APPENDICE METODOLOGICA

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1 134 APPENDICE METODOLOGICA a cura di: Maria Elisa Artioli, Ivan Rashid, Antonella Fracca Premessa: valutazioni sulla completezza della casistica Terza edizione della Classificazione Internazionale delle Malattie per l Oncologia (ICD-O-3) Registro Tumori della provincia di Modena, Anno 2003 Nonostante il rigoroso e scrupoloso lavoro di raccolta, il numero dei casi di neoplasia archiviati da un Registro Tumori è soggetto solitamente ad integrazioni nel corso del tempo. Da stime effettuate sull archivio storico del Registro Tumori di Modena, si può ipotizzare che una frazione della casistica (comunemente non superiore al 2%) verrà ad aggiungersi nel corso degli anni secondo un processo di recupero comune a tutti i Registri Tumori. Nel corso del tempo anche se la completezza delle fonti informative, nuovi criteri di analisi, nonché la competenza e l esperienza del personale rilevatore del Registro hanno permesso di ridurre notevolmente la disomogeneità nella raccolta dati, la casistica riportata nel presente volume non è da intendersi come conclusiva per l anno in esame. I dati presentati sono quindi da considerarsi come una fotografia, la più accurata e puntuale possibile, dell incidenza e mortalità nell anno 2003 e della sopravvivenza, aggiornata al primo semestre Già da diverso tempo il Registro Tumori di Modena, recependo le novità contenute nella classificazione ICD-O-3 del 2000, aveva introdotto nei propri volumi alcune codifiche e terminologie estranee alle precedenti classificazioni. Tra le più importanti citiamo: - i tumori stromali gastrointestinali (GIST), che per atipicità del comportamento e numerosità devono essere ben distinti dagli altri tumori solidi. Questi sono stati recuperati grazie alla sistematica revisione istologica di tutti i tumori inizialmente classificati come benigni o a comportamento incerto con localizzazione nell apparato digestivo o nei tessuti molli e diagnosticati dal 1988 al 2003; - i linfomi non Hodgkin, che nel Registro di Modena sono da tempo raccolti con estremo dettaglio e pubblicati secondo una doppia classificazione: ICD-O-2 e REAL/WHO. A questi si devono aggiungere le malattie mieloproliferative croniche e le sindromi mielodisplastiche, che nelle precedenti classificazioni non erano considerate neoplasie a comportamento maligno. Purtroppo, l introduzione di questo gruppo di malattie comporterebbe una sensibile variazione nelle numerosità della casistica totale e del gruppo delle leucemie mieloidi, rendendo i dati non confrontabili con quelli degli anni passati. Per questi motivi e per le finalità essenzialmente divulgative di questo volume, le malattie mieloproliferative e le sindromi mielodisplastiche non sono state incluse nella presente pubblicazione. L introduzione della codifica ICD-O-3 pone inoltre alcuni problemi di natura pratica, ovvero: quali criteri adottare per rappresentare le diverse forme neoplastiche in formato tabellare? Non essendo presente alcuna pubblicazione di riferimento in materia, si è adottato un approccio basato su combinazioni di morfologia e topografia (Tabella 1). Come si noterà, è stata mantenuta un elevata compatibilità con i passati volumi, con alcune eccezioni qui riportate: - Malattia di Waldenström: considerata a tutti gli effetti un linfoma non Hodgkin e, quindi, non più inclusa nel gruppo dei mielomi; - Leucemie monocitiche: vengono integrate nel gruppo delle leucemie mieloidi (o mielo-monocitiche), scompare pertanto la voce dedicata; - Miscellanea: in questa categoria vengono raggruppate tutte le neoplasie non altrimenti classificabili (es.: tumori mastocitici).

