Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology. L'aerosolterapia

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1 Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology L'aerosolterapia INTRODUZIONE La terapia inalatoria ha origini antiche, quando all acqua in ebollizione erano aggiunti principi attivi o presunti tali e successivamente inalati. 1 Il primo sistema per aerosol dell era moderna fu ideato dal Dr. John Mudge nel 1778 (Figura 1). Da allora la terapia aerosolica ha subito una notevole diffusione non solo nell età adulta ma anche in quella pediatrica e assunto validità scientifica e terapeutica innegabili per il trattamento di numerose patologie. 2, 3 Oggi sono disponibili una vasta gamma di apparecchi (devices) che amplificano notevolmente le possibilità di scelta, ma creano allo stesso tempo dubbi e incertezze sia tra i pazienti che tra i medici. 4 Diversi studi hanno, infatti, messo in luce l inadeguata conoscenza da parte del personale medico riguardo l utilizzo dei devices.5-9 Risulta quindi necessaria una rivoluzione culturale che partendo dai medici porti ad una maggiore consapevolezza e competenza dei pazienti.

2 Figura 1 - Strumento per aerosol ideato dal Dr. John Mudge nel 1778 DEFINIZIONE Per aerosol si intende la dispersione fine in un gas, idoneo ad essere respirato, (fase disperdente) di particelle liquide o solide (fase dispersa).10, 11 VANTAGGI Nel trattamento delle patologie respiratorie, la via inalatoria rappresenta la modalità più razionale per la somministrazione dei medicamenti, presentando indubbi vantaggi: -consente un azione diretta e selettiva del farmaco nell organo bersaglio, senza dover effettuare il passaggio nel torrente ematico, raggiungendo lo stesso effetto con un dosaggio più basso di quello richiesto da una terapia orale o parenterale, con una conseguente ridotta possibilità di effetti collaterali; -ha una maggiore rapidità di azione e nessuna invasività; -alcuni farmaci sono attivi solo se somministrati tramite aerosol (per esempio Dornase α utilizzato nei pazienti con Fibrosi Cistica) CONSIDERAZIONI Ai fini terapeutici, affinché il farmaco inalato possa raggiungere tutti i distretti dell albero respiratorio, è necessario che le particelle inalate abbiano un diametro mediano di massa (MMAD) compreso tra 0, 5 e 5 µm.

3 Particelle più grandi possono depositarsi a livello del tratto rino-orofaringeo ed essere ingoiate. D altro canto, particelle troppo piccole possono non stabilirsi a livello delle vie aree inferiori ed essere espirate o possono trasportare una modesta quantità di farmaco, motivo per il quale anche in questo caso l efficacia terapeutica sarà ridotta. 2, 3, INDICAZIONI La terapia inalatoria è indicata in tutte quelle patologie caratterizzate da ostruzione delle vie aeree e respiro sibilante. I quadri clinici più rappresentativi in età pediatrica sono: 1.Broncodisplasia o malattia cronica polmonare del prematuro 2.Bronchiolite 3.Laringite acuta 4.Fibrosi cistica 5.Broncospasmo ricorrente in corso di infezioni soprattutto virali: bronchite asmatica o asmatiforme 6.Asma.3 L aerosol terapia rappresenta una valida metodica terapeutica anche nel trattamento delle affezioni delle vie aeree superiori (riniti, rinofaringiti, rinotubo-timpaniti, rino-sinusiti, laringotracheiti) pur essendone talvolta trascurata l importanza e necessitando di apparecchiature e criteri di impiego diversi rispetto a quelli delle vie aeree inferiori.15, 18, 19 FARMACI Mediante aerosol è possibile somministrare numerosi farmaci quali β2 agonisti, steroidi, anticolinergici, cromoni, antibiotici, ribavirina, rhdnase e vaccini.20 Tra le patologie respiratorie sopra citate, l asma riveste un ruolo di primaria importanza essendo una delle maggiori cause di morbilità e mortalità nel mondo. Inoltre, c è evidenza che la sua prevalenza sia sensibilmente aumentata negli ultimi 20 anni, specialmente nei bambini.21 Per queste ragioni la terapia aerosolica trova il suo principale campo d azione proprio in tale condizione. 3 DEVICES Esistono tre dispositivi principali per l esecuzione dell aerosol terapia: i nebulizzatori, gli inalatori pressurizzati (MDIs) e gli inalatori di polveri secche (PDIs) ; di ciascun tipo sono disponibili molti modelli, tutti comunque presentano vantaggi e svantaggi. 22 NEBULIZZATORI Distinguiamo due tipi di nebulizzatori: pneumatici e ad ultrasuoni. I nebulizzatori pneumatici

4 sfruttano l effetto Venturi, in quanto il liquido da nebulizzare è spinto da un gas compresso verso un orifizio ristretto (Venturi). L aria espandendosi determina una pressione negativa e la frammentazione del liquido in goccioline di diametro di µm (atomizzazione). Solo particelle ancora più piccole riusciranno a passare e verranno inalate grazie alla presenza di un deflettore posto sull orifizio (Figura 2). Il più recente Bimboneb è un apparecchio con un doppio effetto Venturi che consente alle particelle di essere aerosolizzate molto più velocemente, riducendo il tempo di erogazione e migliorando la compliance, che, specie nel bambino, influenza in maniera critica l efficacia della terapia. Figura 1 - Meccanismo di formazione di un aerosol pneumatico I nebulizzatori ad ultrasuoni producono l aerosolizzato mediante la vibrazione di un cristallo piezoelettrico. Le vibrazioni del cristallo si trasmettono al farmaco in soluzione dove si formano le onde. Le goccioline si partono libere dalla cresta delle onde e sono liberate come aerosol. Come nei nebulizzatori pneumatici, un baffo frena le goccioline troppo grosse che ricadono nel reservoir e sono successivamente rinebulizzate. I nebulizzatori possono essere utilizzati con la mascherina o con il boccaglio, che quando possibile è da preferire perché permette ad una quantità doppia di farmaco di raggiungere le vie aeree. Ciò è sicuramente possibile nella maggior parte dei casi quando il bambino ha più di 3 anni. 2, 20, 23 INDICAZIONI L utilizzazione dei nebulizzatori è indicata nei bambini di età inferiore ad un anno, in tutte le età in

