.
13 1. Prevengono l assorbimento Caolino (adsorbente/diluente) è una roccia sedimentaria costituita prevalentemente da caolinite, un minerale silicatico delle argille. Il caolino ha un aspetto terroso e piuttosto tenero ed è prodotto dall'azione dell'acqua meteorica sul feldspato. Colestiramina (Questran ) è una resina a scambio anionico cloridrata, che lega gli acidi biliari nell'intestino formando un complesso insolubile escreto via feci.
14 2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti meno lesivi Dimeticone (Mylicon ) Silicone idrorepellente a bassa tensione superficiale. E indicato nelle ingestioni di sostanze schiumogene: infatti, modificandone la tensione superficiale, elimina le bolle che si formano a livello gastrico per azione dei tensioattivi. Sodio tiosolfato (o iposolfito) A livello gastrico inattiva, alla dose di 250 ml al 5%: iodio, ipocloriti, cromati, bicromati, clorati e permanganati. Viene impiegato, per via endovenosa, nella intossicazione da cianuri, con cui reagisce formando tiocianato, composto innocuo.
15 2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti meno lesivi Albume d uovo L albume d uovo viene ritenuto utile nell ingestione di sali di metalli pesanti (si formano proteinati di metallo, insolubili) e di caustici. Può essere preparato in soluzione acquosa (pozione albumunosa: un albume in 100 ml di acqua) o lattea (pozione latteo-albuminosa: un albume in 100 ml di latte). Amido L amido inattiva, a livello gastrico, lo iodio, con formazione di ioduro di amido, composto di colore azzurro, insolubile. Viene utilizzato somministrando g di amido (di frumento, di riso o di mais) sospeso in ml di acqua o latte.
16 3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti tossici Etanolo E indicato nell intossicazione da metanolo e glicole etilenico, di cui rallenta il metabolismo e quindi la formazione dei rispettivi metaboliti tossici; inibisce anche la comparsa della gravissima acidosi metabolica tipica di questi avvelenamenti. Etanolo e metanolo seguono vie metaboliche comuni essendo ossidati dagli stessi sistemi di enzimi: l alcool deidrogenasi che converte l alcool ad aldeide (acetaldeide e formaldeide rispettivamente), e l aldeide deidrogenasi che converte l aldeide ad acido (acido acetico e formico rispettivamente). Il meccanismo d azione dell etanolo è basato sul fatto che l alcool deidrogenasi metabolizza l etanolo in modo preferenziale: infatti l affinità dell enzima per l etanolo è maggiore di 20 volte rispetto al metanolo. L etanolo può essere somministrato, a seconda della gravità del caso, sia per os che per via endovenosa. CH 3 CH 2 OH CH 3 OH ADH CH 3 CHO HCHO ALDH CH 3 COOH HCOOH Fomepizole, 4 metilpirazolo (Antizol-vet ) Recentemente è stato utilizzato con successo nelle intossicazioni da metanolo e da glicole etilenico anche il 4 metilpirazolo, antidoto che agisce come substrato competitivo per l enzima alcool deidrogenasi.
17 4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore) Atropina Antagonista specifico dell acetilcolina a livello delle terminazioni parasimpatiche (muscariniche) e delle sinapsi colinergiche centrali: trova indicazione nelle intossicazioni da sostanze ad azione colinomimetica o anticolinesterasica come esteri fosforici, carbamati, alcuni funghi (genere Clitocybe e Inocybe). La somministrazione di atropina blocca le manifestazioni di ipertono parasimpatico (sintomi muscarinici: bradicardia, miosi, salivazione, ipersecrezione bronchiale, broncospasmo, ecc.), caratteristiche di queste intossicazioni.
18 4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore) Fisostigmina (Eserina salicilato) E un inibitore reversibile della acetilcolinesterasi che viene utilizzato nelle intossicazioni da farmaci e sostanze ad azione anticolinergica centrale, responsabili cioè della Sindrome Anticolinergica Centrale (SAC): atropina, iosciamina, belladonna, scopolamina, parasimpaticolitici ad azione centrale, antistaminici, fenotiazine, antiparkinsoniani atropinosimili, antidepressivi triciclici, funghi (Amanita muscaria). La struttura chimica di amina terziaria le permette di attraversare la barriera ematoencefalica e di essere attiva quindi anche a livello centrale. Agisce elevando il tasso di acetilcolina e ripristinando quindi la conduzione colinergica.