2 Descrizione Topografia Morfologia Labbro C00 escluso , , 9140 Lingua C01 escluso , , 9140 Bocca C03-06 escluso , , 9140 Ghiandole salivari C07-08 escluso , , 9140 Orofaringe C09-10 escluso , , 9140 Rinofaringe C11 escluso , , 9140 Ipofaringe C12-13 escluso , , 9140 Faringe NAS C14 escluso , , 9140 Esofago C15 escluso , , 9140 Stomaco C16 escluso , , 9140 Intestino tenue C17 escluso , , 9140 Colon C18 escluso , , 9140 Retto C19-21 escluso , , 9140 Fegato C22 escluso , , 9140 Vie biliari C23-24 escluso , , 9140 Pancreas C25 escluso , , 9140 Cavità nasale C30-31 escluso , , 9140 Laringe C32 escluso , , 9140 Polmone C33-34 escluso , , 9140 Altri organi toracici C37-38 escluso , , 9140 Osso C40-41 escluso , , 9140 Pelle, melanomi C Pelle, non melanomi C44 escluso , , , 9140 Mesotelioma tutte Sarcoma di Kaposi tutte 9140 Tessuti molli C47, 49 escluso , , 9140 Mammella C50 escluso , , 9140 Utero, collo C53 escluso , , 9140 Utero, corpo C54 escluso , , 9140 Utero NAS C55 escluso , , 9140 Ovaio C56 escluso , , 9140 Altri genitali femminili C51-52, 57, 58 escluso , , 9140 Pene C60 escluso , , 9140 Prostata C61 escluso , , 9140 Testicolo C62 escluso , , 9140 Altri genitali maschili C63 escluso , , 9140 Rene, vie urinarie C64-66, 68 escluso , , 9140 Vescica C67 escluso , , 9140 Occhio C69 escluso , , 9140 Encefalo e altro SNC C70-72 escluso , , 9140 Tiroide C73 escluso , , 9140 Altre ghiandole endocrine C74-75 escluso , , 9140 Linfoma di Hodgkin tutte Linfoma non Hodgkin tutte , , 9760, 9761, 9764, 9940, 9948 escluso C42.0, 1, , 9827 Mieloma tutte , 9762 Leucemia linfatica acuta Leucemia linfatica cronica tutte 9826, C42.0, 1, tutte C42.0, 1, Leucemia mieloide acuta tutte 9840, 9861, , , 9931 Leucemia mieloide cronica tutte 9863, 9875, 9876, 9945, 9946 Leucemia NAS tutte , 9860, 9930 Miscellanea tutte , * C42 escluso , , 9140 Mal definite e metastasi C26, C39, C48, C76-80 escluso , , 9140 * morfologie escluse da questa pubblicazione Criteri adottati nella definizione delle sedi tumorali in ICD-O-3 135

3 Tasso grezzo e tasso specifico per età Il tasso grezzo è una delle misure più comunemente utilizzate per descrivere l incidenza o la mortalità per tumore in una data popolazione, per via soprattutto della sua semplicità e della sua formulazione facilmente interpretabile: Tasso grezzo di incidenza per pers.anno. = Numero di nuovi casi di tumore insorti in una determinata popolazione ed in uno specifico periodo di tempo Totale delle persone-anno a rischio in quella popolazione durante quel periodo di tempo x Il tasso grezzo ha però il limite di sintetizzare in una misura i rischi di malattia di differenti fasce di età che, come noto, differiscono profondamente l uno dall altro. In altre parole, confrontando due tassi grezzi ottenuti da due diverse popolazioni, non è possibile stabilire se eventuali differenze riflettano disparità nella popolazione piuttosto che nell incidenza della malattia. Dividendo la popolazione in fasce di età (per esempio: 0-4, 5-9,, 80-84, 85+ ) è possibile calcolare il tasso etàspecifico per una generica fascia semplicemente come: Tasso di incidenza età-specifico = per pers.anno. Numero di nuovi casi di tumore insorti in una data fascia di età, in una determinata popolazione ed in uno specifico periodo di tempo Totale delle persone-anno a rischio in quella fascia di età della stessa popolazione durante quel periodo di tempo x Indicando con n i e p i rispettivamente l ammontare del numero dei casi e della popolazione a rischio nell i-esima fascia di età, e con N e P le rispettive somme ovvero: il numero totale dei casi e della popolazione, si possono scrivere il tasso grezzo e il tasso età specifico per la i-esima fascia, rispettivamente come: N Tgrezzo = P ni Ti = pi 136 Tasso standardizzato diretto Registro Tumori della provincia di Modena, Anno 2003 Per ottenere una misura di sintesi dell incidenza o della mortalità in una data popolazione, tenendo conto anche delle diverse distribuzione per età, è opportuno utilizzare un tasso standardizzato. A titolo di esempio, volendo confrontare i tassi grezzi di incidenza rilevati a Modena e a Salerno in uno stesso periodo, sorgerebbe un problema di interpretazione legato alla profonda differenza esistente nella struttura delle due popolazioni e, di conseguenza, gran parte della differenza osservata dovrebbe essere imputata a questa disparità di fondo. Una possibile soluzione consiste nel considerare la distribuzione per età di una terza popolazione di riferimento e di aggiustare i tassi età-specifici rilevati per Modena e Salerno, in modo tale che riflettano quest ultima struttura per età, che nel nostro esempio potrebbe essere quella nazionale al censimento Questa è, a grandi linee, l idea alla base della standardizzazione diretta. Il metodo di standardizzazione diretta consente di determinare il numero di casi (e quindi i tassi) che si verificherebbero in una determinata area se questa avesse una distribuzione per età come quella di una popolazione standard, consentendo quindi i confronti tra diverse popolazioni. Sia p i l ammontare della popolazione standard nella i-esima fascia di età.