5 cui vi è scarsa collaborazione e, infine, in tutti quei pazienti che per incapacità loro o perché presentano una patologia acuta in atto (crisi asmatica) non sono in grado di utilizzare altri dispositivi. 3 Sono utili anche nel caso in cui è necessario somministrare elevate dosi del farmaco. 20 CONSIDERAZIONI Gli apparecchi per aerosol sono macchine con resa scarsa. Basti considerare che solo il 10% del nebulizzato si trova disponibile per il paziente (output) e che solo una parte di questo output sarà farmacologicamente disponibile in relazione al tipo di macchina adoperata, al tipo di paziente da trattare ed al tipo di farmaco adoperato. Diversi sono gli elementi da considerare per la scelta di un buon nebulizzatore e tra questi particolarmente importanti sono il volume delle particelle da nebulizzare (granulometria), l età del paziente e la sua compliance, la patologia e naturalmente il costo. Per quanto concerne la granulometria, il diametro mediano di massa (MMAD) è un importantissimo criterio di scelta dell apparecchio. I nebulizzatori possono essere classificati in tre categorie, a seconda della parte dell apparato respiratorio che si vuole andare a medicare. Apparecchi che permettano la deposizione del farmaco nelle alte vie devono produrre grosse particelle di MMAD superiore a 5 µm, per la deposizione tracheo-bronchiale particelle di 2-6 µm di MMAD e per la deposizione intrapolmonare particelle di diametro compreso fra 0, 5-3 µm di MMAD. Per quanto riguarda l età del paziente, mentre la prescrizione delle forcelle nasali o della maschera naso-facciale non richiede particolari spiegazioni, la prescrizione del boccaglio richiede, invece, una maggiore istruzione del paziente che deve essere allenato a non usare il naso, a non mettere la lingua davanti al boccaglio, alla respirazione a volume corrente e se possibile a trattenere il fiato per qualche secondo ad ogni inspirazione. 20, 24 Anche la malattia condiziona la scelta del nebulizzatore. I pazienti con fibrosi cistica necessitano di apparecchi che nebulizzino particelle di 0, 5-3 µm di MMAD per meglio raggiungere gli alveoli, poco rumorosi e robusti in vista del loro lungo uso. Gli apparecchi ad ultrasuoni, più costosi, non sono generalmente consigliati e non sono in grado di aerosolizzare sospensioni. I pazienti con asma acuto necessitano, invece, di trattamenti con apparecchi che medichino i bronchi, che eroghino quindi particelle di 2-6 µm di MMAD. Gli apparecchi possono essere meno robusti in vista del limitato uso come quelli pneumatici. 20 VANTAGGI I nebulizzatori possono essere utilizzati ad ogni età senza alcuna difficoltà perché non richiedono una procedura respiratoria diversa da quella fisiologica e anche il bimbo malato può facilmente utilizzarli.

6 Possono essere utilizzati per somministrare alte dosi e non contengono propellenti. 2 I primi nebulizzatori svolgevano il loro compito con un notevole spreco del farmaco nebulizzato che durante l espirazione veniva erogato ugualmente. Oggi sono stati sviluppati dei nebulizzatori provvisti di valvole unidirezionali che lasciano passare il farmaco solo durante l inalazione, ma non in fase espiratoria incrementando l efficacia della terapia a fronte di un costo che viene notevolmente ammortizzato quando si utilizzano farmaci costosi che devono essere somministrati con continuità. 22 SVANTAGGI Sono poco maneggevoli in quanto provvisti di un peso e volume non indifferenti. 2, 22 Rispetto a quelli pneumatici, i nebulizzatori ad ultrasuoni sono più compatti, meno rumorosi e producono una quantità maggiore di aerosol, ma non sono raccomandati per nebulizzare i corticosteroidi. 22 Tutti i nebulizzatori richiedono tempi più lunghi per la preparazione e somministrazione del farmaco rispetto ai pmdis o DPIs, necessitano di maggiore manutenzione oltre che di una fonte di energia elettrica. 2, 22 Il residuo acquoso che rimane nell ampolla al termine della nebulizzazione può determinare la contaminazione dell apparecchio spesso da parte di germi particolarmente insidiosi come Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus meticillino resistente. Per questo motivo la pulizia di questi strumenti deve essere effettuata meticolosamente e con regolarità. 25 Paradossalmente ciò accade raramente sia a casa che in ospedale e i dati emersi dal GENebu Project mostrano che ben il 60% degli adulti non ha mai ricevuto istruzioni in tal senso dal proprio medico. 26 Un altro limite è lo spreco di farmaco dovuto alla produzione di un aerosol polidisperso con una GSD (deviazione geometrica standard) superiore rispetto ai pmdis o DPIs. 27 Inoltre, la quantità di farmaco che effettivamente raggiunge i polmoni è irrisoria, con notevoli variazioni di performance a seconda dei diversi nebulizzatori utilizzati. 22, 27 CONSIDERAZIONI I nebulizzatori rappresentano una scelta terapeutica costosa e spesso caratterizzata da una scarsa aderenza e nonostante siano disponibili in commercio diversi modelli, nessuno di essi si avvicina al dispositivo ideale. 22, 27, 28 Le Linee Guida ERS sottolineano come i nebulizzatori continuino ad essere utilizzati in ospedale per la facilità della somministrazione e per la scarsa collaborazione di cui necessitano da parte del paziente, nonostante il fatto che dovrebbero essere sostituiti dai pmdis con distanziatore quando necessario, non essendoci vantaggi nell utilizzo dei nebulizzatori tali da giustificare la spesa che in termini di costo e di tempo essi comportano. 29