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20 4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore) Atipamezolo (Antisedan ) Antagonista specifico dei recettori 2 adrenergici. Indicato nelle intossicazioni da amitraz e da 2 agonisti ad azione analgesica. Naloxone (Narcan ) E l antidoto specifico degli oppioidi Flumazenil (Anexate ) E l antidoto specifico delle benzodiazepine (BDZ). La molecola, una benzodiazepina sostituita, agisce selettivamente e con meccanismo competitivo a livello dei recettori benzodiazepinici centrali, per i quali ha un alto grado di affinità.
21 4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore) Ossigeno E l antidoto di scelta in tutte le intossicazioni accompagnate da ipossia. Le indicazioni all ossigenoterapia sono rappresentate dall anossia anossica (es: respirazione di gas inerti o tossici in concentrazioni tanto elevate da diluire o annullare la concentrazione dell ossigeno nell aria), dall anossia da deficit di trasporto (carbossi- e meta-emoglobina), dall anossia istotossica (cianuro) e dall anemia emolitica.
22 5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico Pralidossima (Contrathion ) E il riattivatore della colinesterasi inattivata (fosforilata) dagli esteri fosforici. La riattivazione enzimatica è efficace prevalentemente a livello delle placche neuromuscolari (recettori nicotinici) con rapido ritorno (in minuti dopo la somministrazione) alla normale risposta del muscolo scheletrico: ciò determina la normalizzazione delle escursioni diaframmatiche e della funzionalità respiratoria. A livello dei recettori muscarinici, invece, il farmaco ha un azione modesta. Gli effetti centrali degli organofosforici non rispondono alla pralidossima poiché il farmaco, un composto ammonico quaternario, non attraversa la barriera ematoencefalica. L efficacia dell antidoto risulta strettamente legata al tempo intercorso fra l intossicazione e l intervento terapeutico: il legame tossicoacetilcolinesterasi può essere scindibile solo per un breve tempo (caratteristico per ogni estere fosforico) dopo il quale, in seguito a un processo definito invecchiamento del legame, l antidoto non risulta più efficace. La terapia viene iniziata (e continuata) in base al monitoraggio delle colinesterasi del paziente. La pralidossima è controindicata nelle intossicazioni da carbamati.
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24 5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico Blu di metilene Il blu di metilene agisce come catalizzatore delle reazioni ossidoriduttive mediante le quali vengono trasferiti elettroni alla metaemoglobina (methb); esso riattiva l Hb riconvertendo il Fe+++ in Fe++. La presenza di methb può essere grossolanamente accertata con due metodi: (i) il campione di sangue appare color cioccolato e non cambia con l esposizione all ossigeno; (ii) in presenza di methb l aggiunta al sangue di cianuro di potassio in soluzione 1:100 fa virare il colore da cioccolato a rosa. Viene somministrato molto lentamente per via endovenosa e in soluzione all 1% alla dose di 1-2 mg/kg. Può essere necessario ripetere altre dosi senza superare i 7 mg/kg, dose alla quale il blu di metilene diventa esso stesso metaemoglobinizzante. La terapia delle intossicazioni da sostanze metaemoglobinizzanti (es. anilina, nitriti, nitrati, nitrobenzene, fenazopiridina, ecc.) consiste nelle misure generali atte ad allontanare il veleno non ancora assorbito, quali il lavaggio della cute con acqua e sapone, e nel ripristino della capacità di trasporto dell ossigeno nel sangue prima che si siano verificati danni anossici parenchimali irreversibili.
25 6. Apportano componenti depletate dal tossico N-Acetilcisteina (NAC) L N-acetilcisteina è l antidoto essenziale delle intossicazioni acute da paracetamolo; è stata utilizzata con successo nella terapia degli avvelenamenti da Amanita phalloides, fosforo, piombo, idrocarburi alogenati, e viene utilizzata sperimentalmente in altre intossicazioni. L azione antidotica è determinata dall apporto di cisteina (prodotta dall idrolisi della NAC) e di gruppi SH che rispettivamente agiscono come precursore del glutatione e favorendo la riduzione del glutatione ossidato. Nel corso di trattamento antidotico con NAC è sempre necessario assicurare al paziente una buona diuresi (far bere molta acqua se trattamento per os; diuresi forzata se trattamento per via endovenosa). L uso di questo antidoto per os è consigliabile in tutti i casi, anche solo sospetti, di intossicazione acuta o subacuta da agenti a potenziale lesività epatica. La somministrazione può essere effettuata per os diluita in bevanda gradevole oppure per via endovenosa diluita in soluzione glucosata al 5%.