4 Il tasso standardizzato diretto T.S.D. può essere quindi scritto come: 18 i = 1 T.S.D. = ni pi p i 18 p i i = 1 L analisi di sopravvivenza può essere definita come un insieme di metodi statistici sviluppati per analizzare fenomeni che si caratterizzano per la durata di tempo trascorso dall inizio dell osservazione (t0) di un generico elemento fino al verificarsi di un evento all istante t1. Nell ambito degli studi di sopravvivenza dei Registri Tumori l istante t0 è identificato come il momento della diagnosi e l istante t1 con il decesso. I dati pubblicati in questo Volume si riferiscono alla cosiddetta sopravvivenza relativa, tuttavia, per meglio comprendere le ragioni di questa scelta, riteniamo opportuno descrivere, seppur sommariamente, anche altri tipi di approccio al calcolo della sopravvivenza. Sopravvivenza La sopravvivenza osservata (SO) è una misura della probabilità di essere vivi ad una certa distanza di tempo dalla diagnosi. Calcolare la SO è sicuramente l approccio più semplice tra quelli possibili. Il concetto alla base della SO è che ogni decesso riscontrato debba abbassare proporzionalmente il tasso di sopravvivenza. Questo metodo ha però un grosso limite: se un paziente morisse a causa di un incidente stradale l approccio più corretto sarebbe quello di ignorare questo tipo di evento. Solitamente, quindi, questo tipo di metodologia produce una sopravvivenza per tumore più bassa di quella reale. Questa sottostima si manifesta soprattutto nei pazienti affetti da tumore a media-lunga sopravvivenza (che rimangono per più tempo a rischio di morire per altre cause), e nei pazienti anziani (che hanno maggiori probabilità di morire per cause non tumorali, correlate all età avanzata). Sopravvivenza osservata 137 La soluzione ideale ai problemi presentati dalla sopravvivenza osservata potrebbe essere quella di considerare come eventi validi, solo i decessi dovuti al tumore, mentre i pazienti deceduti per altre cause dovrebbero essere considerati come non più a rischio di morire per tumore. Il limite maggiore della SCS risiede nel fatto che richiede la conoscenza della causa di decesso per ogni paziente. Purtroppo questa informazione non è facile da ottenere. Le informazioni contenute nei certificati di morte sono poi spesso lacunose. I decessi per altre cause tendono ad essere sottorappresentati nei pazienti oncologici: in molti di questi, infatti, i certificati riportano semplicemente che il decesso è dovuto al tumore. Anche se altre cause di decesso vengono specificate, è difficile poi stabilire se la causa del decesso sia o meno correlabile con lo specifico tumore considerato (per es. un tumore negli organi adiacenti). Se non sono disponibili informazioni accurate sulla causa di morte la SCS non può pertanto essere utilizzata. Sopravvivenza causaspecifica (SCS)

5 138 Sopravvivenza relativa (SR) Alcuni modelli per stimare la sopravvivenza per diagnosi recenti Registro Tumori della provincia di Modena, Anno 2003 La SR è l approccio più valido per la stima della sopravvivenza su base di popolazione. L idea alla base della SR è quella di rapportare la SO discussa prima, con una sopravvivenza attesa (SA) per un gruppo di pazienti con le medesime caratteristiche di età, sesso e periodo di osservazione. La SA può essere derivata dalle tavole di mortalità. Queste ultime sono facilmente ricavabili dai dati di mortalità e, in sostanza, riportano informazioni sul rischio generico per un soggetto di morire tra l età x e l età x + y. La SR è data semplicemente dal rapporto SO/SA. Se, ad esempio, per un dato campione di pazienti si osservasse una sopravvivenza a 5 anni del 70% (SO=0,7) e, dalle tavole di mortalità, si desumesse che un analogo campione della popolazione modenese, con le stesse caratteristiche di età, sesso e periodo di osservazione avrebbe avuto un rischio di morire del 7% (SA=0,93), la sopravvivenza