7 PROGRESSI I nebulizzatori tradizionali sono poco efficienti perché erogano il farmaco sia in fase inspiratoria che espiratoria e durante la pausa respiratoria. Per ridurre lo spreco di farmaco durante l espirazione sono stati ideati nuovi nebulizzatori alcuni provvisti di un sacchetto di plastica con funzione di serbatoio, altri migliorati (enhanced) o attivati (actuated) dal respiro. I nebulizzatori breath-enhanced, attraverso il sistema open vent, consentono un incremento dell output durante l inspirazione rispetto a quello generato durante l espirazione, con conseguente riduzione di spreco di farmaco e tempo necessario per effettuare la nebulizzazione. Lo spreco di farmaco durante la fase espiratoria può essere completamente eliminato se il nebulizzatore si attiva solo durante la fase inspiratoria come accade con i nebulizzatori breayhactuated. 30, 31, 32 La figura 3 mette i diversi dispositivi a confronto. Confrontando i nebulizzatori classici, quelli migliorati e quelli attivati dal respiro, questi ultimi due sono risultati superiori. In particolare, i nebulizzatori breath-enhanced hanno ridotto il tempo di trattamento, i breath-

8 actuated hanno ridotto lo spreco di farmaco e incrementato la quota di farmaco inalata. 30, 33 Più recenti sono i mesh nebulizers (Figura 4) aventi come elemento più importante e innovativo una membrana metallica micro perforata attraverso una tecnologia laser. Figura 4 - esempi di "mesh nebulizers" commercializzati in Italia Un attuatore piezoelettrico, controllato da un circuito elettronico, mette in vibrazione la membrana, creando una differenza di pressione fra la camera contenente il farmaco e il nebulizzatore vero e proprio. Il farmaco allo stato liquido tende a spostarsi verso l ambiente a pressione minore attraversando i micro fori della membrana e trasformandosi in aerosol, le cui particelle hanno dimensioni determinate dalla sezione dei micro fori stessi (Figura 5). 31 Figura 5 - Principio di funzionamento dei "mesh nebulizers" La tecnologia mesh ha dimostrato in diverse condizioni, sia in adulti che in bambini, di produrre una quantità di aerosol maggiore rispetto ai nebulizzatori tradizionali, in conseguenza della particolare modalità di produzione delle particelle respirabili, della percentuale di dose emessa e del residuo di farmaco rimanente nell apparecchio. 34 I vantaggi offerti sono molteplici sia in termini di efficacia (basti pensare che le dimensioni delle particelle da inalare sono perfettamente predeterminate, una maggiore quota di farmaco raggiunge le basse vie aeree, con riduzione della deposizione orofaringea e degli effetti collaterali), sia in termini di compliance (portabilità, assenza di rumore, facilità d uso). I limiti di questi apparecchi sono il costo non indifferente e il fatto che non possono nebulizzare farmaci viscosi. 31, 35 La tabella 1 mette a confronto alcuni dei nebulizzatori attualmente in commercio in Italia. UNO SGUARDO AL FUTURO: I-neb AAD System Nuovi nebulizzatori, definiti intelligenti stanno per arrivare (Figura 6). 36

9 Essi combinano la tecnologia della membrana forata vibrante con quella AAD (Adaptive Aerosol Delivery). Figura 6 - Il nuovo Respironics I-neb con tecnologia AAD eroga l'aerosol all'inizio dell'inspirazione Presentano numerosi vantaggi: minore volume residuo del farmaco, maggiore precisione della dose erogata in quanto si adattano al respiro del paziente senza spreco di farmaco durante l espirazione, maggiore aderenza alla terapia grazie alla presenza di un segnale visivo, sonoro o vibratorio che informa il paziente della corretta e completa esecuzione della manovra. Si tratta di apparecchi silenziosi, portatili e ricaricabili, che consentono, tramite una singola piattaforma, la somministrazione di più farmaci. La novità più sorprendente e rivoluzionaria è la presenza di un chip di memoria che registra e trasmette i dati tramite internet ad un computer consentendo al medico di poter esaminare e monitorare in tempo reale la performance del paziente. Tramite questo sistema sono possibili anche la prescrizione e l ordinazione elettronica del farmaco che verrà spedito a casa dalla farmacia. I primi studi hanno evidenziato il possibile utilizzo di I- neb AAD System per la somministrazione di α1-antitripsina in pazienti con Fibrosi Cistica (FC) Un altro studio ha testato questo apparecchio proprio su di un gruppo di pazienti con FC, con un evidente risparmio di tempo ed elevati livelli di compliance. 40 Recentemente, questo dispositivo è stato introdotto negli Stati Uniti per la somministrazione di iloprost nel trattamento dell ipertensione polmonare, ma se risulterà realmente efficace la sua applicazione potrebbe estendersi al trattamento di tutte le patologie respiratorie. 36, 37

10 Tabella 1 - Confronto tra diversi nebulizzatori venduti in Italia EROGATORI DI POLVERE (DPIs Dry-Powder Inhalers) Gli erogatori di polvere contengono il farmaco sotto forma di finissima polvere all interno di serbatoi, blisters o capsule gelatinose. 14 Nelle istruzioni all uso di ogni erogatore è prevista una manovra per preparare la singola dose da inalare; il paziente deve poi compiere un inspirazione rapida e profonda: il flusso interagisce con la resistenza presente all interno del DPI generando una turbolenza in grado di scindere gli aggregati di polvere in particelle respirabili (<5 μm). In questo modo è il flusso inspiratorio forzato generato dal paziente che attiva il dispositivo. 2, 14, 41, 42 Se il paziente non è in grado di effettuare un inspirazione adeguata le particelle non si frantumeranno e si depositeranno nel cavo orale senza raggiungere i polmoni. 43 Molti pazienti, che non sanno che la rapida inalazione dovrebbe cominciare immediatamente, incrementano gradualmente il flusso inspiratorio. Questi pazienti dovrebbero essere correttamente rieducati. 4 Tutti i DPIs hanno una differente resistenza interna ed in generale quelli con una più alta resistenza (Easyhaler) determinano una maggiore deposizione polmonare rispetto a quelli con una resistenza