26 7. Sorpassano l azione del tossico Ossigeno iperbarico L ossigenoterapia iperbarica è stata utilizzata in diverse intossicazioni: barbiturici, funghi, idrocarburi, esteri fosforici, monossido di carbonio, cianuri. Probabilmente questo tipo di terapia è efficace anche nelle intossicazioni da idrogeno solforato (H 2 S) e tetracloruro di carbonio. INDICAZIONI Coma Sincope Convulsioni Perdita di coscienza Confusione mentale Deficit neurologici focali Gravidanza Acidosi metabolica Aritmie ventricolari Segni o sintomi di ischemia cardiaca Bambini
27 8. Chelano il tossico rendendolo inattivo METALLO + AGENTE CHELANTE K1 K2 COMPLESSO CHIMICO prodotto della chelazione L'edetato calcico disodico (CaNa 2 EDTA) è una molecola in cui il calcio è chelato da un legame esadentato e può essere spostato dai metalli, provvisti rispetto ad esso di maggiore affinità verso gli stessi punti leganti, formando così un composto chelato prontamente eliminabile per via renale: 2 Na + I metalli che possiedono maggiore affinità per il calcio verso l'edta disodico sono il piombo, lo zinco ed il rame.
28 8. Chelano il tossico rendendolo inattivo Idrossicobalamina L idrossicobalamina (vitamina OH-B12) lega il gruppo CN in tutti i compartimenti (tratto gastroenterico, compartimento centrale, organi bersaglio) con formazione di un composto atossico (cianocobalamina o vitamina B12); il rapporto ottimale è di 26 mg CN - /1346 mg di idrossicobalamina (circa 1:50). La dose consigliata, negli avvelenamenti da cianuri medio-gravi, è di 2-4 g di idrossicobalamina ripetuti in boli ravvicinati a circa 5 min di distanza l uno dall altro; insieme all idrossicobalamina viene somministrato anche il sodio tiosolfato. Siero antiofidico L utilità del trattamento con siero deve essere valutata nei confronti del pericolo di ipersensibilità da siero; episodi di asma e allergia nell anamnesi sono perciò una controindicazione relativa all uso del siero. Il siero deve essere somministrato solo in presenza di segni di avvelenamento sistemico (vomito, ipotensione, leucocitosi, alterazioni della coagulazione).
29 8. Chelano il tossico rendendolo inattivo FAB I Fab hanno sostituito gli anticorpi interi perché presentano caratteristiche generali e farmacocinetiche indubbiamente vantaggiose: non sono di per sé antigenici, hanno un volume di distribuzione maggiore, emivita di distribuzione e di eliminazione più brevi, una clearance renale decisamente superiore grazie al minor peso molecolare. Gli effetti indesiderati della terapia con Fab sono rappresentati da reazioni allergiche (legate alla eterogenicità, in quanto preparati da pecore) e ipokalemia da sblocco della attività della ATPasi di membrana. Esistono Fab-antidigitale e Fab-antivipera, ma sono molto costosi.
30 9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici Sodio tiosolfato (o iposolfito) Il CN - viene normalmente trasformato in vivo, ad opera della rodanasi, in tiocianato, composto completamente innocuo. Tuttavia in caso di intossicazione questo processo metabolico è troppo lento, a causa della limitata disponibilità di donatori di zolfo. L uso del tiosolfato accelera la detossificazione del CN -, purchè la dose somministrata sia adeguata. Viene perciò usato, nel trattamento dell intossicazione cianidrica, in infusione endovenosa lenta alla dose di 0,3-0,5 g/kg (in soluzione al 25%).