relativa potrebbe essere stimata al 75% (0,7/0,93). Con questo approccio, una ipotetica sopravvivenza relativa pari al 100% non indicherebbe necessariamente che nel campione in esame non si sono manifestati decessi ma, che si è manifestata la stessa mortalità che ci si sarebbe attesi in una popolazione simile priva di tumore. Uno dei problemi legati al calcolo della sopravvivenza è che questa, per essere informativa, debba essere ottenuta da osservazioni protratte per almeno 5 anni dopo la diagnosi. Con questo vincolo, a fine del 2004, la sopravvivenza più aggiornata possibile sarebbe quella dei casi diagnosticati fino al Questa limitazione si scontra con il legittimo desiderio di un Registro Tumori di popolazione di descrivere le tendenze attuali. Una sopravvivenza calcolata in questo modo, cioè che faccia riferimento unicamente a campioni osservabili per almeno 5 anni, è detta sopravvivenza di coorte ed è di gran lunga la più utilizzata nell ambito dei Registri Tumori, soprattutto nazionali. Tuttavia è stato da tempo dimostrato come lo scartare le osservazioni fatte per soggetti con diagnosi recenti porti a perdita di informazioni utilissime. Questo approccio è dunque da scartare se si vuole stimare, con una certa dose di attendibilità una sopravvivenza attuale. Il Registro Tumori di Modena ha da anni recepito queste considerazioni, producendo analisi di sopravvivenza basate sulla presenza di informazioni aggiornate ed attendibili sullo stato in vita dei pazienti e sulla inclusione delle diagnosi recenti nel calcolo della sopravvivenza. Un tipo di approccio che usi tutte le informazioni disponibili per il calcolo della sopravvivenza può essere chiamato sopravvivenza completa. La sopravvivenza completa, e sue varianti adottate dal RT di Modena, pur migliorando le stime prodotte dalla sopravvivenza di coorte, possiede una limitazione ereditata proprio dalla sopravvivenza di coorte: essa è orientata all anno di diagnosi e questo comporta che, a parità di anno di diagnosi, vengano considerati allo stesso modo eventi recenti ed eventi più remoti. Un approccio alternativo consiste nel limitare il campione da analizzare, includendo nella analisi solo le osservazioni recenti, anche se relative ad anni di diagnosi passati. Questo approccio, orientato al periodo di

6 osservazione è detto appunto sopravvivenza di periodo. In questo libro vengono presentate, anche se in versioni modificate rispetto alle formulazioni canoniche, sia la sopravvivenza di periodo che la sopravvivenza completa. Per maggiori dettagli rimandiamo alla consultazione delle voci bibliografiche (Brenner, 1997 e 2002) di pagina 144. Il metodo età periodo e coorte bayesiano è stato applicato ai dati del Registro Tumori della provincia di Modena per la determinazione di proiezioni di incidenza tumorale per l anno in corso e per gli anni futuri. L approccio generalmente più diffuso per la comprensione e la stima dei trend di incidenza tumorale si basa sulla considerazione di tre variabili temporali: età alla diagnosi, anno di nascita (coorte) e anno di diagnosi (periodo). È noto che la relazione tra insorgenza della malattia ed età è molto stretta, di conseguenza i tassi di incidenza grezzi tendono ad aumentare nel tempo per effetto dell invecchiamento della popolazione. La considerazione della coorte di nascita è importante per depurare i dati da questo tipo di distorsione e nella valutazione dell esposizione a fattori di rischio diversi nel tempo. Sono stati considerati i dati del Registro Tumori della provincia di Modena dal 1988 in poi, suddivisi in classi di età quinquennali (da 0-4 fino a 85 anni, per tutte le sedi). il modello sviluppato, tenendo in considerazione gli effetti età-periodocoorte, ha la seguente formulazione: Proiezioni dell incidenza futura: modello età-periodocoorte tassoi= exp (αetà i + βperiodo j + γcoorte k ) dove tasso i è l espressione del tasso atteso per il gruppo di età i e coorte j nell anno k mentre αetà i, βperiodo j, γcoorte k rappresentano i parametri relativi al gruppo considerato. I tassi sono stati calcolati con replicazioni, dopo iterazioni per la generazione di parametri stabili, e la stima dei casi incidenti è stata effettuata applicando alla popolazione prevista i tassi stimati. 139