11 più bassa (Accuhaler e Novolizer). 4, 42, 44 Esistono due tipi principali di DPIs. Quelli con dose singola contengono un apposito spazio dove prima di ogni inalazione va inserita la capsula contenente il farmaco. I dispositivi multi dose, invece, contengono abbastanza farmaco per molte somministrazioni; ciascuna dose può essere pronta per l uso (il prototipo è il Diskus) o da preparare opportunamente (il prototipo è il Turbohaler) VANTAGGI Gli erogatori di polvere sono dispositivi sicuri per la terapia inalatoria, efficaci, portatili, non richiedono una fonte di energia o manutenzione particolare se non una regolare pulizia e sono facili da usare, tanto che oltre agli adulti molti bambini tra quelli più grandi li preferiscono ai pmdis o ai nebulizzatori. Sono eco-compatibili non contenendo propellenti. Accessorio utile presente nella maggior parte dei DPIs è il contatore delle dosi che consente di conoscere la dose somministrata e quelle rimanenti. Tra i vantaggi, quello più importante nella pratica clinica è di non richiedere coordinazione tra erogazione ed inalazione. 2, 3, 22, 49 SVANTAGGI E CONSIDERAZIONI Per un adeguato utilizzo degli erogatori di polvere, si deve ricordare che: 1. non sono adatti ai bambini in età prescolare, poiché è indispensabile generare flussi inspiratori sufficientemente elevati (un elevata deposizione polmonare del farmaco è garantita solo da un inspirazione rapida e profonda attraverso il dispositivo); per la stessa ragione non è possibile utilizzarli in pazienti non collaboranti o nei pazienti con ridotta funzionalità respiratoria e in caso di accesso asmatico medio-grave, soprattutto in età inferiore ai 10 anni e ancor di più se si utilizzano erogatori di polvere con un elevata resistenza 41, 42, 49-57; 2. a causa dell elevato deposito orofaringeo è raccomandabile un gargarismo dopo l inalazione della dose; 3. contenendo il principio attivo in forma di polvere sono sensibili all umidità (se il paziente espira all interno rischia di eliminare il farmaco e di umidificare il foro di uscita al quale così aderiranno le particelle di polvere riducendo l efficacia dell inalazione) 2, 14, 47, 49, 58, 59; 4. l accuratezza di tutta la manovra va verificata periodicamente. Se si rispettano questi accorgimenti, gli erogatori di polvere rappresentano un ottimo strumento per la somministrazione dei farmaci al bambino asmatico in età scolare, che necessita di una terapia farmacologica regolare. 49 INALATORI PREDOSATI PRESSURIZZATI (pmdis Pressurized Metered-Dose Inhalers) Introdotti nel 1956, gli erogatori di aerosol pressurizzato predosato per uso bronchiale, noti anche come spray predosati, rappresentano gli strumenti maggiormente impiegati nella terapia inalatoria.

12 2, 3, 60 I pmdis sono costituiti da una bomboletta pressurizzata all interno della quale il principio attivo si trova in soluzione o, più spesso, in sospensione con surfattanti, che facilitano la dispersione del principio attivo e consentono la lubrificazione della valvola dosatrice. Sono presenti, inoltre, propellenti gassosi che danno luogo ad un finissimo spruzzo quando viene aperta la valvola dosatrice e qualche volta migliorano la palatabilità se aromatizzanti. A sua volta la bomboletta, rivolta verso il basso, è alloggiata in un guscio di plastica; esercitando una pressione sul fondo della bomboletta viene rilasciata nell ambiente esterno, grazie al propellente, una quantità predeterminata di farmaco sotto forma di aerosol eterodisperso. 60 Tramite pmdi la deposizione del farmaco a livello delle vie aeree periferiche raggiunge circa il 10-15% della dose erogata, mentre l 80% si deposita a livello dell orofaringe e il restante 10% è trattenuto nell inalatore. La deposizione intrapolmonare del farmaco è condizionata anche dal flusso inspiratorio del soggetto; infatti, a parità di corretta tecnica inalatoria, bassi flussi inspiratori (<30 l/m) favoriscono maggiormente la deposizione delle particelle nelle vie aeree periferiche. 60, 61 VANTAGGI Rispetto agli altri sistemi di erogazione, i pmdis sono caratterizzati dal miglior equilibrio tra costotecnica di esecuzione e beneficio terapeutico. 10, 62, 63 I principali vantaggi di tali devices consistono in: - impiego rapido e abbastanza semplice; - maneggevolezza e portatilità; - ottima qualità in termini di diametro delle particelle aerosolizzate; - quantità esattamente predeterminata di farmaco spruzzato con ogni erogazione, con un accuratezza superiore agli altri dispositivi per aerosol; - spesso costi contenuti.2, 60, 64 SVANTAGGI Nonostante gli innegabili vantaggi, restavano alcuni problemi che rendevano difficile un loro uso ottimale: - la mancanza di un indicatore della dose residua; - l effetto balistico dovuto all alta velocità di erogazione ( 120 km/ora), responsabile della deposizione della maggior parte della dose, a causa dell impatto inerziale, sulla cavità orale e sulla mucosa delle prime vie respiratorie; - la necessità di una perfetta coordinazione fra erogazione ed inalazione, per cui la quota di farmaco

13 effettivamente inalata risultava notevolmente influenzata dalla competenza del paziente, con conseguente difficoltà soprattutto nelle prime età pediatriche. 3, 60, 65 SOLUZIONI Per garantire una maggiore efficacia dei pmdis e superare gli svantaggi elencati sopra sono stati introdotti gli spaziatori o distanziatori (spacers). 3, 64 Gli spaziatori sono dei serbatoi temporanei di aerosol interposti fra l erogatore predosato e la bocca del paziente. Il farmaco viene dapprima spruzzato all interno del dispositivo e, successivamente, inalato dal paziente: in questo modo non è necessaria una fine coordinazione e il tempo utile per l inalazione aumenta, facilitando notevolmente la manovra nei soggetti poco collaboranti. È stato calcolato che, all uscita della valvola dosatrice dei pmdis, il diametro aeromediano di massa (AMMD) delle particelle aerosoliche è di circa 40 µm, mentre a 10 cm di distanza dalla valvola esso si riduce fino a 2-3 µm, poiché le particelle di volume maggiore lungo il percorso dello spacer finiscono con il depositarsi sulle pareti dello stesso. La velocità delle particelle appena erogate è di m/s e decresce rapidamente fino a 10 m/s a 10 cm di distanza dal foro di erogazione. L importante rallentamento della velocità delle particelle e la riduzione delle loro dimensioni si traducono in rilevanti vantaggi pratici poiché aumenta la quota di farmaco che raggiunge i polmoni con riduzione della deposizione orofaringea, minore rischio di assorbimento sistemico e conseguente riduzione di effetti collaterali. Alcuni distanziatori contengono oltre alla valvola di inspirazione, una valvola di espirazione. In questo caso il bambino potrà sia inspirare che espirare all interno dello spacer senza che ciò crei problemi. Tutti questi vantaggi sono particolarmente utili in campo pediatrico. È comunque molto importante, all atto della prescrizione del distanziatore, spiegare dettagliatamente il suo uso integrandolo con una dimostrazione pratica e fornendo inoltre tutte le necessarie informazioni per una corretta conservazione e manutenzione dello strumento in particolare per quello che riguarda lavaggio, funzionamento delle valvole, e numero di erogazioni.2, 3, 10, 22, 64, La tabella 2 mostra le caratteristiche dei principali distanziatori.