31 9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici Nitriti e Sodio tiosolfato (o iposolfito) Il recettore dell'azione del CN - è il Fe 3 + delle emoproteine tissutali (citocromossidasi mitocondriale), l'inibizione da cianuro delle citocromossidasi conduce al blocco della catena respiratoria cellulare (anossia istotossica). L'antidoto in questa intossicazione è fatto produrre dall'organismo: NO Hb ++ x O 2 + H 2 O NO Hb +++ x OH - + O 2 La neutralizzazione dello ione CN - può avvenenire ad opera del Fe 3 + della metaemoglobina. Il complesso ciano-metaemoglobina è dissociabile ed il CN - viene eliminato dal rene come tiocianato, dopo l'intervento della solfotransferasi mitocondriale (rodanasi), enzima che catalizza lo spostamento dello zolfo dal tiosolfato al cianuro. Na 2 S 2 O 3 + CN - Na 2 SO 3 + SCN - Tiosolfato di sodio Cianuro Solfito di sodio Tiocianato
32 9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici Sodio tiosolfato (o iposolfito) Idr Cob Tio solf NaNO 2
33 10. Accelerano l eliminazione del tossico a. Per via inalatoria: Ossigeno: b. Per via digerente: Blu di Prussia: intossicazione da ossido di carbonio, gas tossici intossicazione da tallio Carbone attivato in multidose: barbiturici, digitalici c. Per via renale Sodio bicarbonato: acidi deboli (FANS, barbiturici) Cloruro d ammonio: basi deboli (amfetamine, oppioidi)
34 ANTIDOTI IN MV TOSSICO ANTIDOTO DOSAGGIO VIA CONTROINDICAZIONI Paracetamolo N-acetilcisteina Dose iniziale:140 mgkg 70 mgkg ogni 6 ore, per almeno 7 trattamenti Orale Incompatibile con agenti ossidanti, anfotericina B, tetracicline, eritromicina, ampicillina, acqua ossigenata Anticolinesterasici Atropina solfato 0.2 mg/kg IV-1/4 SC-3/4 Bicarbonato di sodio Glicole etilenico Etanolo (20%) Cane: 5,5 ml/kg ogni 4 ore per 5 trattamenti, poi ogni 6 ore per 4 trattamenti IV Gatto: 5 ml/kg ogni 6 ore per 5 trattamenti, poi ogni 8 ore per 4 trattamenti IV 4-metilpirazolo Dose iniziale: 20 mg/kg in una soluzione al 5% IV Non raccomandato per il gatto 15 mg/kg a 12 e 24 ore 5 mg/kg a 36 ore
35 TOSSICO ANTIDOTO DOSAGGIO VIA CONTROINDICAZIONI Arsenico Dimercaprolo (BAL) 6 mg/kg ogni 8 ore per 3-5 giorni; monitorare la funzionalità renale durante la terapia IM Rame (cane) Acido ascorbico mg al giorno Orale (epatotossicità) D-Penicillamina mg/kg due volte al giorno Orale Rame (pecora) Molibdato di ammonio 200 mg al giorno per 3 settimane Orale Tetratiomolibdato di ammonio (intossicazione acuta) mg al giorno: tre trattamenti a giorni alterni IV Anticoagulanti Vitamina K1 (fitonadione) 2-5 mg/kg al giorno per 1 settimana IV, orale (1 generazione) 2-5 mg/kg al giorno per 6 settimana (3 generazione) IV, orale
36 TOSSICO ANTIDOTO DOSAGGIO VIA CONTROINDICAZIONI Cianuro Nitrito di sodio Sodio tiosolfato 22 mg/kg 660 mg/kg IV IV Piombo EDTA bisodico di calcio 110 mg/kg al giorno diviso in tre-quattro dosi; diluito a 1g/ml in destrosio al 5% IV D-Penicillamina 110 mg/kg per 1-2 settimane Orale Metaemoglobinemia (gatto) Acido ascorbico 30 mg/kg 4 volte al giorno Orale Nitrato, nitrito, clorato (grossi animali) Blu di metilene (1%) 4-15 mg/kg; può essere ripetuto dopo 6-8 ore IV Incompatibile con materiale alcalino e sostanze ossidanti o riducenti Insetticidi organofosforici Pralidossima cloridrato mg/kg 2-3 volte al giorno IV Veleno di vipera Siero antiofidico 1 fiala in infusione lenta IV Zinco EDTA bisodico di calcio Vedi piombo
37 ANTIDOTI PER GROSSI ANIMALI (quantità da stoccare in un Centro Antiveleni Veterinario in base all efficacia e al prezzo) Sodio tiosolfato Calcio EDTA Blu di metilene Carbone attivato Atropina 20 kg 5 kg 0,5 kg 100 kg 500 ml
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