7 APPENDICE DEMOGRAFICA La popolazione della provincia di Modena La fonte consultata per i dati di popolazione in ambito provinciale è il Sevizio Statistico del Settore Programmazione e Pianificazione Territoriale della Provincia di Modena. In Tabella 1 è mostrata la popolazione suddivisa per classi di età e sesso. Tabella 1 Popolazione modenese al 31/12/2003 Classi di età Maschi Femmine Totale Totale Fonte dati: Servizio Statistico, Settore Programmazione e Pianificazione Territoriale - Provincia di Modena 140 Tale popolazione è del tutto sovrapponibile con quella quantificata dall ISTAT per lo stesso periodo (popolazione totale di abitanti). Alcune analisi territoriali fanno riferimento alla suddivisione della provincia in distretti e in macro-aree, la composizione di questi raggruppamenti è illustrata nelle Tabelle 2 e 3. Tabella 2 Aree geografiche ed economiche della provincia di Modena Aree Bassa pianura Area Metropolitana Collina e montagna Comuni Camposanto, Cavezzo, Concordia, Finale Emilia, Medolla, Mirandola, Novi, San Felice sul Panaro, San Possidonio, San Prospero. Bastiglia, Bomporto, Campogalliano, Carpi, Castelfranco Emilia, Castelnuovo Rangone, Castelvetro, Fiorano Modenese, Formigine, Maranello, Modena, Nonantola, Ravarino, San Cesario sul Panaro, Sassuolo, Savignano sul Panaro, Soliera, Spilamberto, Vignola. Fanano, Fiumalbo, Frassinoro, Guiglia, Lama Mocogno, Marano sul Panaro, Montecreto, Montefiorino, Montese, Palagano, Pavullo nel Frignano, Pievepelago, Polinago, Prignano sulla Secchia, Riolunato, Serramazzoni, Sestola, Zocca. Fonte dati: Servizio Statistico, Settore Programmazione e Pianificazione Territoriale - Provincia di Modena Registro Tumori della provincia di Modena, Anno 2003

8 APPENDICE DEMOGRAFICA Distretti Comuni Carpi Carpi, Campogalliano, Novi di Modena, Soliera. Mirandola Mirandola, Camposanto, Cavezzo, Concordia sulla Secchia, Finale Emilia, Medolla, San Felice sul Panaro, San Possidonio, San Prospero. Modena Modena Sassuolo Sassuolo, Fiorano Modenese, Formigine, Frassinoro, Maranello, Montefiorino, Palagano, Prignano sulla Secchia. Pavullo Pavullo nel Frignano, Fanano, Fiumalbo, Lama Mocogno, Montecreto, Pievepelago, Polinago, Riolunato, Serramazzoni, Sestola. Vignola Vignola, Castelnuovo Rangone, Castelvetro, Guiglia, Marano sul Panaro, Montese, Savignano sul Panaro, Spilamberto, Zocca. Castelfranco Emilia Castelfranco Emilia, Bastiglia, Bomporto, Nonantola, Ravarino, San Cesario sul Panaro. Fonte dati: Servizio Statistico, Settore Programmazione e Pianificazione Territoriale - Provincia di Modena Tabella 3 I distretti della provincia di Modena La comparazione con i Registri Tumori nazionali viene effettuata mediante la standardizzazione alla popolazione italiana del censimento 1981 (in accordo con Il Cancro in Italia, vol. terzo). A livello internazionale è in uso riferirsi alle popolazioni standard europea e mondiale (Doll et al., 1966). Per l analisi delle variazioni spazio-temporali in ambito provinciale si è utilizzata la standardizzazione alla popolazione della provincia di Modena al censimento del Le popolazioni utilizzate per il calcolo dei tassi standardizzati sono mostrate in dettaglio nella tabella seguente. Le popolazioni standard Popolazione italiana (censimento 1981) Popolazione modenese (censimento 1991) Classi di età Maschi Femmine Maschi Femmine Popolazione europea standard Popolazione mondiale standard , ,5 Totale Tabella 4 Popolazioni utilizzate per il calcolo dei tassi standardizzati 141