14 Tabella 2 - Principali distanziatori in commercio in Italia INNOVAZIONI Una caratteristica degli spray è quella di utilizzare dei propellenti. I vecchi ed inquinanti clorofluorocarburi (CFC) sono stati più recentemente sostituiti dagli idrofluoroalcani (HFA), che oltre ad avere un minor impatto ambientale hanno dimostrato di migliorare alcune caratteristiche dei pmdis, poiché riducono la necessità di una perfetta coordinazione e determinano una più bassa granulometria, aumentando la quota di farmaco che raggiunge i polmoni La riduzione della granulometria poteva comportare un maggiore assorbimento sistemico che nel caso dei corticosteroidi avrebbe potuto interferire con l asse ipotalamo-ipofisi. In realtà mettendo a confronto i vecchi e i nuovi propellenti non si è verificata con questi ultimi una maggiore soppressione dell asse neuro endocrino. 2 Altro vantaggio offerto dai nuovi propellenti è quello di ridurre l effetto freon, cioè quella sensazione di freddo provocata dai CFC a livello laringeo, che era responsabile dell arresto del respiro. 4 Un altra utile innovazione è stata quella di un contatore di dosi inserito nel pmdi contenente in combinazione fluticasone proprionato/salmeterolo. 76 Il contatore di dosi permette di conoscere con certezza le dosi rimanenti e ciò rappresenta un indubbio vantaggio perché evita che il paziente possa inalare una quantità di farmaco insufficiente o addirittura assente quando quest ultimo all interno del device si è esaurito. Tale sistema porta al superamento dei più o meno validi metodi attuati dal paziente per fare un conteggio grossolano delle dosi rimaste. 22, 77 Ai tradizionali spray predosati si sono aggiunti pmdis (come Qvar, ciclesonide e Fostair) che emettono particelle ultrafini. È stato dimostrato che questi, pur non necessitando dello spacer, non solo migliorano la

15 deposizione del farmaco a livello polmonare, ma consentono una deposizione simile quando l inalazione non risulta profonda e prolungata, elemento invece fondamentale per garantire l efficacia dei tradizionali pmdis. Inoltre, la deposizione orofaringea del farmaco è più bassa e la coordinazione non è così importante; infatti, in uno studio, la deposizione polmonare conseguente ad un attuazione prima e dopo l inizio dell inalazione era del 37% e del 50% rispettivamente, in confronto al 60% che si otteneva con una buona coordinazione. Considerando che la deposizione polmonare con gli altri pmdis è inferiore al 15%, il vantaggio offerto dagli pmdis che emettono particelle ultrafini sembra davvero notevole. 4, 73, 78, 79 Infine, i più recenti breath-actuated pmdis (Authohaler), hanno risolto il problema della coordinazione poichè si attivano con l inalazione, con una compliance e una deposizione a livello polmonare superiori rispetto ai convenzionali pmdis. 31 RESPIMAT: Soft Mist Inhaler Si tratta di un nuovo dispositivo prodotto dalla Boehringer Ingelheim, in grado di produrre un aerosol sotto forma di finissima nebbia. Non usa alcun propellente perché sfrutta l energia meccanica sprigionata da una molla che con l azionamento viene compressa. L aerosol viene rilasciato più lentamente con un prolungamento della durata rispetto a quanto accade con un pmdi. Respimat contenente l associazione fenoterolo/ipatropio bromide, ha prodotto lo stesso effetto broncodilatatore, ma con una dose cumulativa dimezzata, rispetto al pmdi convenzionale in pazienti asmatici, Inoltre, studi scintigrafici hanno dimostrato una deposizione polmonare doppia e una deposizione orofaringea ridotta rispetto ai pmdis. Il giudizio positivo riscontrato nei soggetti testati fa ben sperare in una maggiore aderenza al trattamento. 31, COME SCEGLIERE IL DISPOSITIVO PIÙ ADATTO Prescrivere il dispositivo più appropriato può migliorare notevolmente il management e la prognosi dell asma, per questo rappresenta una scelta importante da fare con attenzione.4, 83 Tutti i tipi di apparecchi per aerosol possiedono vantaggi e svantaggi e districarsi in questo labirinto è chiaramente difficile.4, 22 Il quadro diventa ancor più vario se si considera che esistono più di 100 combinazioni farmacodevice differenti. Sebbene tale varietà aumenta le possibilità di trovare il dispositivo più adatto per ciascun paziente, la scelta diventa più complessa e può anche limitare l esperienza del medico per ogni dispositivo. Perciò può essere più utile per ciascun medico focalizzare l attenzione su di un numero limitato di

16 devices e migliorare la propria competenza con questi. 14 Uno schema riassuntivo dei punti chiave da valutare per fare una scelta ragionata è raffigurato in tabella 3. Tabella 3 Primo parametro da prendere in considerazione è l età del paziente. Le Linee Guida SIP, facendo riferimento alle GINA 2006 (recentemente aggiornate), indicano chiaramente che fino ai 6 anni il dispositivo di prima scelta è il pmdi con distanziatore, mentre per i bambini che hanno più di 6 anni gli spray predosati sono equivalenti agli erogatori di polvere. In tutte le età il nebulizzatore viene indicato come dispositivo di seconda scelta (tabella 4). 21, 84 Tabella 4 Anche la British Guideline on the Management of Asthma dà delle indicazioni sui devices da utilizzare in base all età. Nei bambini di età compresa tra i 5 e i 12 anni in caso di esacerbazioni lievi-moderate andrebbero somministrati i β2 agonisti tramite pmdi con spaziatore. Nella stessa fascia di età in caso di asma stabile lo stesso approccio è efficace come il DPI. Nei bambini più piccoli per l asma acuta moderata l approccio ritenuto ottimale è il β2 agonista somministrato tramite pmdi con spaziatore, anche se meno studi sono disponibili per dare maggiore forza a tale raccomandazione.85 Altro parametro da valutare al fine di una buona scelta del device è costituito dalla situazione clinica del paziente.86 Il più importante requisito è che il dispenser scelto sia utilizzato in modo appropriato.13, 22 Molti bambini non usano i loro devices correttamente e conseguentemente ricavano pochi o nulli benefici dal trattamento. Pertanto bisognerebbe focalizzare l attenzione su quei dispositivi più facili da utilizzare da vari gruppi di bambini, valutando il carico di istruzione richiesto per ottenere una valida competenza tecnica.14 Recenti studi di meta-analisi hanno

17 dimostrato la sostanziale equivalenza clinica tra differenti dispositivi per aerosolterapia, se usati correttamente. Ciò non vuol dire che tutti gli apparecchi siano uguali, sicuramente, però, l attitudine all utilizzo corretto del device, alla quale è fortemente legata la compliance, è un fattore indispensabile per la scelta dello strumento più adatto al singolo paziente. In tal senso molti esperti sono convinti che gli inalatori siano più facili da usare rispetto ai nebulizzatori, ma in realtà errori nell uso e nella manutenzione sono frequenti con tutte le tipologie di devices disponibili. Tale evidenza richiede a tutto lo staff medico di spendere più attenzione negli aspetti educativi dell aerosolterapia.4, 13, 22 Quando tra dispositivi diversi non vi sono sostanziali differenze inerenti l efficacia, la compliance e la sicurezza allora andrebbe scelto il prodotto più economico tenendo conto anche delle preferenze del paziente, poiché ciò ha dimostrato migliorare l aderenza alla terapia.4 La disponibilità di combinazioni precostituite di farmaci può incrementare l efficacia clinica del trattamento come pure la compliance.86 Uno studio basato su un analisi spettroscopica condotta con la tecnica laser Raman, ha infatti dimostrato che il corticosteroide fluticasone propinato e il broncodilatatore salmeterolo somministrati con lo stesso spray tendono ad aderire l uno all altro in misura maggiore rispetto a quanto accade con la somministrazione individuale. Questo fenomeno fisico sembra facilitare la loro deposizione nelle vie aeree, incrementando a questo livello l opportunità di un interazione sinergica tra i due farmaci, che sarebbe in grado di spiegare la maggiore efficacia dei parametri respiratori ottenuta con i due farmaci somministrati in combinazione piuttosto che separatamente.22 Nell impossibilità di somministrare più farmaci in combinazione, ma dovendoli somministrare singolarmente, è importante valutare la possibilità che il paziente possa utilizzare lo stesso tipo di device. Ciò rafforzerà le competenze del paziente e ridurrà il rischio di confusione possibile qualora debba destreggiarsi tra differenti tecniche inalatorie.86 COSA DICONO LE LINEE GUIDA/COSA ACCADE NELLA PRATICA Le principali Linee Guida Internazionali sull asma bronchiale consigliano di iniziare un trattamento farmacologico adeguato, quando la malattia non è ben controllata, per ridurre e prevenire la flogosi cronica delle vie respiratorie e risolvere gli episodi di riacutizzazione.21, 85 La terapia elettiva è quella inalatoria per i vantaggi evidenziati sopra. Le stesse Linee Guida e quelle della SIP considerano lo spray con il distanziatore il metodo elettivo per somministrare i broncodilatatori nelle crisi asmatiche lievi moderate sulla base dei risultati raggiunti da una Revisione Sistematica della Cochrane, che ha riportato come rispetto al nebulizzatore, l uso degli pmdis con il distanziatore determina una minore permanenza in Pronto Soccorso, un minor aumento della frequenza cardiaca e una minore ipossia, mentre i test di funzionalità polmonare risultano equivalenti.21, 84, 85, 87Anche nell episodio grave di asma il pmdi con il distanziatore è da preferire al nebulizzatore per il minor rischio di tachicardia.88 Nonostante tutte le evidenze della letteratura l abbiano indicata come metodica da preferire, rispetto al nebulizzatore, nel trattamento degli episodi acuti lievi e moderati, la terapia inalatoria con lo spray continua ad essere così poco utilizzata da essere stata ironicamente definita l orfano del Pronto Soccorso e dei reparti pediatrici.89 La preferenza data ai nebulizzatori sembra ancora più illogica se si considera che la deposizione a livello polmonare dei farmaci somministrati utilizzando un DPI o pmdi è superiore a quella assicurata dai nebulizzatori.2, 89, 90 Questo problema interessa anche l Italia dove prevale nettamente la cultura del nebulizzatore: da un indagine conoscitiva effettuata nel Veneto e Trentino Alto Adige, risulta come il nebulizzatore venga preferito al distanziatore per trattare l attacco acuto d asma da ben il 95% dei reparti pediatrici; un po meglio sembra andare sul territorio, dove circa 1/3 dei pediatri di famiglia la

18 raccomanda ai propri pazienti.91 Per colmare il gap tra indicazioni della letteratura ed esperienza di ogni giorno, la Commissione Asma della SIAIP ha preparato delle raccomandazioni, basate sulle migliori evidenze disponibili sull uso dello spray con il distanziatore nel trattamento dell asma bronchiale dei bambini. Tali linee guida offrono un utile supporto pratico per la scelta e l utilizzo del device con spacer più adatto al singolo caso. A proposito della scelta del distanziatore la premessa è la seguente: Non è possibile indicare un modello ideale di distanziatore, perché sono molte le proprietà che possono influenzare la deposizione polmonare dell aerosol. I parametri da valutare, infatti, sono molteplici: il volume e la forma dell apparecchio, la presenza delle cariche elettrostatiche alle pareti (legata al materiale di costruzione), l entità dello spazio morto, l uso della mascherina, il tipo di valvole inserite, le preferenze del paziente e i costi. Giocano un ruolo importante anche le competenze tecniche di chi lo usa, il tipo di respirazione impiegata, il farmaco utilizzato e perfino le caratteristiche dello spray.92 LE VALVOLE Le valvole oltre ad evitare la reimmissione d aria nell apparecchio, trattengono le particelle più grandi, riducendo il rischio di effetti collaterali locali (candidosi orale) e sistemici. Pertanto, le linee guida raccomandano di prescrivere spaziatori muniti di almeno una valvola unidirezionale.92 LO SPAZIO MORTO Lo spazio morto è quella parte del distanziatore comune alla linea inspiratoria ed espiratoria, che rende non disponibile al paziente una parte del medicinale erogato. Di conseguenza, tanto maggiore è lo spazio morto tanto più grande sarà la perdita del medicinale per ogni atto respiratorio. Tra gli spaziatori disponibili in Italia, il Babyhaler possiede uno spazio morto notevole, di 40 ml, mentre l Aerochamber e il Fluspacer praticamente ne sono privi.92 USO DELLA MASCHERINA Le LG della SIP (con riferimento alle GINA 2006) indicano che la mascherina possa essere ancora utilizzata tra i 4 e i 6 anni, ma le più recenti GINA del 2009 suggeriscono di utilizzare distanziatori muniti di maschera esclusivamente nei bambini di età 4 anni.21, 84 Ciò è determinato dal fatto che il bambino piccolo non è in grado di utilizzare correttamente il boccaglio, ma quando tale competenza venga acquisita (solitamente dopo i 3 anni) è bene utilizzare quest ultimo.2, 14, 85 Diversi studi, infatti, hanno dimostrato la maggiore efficacia del boccaglio, il cui unico accorgimento deve essere quello di sigillare le labbra durante il suo utilizzo. Nel caso in cui si utilizzi la maschera, fondamentale è che essa aderisca completamente e in modo confortevole al viso del bambino, poiché anche impercettibili fessure possono ridurre la quantità di farmaco che raggiungerà le vie aeree e pertanto è bene preferirne un tipo morbido, come quella del Babyhaler o dell Aerochamber giallo, che si sono dimostrate meglio tollerate dai piccoli.2, LA TECNICA INALATORIA Le Linee Guida GINA (Global Initiative for Asthma) indicano come, nei bambini che possono utilizzare il distanziatore con il boccaglio, la tecnica inalatoria ottimale sia rappresentata da una lenta espirazione seguita da un profondo lento atto inspiratorio e infine da una pausa respiratoria di

19 circa 10 secondi.21, 92 Queste semplici operazioni vanno eseguite correttamente e non sono fine a se stesse in quanto alla base c è un razionale. La profonda e lenta inspirazione serve, infatti, a prevenire l impatto inerziale nelle vie aeree superiori, a ridurre le turbolenze del flusso e ottenere una profonda penetrazione nelle vie aeree inferiori. Dopo l inspirazione, trattenere il fiato consente al farmaco di stabilizzarsi nelle vie aeree.2, 4 In caso il bambino non sia in grado di eseguire questi step si raccomanda di effettuare 5 atti respiratori tranquilli (di più sarebbe inutile, perché il tempo in cui il farmaco rimane a disposizione nel distanziatore dopo l erogazione per un inalazione è di 5-10 secondi; dopo 10 secondi la dose inalata, depositandosi sulle pareti del distanziatore, si riduce di circa il 50% e dopo 20 secondi del 70-80%).21, 85, 92, 95 Le istruzioni da seguire sono elencate nella tabella 5. La tecnica inalatoria più adatta al paziente dovrà essere individuata tenendo conto della sua età (tanto più piccolo è il bambino tanto minore il suo volume corrente tanti più atti respiratori saranno necessari per svuotare la camera) e alla sua effettiva capacità di collaborazione.92 Mentre non sono state riscontrate differenze di efficacia fra le due diverse tecniche di inalazione con i broncodilatatori, nel caso si debbano somministrare gli steroidi la situazione sembra invece differente, poiché la tecnica dell inspirazione profonda consente una maggiore deposizione del farmaco a livello polmonare (con differenze più accentuate nei pazienti più piccoli), una minore deposizione oro-faringea e gastro-intestinale e una minore variabilità della dose di farmaco che giunge ai polmoni.92, 96 Tabella 5 - Le tecniche inalatorie consigliate92 LE CARICHE ELETTROSTATICHE Quando si usa un distanziatore costruito con un materiale non conduttore, come la plastica, la presenza di cariche elettrostatiche può ridurre la quantità di farmaco inalata e rendere di volta in volta variabile la dose somministrata. Infatti, parte del medicinale spruzzato nello spacer aderisce alle pareti e diventa indisponibile per l inalazione. Alcuni dei nuovi distanziatori hanno limitato questo problema, per esempio NebuChamber, Vortex,

20 Fluspacer, OptiChamber e AeroChamber Plus.2, 97 In alternativa è possibile ridurre le cariche elettrostatiche con un appropriata pulizia immergendo lo spacer in acqua con poche gocce di un detergente ionico (il comune detersivo per lavare i piatti), lasciandolo asciugare da solo, senza strofinarlo con il panno, per ore e ripetendo tale procedura una volta a settimana (tabella 6).71, 92, 97 Tabella 6 Il problema delle cariche elettrostatiche non sussiste utilizzando gli apparecchi costruiti in metallo.98 Questi ultimi in bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni hanno consentito di inalare una maggiore dose di steroide (39%) rispetto ai distanziatori in plastica non trattati (Babyhaler 28%, Nebuhaler 21%, Aerochamber 19%).99 Inoltre, con gli spaziatori di metallo, l emivita dell aerosol all interno si allunga fino a 30 secondi, intervallo superiore ai 9 secondi che è possibile ottenere con dispositivi di plastica non trattati: per questo motivo con questi ultimi è opportuno iniziare l inalazione del medicinale subito dopo averlo spruzzato nella camera.100 Il fenomeno delle cariche elettrostatiche non sembra rappresentare un problema nel caso della terapia con broncodilatatori, ma sicuramente lo è nel caso in cui si debbano somministrare corticosteroidi. In questo caso l immersione del distanziatore in un detergente liquido è utile.101, 102 PROBLEMI PRATICI Nonostante la disponibilità e lo sviluppo di farmaci e devices sempre più utili a rendere l aerosolterapia un arma vincente nella cura delle patologie respiratorie, la scarsa aderenza vanifica tanti sforzi essendo una delle cause più frequenti di mancata o parziale risposta al trattamento in bambini di qualsiasi età affetti da asma bronchiale: la compliance, per quanto riguarda i farmaci inalatori, varia dal 30% al 70%.2, Nei bambini più piccoli l uso dello spray con il distanziatore può risultare particolarmente sgradito e il pianto costituire motivo di ulteriore riduzione della quota di farmaco inalata; verificandosi in circa il 38-48% dei pazienti più piccoli, viene spesso accettato, perché ritenuto in grado di aumentare l efficacia della terapia inalatoria.92, 106, 107 Niente di più sbagliato! Infatti, il pianto si caratterizza per una prolungata espirazione e una ispirazione estremamente rapida e violenta, che favorisce l effetto balistico, tanto da aumentare del 50% la frazione di farmaco che impatta contro l orofaringe, con una conseguente drammatica riduzione della quota che si deposita a livello polmonare. Per questo è raccomandabile che il bambino sia tranquillo durante l aerosolterapia. È stato giustamente notato come la presenza e l atteggiamento sereni e rassicuranti dei genitori

21 possano migliorare la compliance del piccolo.2, 92 La necessità che il paziente sia tranquillo non vuol dire però somministrare l aerosol durante il sonno perché, specie nella fase REM, il respiro è più irregolare e più frequenti sono le apnee.108 POSSIBILI SOLUZIONI Per cercare di incrementare la compliance sono stati proposti nuovi spacers, con un disegno piacevole e con dispositivi (incentivatori), introdotti per stimolare la curiosità del bambino e allenarlo a una tecnica inalatoria corretta. Tuttavia, troppo esigui e persino contraddittori sono ancora gli studi che documentano l efficacia di questi devices per trarre conclusioni definitive DOSAGGIO DEI FARMACI La tradizione suggeriva fino a pochi anni fa di erogare i farmaci inalatori facendo riferimento alle dosi dell adulto, riducendole proporzionatamente ai chilogrammi di peso corporeo del bambino. In realtà è corretto utilizzare dosi di broncodilatatore in spray superiori a quelle cui eravamo abituati in passato. Il numero di spruzzi di salbutamolo da inalare deve essere modulato in base alla gravità e alla risposta del paziente, variando da 2-4 nelle forme lievi (ripetendo gli spruzzi ogni ), a 10 spruzzi nelle forme moderate e gravi. Quando non è possibile erogare i β2 agonisti con i distanziatori, si utilizzano i nebulizzatori. Se si usa questa metodica, alte dosi di salbutamolo (0.15 mg/kg/dose) sono efficaci e sicure e possono essere ripetute ogni minuti.84, 92 LA COMPETENZA TECNICA DI PAZIENTI E MEDICI A fronte degli importanti vantaggi che la terapia aerosolica offre è doveroso considerare un aspetto critico che emerge nella pratica di tutti i giorni e cioè che elemento indispensabile perché tale modalità di somministrazione dei farmaci sia realmente efficace è che il paziente la realizzi con una specifica e corretta tecnica inalatoria.13 Tuttavia, questo spesso non accade.112 Gli errori tecnici compiuti dal paziente sono molteplici e frequenti (tabella 7), per cui è necessaria una corretta ed adeguata istruzione, non trascurando di controllare ripetutamente e personalmente l esecuzione della tecnica inalatoria e correggendo gli errori durante le visite di controllo poiché una buona competenza tecnica si apprende solo con ripetute sessioni di insegnamento.4, 16, 22, 83, 92, 113, 114

22 Tabella 7 Istruire il paziente non è facile ma è meglio che cambiare semplicemente il device alla prima difficoltà.4, 22 Tutti i devices richiedono una qualche spiegazione e prescrivere un device al paziente non assicura un suo corretto uso.2 È necessario un nostro cambiamento per essere sicuri che i pazienti effettuino l aerosol terapia con appropriatezza ed efficacia ed è fondamentale far capire l importanza di una terapia fatta correttamente in primis ai genitori dei nostri piccoli.22, 113 Diversi studi hanno dimostrato le scarse conoscenze teoriche e pratiche di medici, infermieri e specializzandi inerenti l uso dello spray con il distanziatore. È importante colmare queste gravi lacune perchè solo un medico con corrette abilità teorico-pratiche può impartire un efficace insegnamento ai propri pazienti.5-9, 92, 115 Bibliografia 1. Milanesi E, Romei I, Piacentini G. Aerosolterapia delle basse vie aeree: i presupposti fisiopatologici. PneumologiaPediatrica2003; 12: Rubin BK. Air and Soul: The Science and Application of Aerosol Therapy. RESPIRATORY CARE. July 2010; 55 (7) : Carboni G, Carta G, Corona GB et al. Aerosolterapia: le indicazioni cliniche. Pneumologia Pediatrica. 2003; 12: Chrystyn H, Price D. Not all asthma inhalers are the same: factors to consider when prescribing an inhaler. Primary Care Respiratory Journal (2009) ; 18 (4) : Guidry CG, Brown WD, Stogner SW, et al. Incorrect use of metered dose inhalers by medical personnel. Chest 1992; 101: Hanania NA, Wittman R, Kesten S, et al. Medical personnel s knowledge of and ability to use inhaling devices: metered-dose inhalers, spacing chambers, and breath- actuated dry powder inhalers. Chest 1994; 105: Kesten S, Zive K, Chapman KR. Pharmacist knowledge and ability to use inhaled medication delivery systems. Chest 1993; 104: Lindgren S, Bake B, Larsson S. Clinical consequences of inadequate inhalation technique in asthma therapy. Eur J Respir Dis 1987; 70: McFadden ER Jr. Improper patient techniques with metered dose inhalers: clinical consequences and solutions to misuse. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: Terzano C, Mannino F. Aerosol. Caratteristiche, analisi, applicazioni terapeutiche. McGraw Hill Ed Corsico R. Tecniche di aerosol terapia. In: trattato Italiano di Allergologia. Volume 2. Pavia: Selecta Medica ED. 2002;

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