La bilirubina è un pigmento giallo che deriva dal catabolismo dell emoglobina. Ittero. Espressione clinica dell aumento della bilirubina nel sangue

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1 Ittero Neonatale

2 La bilirubina è un pigmento giallo che deriva dal catabolismo dell emoglobina Ittero Espressione clinica dell aumento della bilirubina nel sangue Colorazione gialla assunta da cute, sclere ed alcune mucose visibili Il neonato appare itterico quando la bilirubina supera i 5 mg/dl Si distingue in Ittero a bilirubina indiretta o diretta ittero fisiologico o patologico

3 Fattori che influenzano i livelli di bilirubinemia: Fattori associati all aumento: - razza: Orientali, Greci, Indiani d America - materni: diabete, ipertensione, uso di contraccettivi al momento del concepimento, farmaci (Diazepam, Ossitocina), anestesia epidurale - travaglio e parto: PROM, estrazione con ventosa - neonato: basso peso alla nascita, prematurità, infezione, aumentata perdita di peso dopo la nascita, ritardo nell emissione di meconio, ritardo nel clampaggio del cordone Fattori associati alla diminuzione: - razza: Nera - materni: fumo, alcool, farmaci (Fenobarbital, Aspirina, Fenitoina) Nessuna associazione con i livelli di bilirubina: - materni: parità - farmaci: beta-adrenergici - travaglio e parto: sofferenza fetale, basso indice di Apgar

4 Metabolismo della bilirubina Bilirubina proviene dalla degradazione dell emoglobina 70% distruzione GR 25% eritropoiesi inefficace 5% proteine tissutali con gruppo eme (citocromi, mioglobina) Bilirubina indiretta non coniugata viene trasportata nel sangue legata all albumina, ceduta al fegato dove subisce trasformazione, successivamente rilasciata nella bile sotto forma di bilirubina coniugata-diretta

5 Emoglobina (eme) Circolo entero-epatico emeossigenasi Biliverdina reduttasi BILIRUBINA NON CONIUGATA: liposolubile attraversa la barriera (indiretta) emato-encefalica legame con albumina non attraversa la barriera emato-encefalica -glucuronidasi intestinale captazione da parte dell'epatocita (proteina Z e ligandina) glucuronoconiugazione uridinfosfato glucoroniltrasferasi BILIRUBINA CONIUGATA: idrosolubile (diretta) escrezione attraverso le vie biliari escrezione attraverso le urine Lume intestinale flora intestinale UROBILINOGENO escrezione

6 Ittero del Neonato Ittero Fisiologico Ittero Patologico Bilirubina Indiretta Bilirubina Diretta con emolisi senza emolisi

7 ITTERO FISIOLOGICO DEL NEONATO Iperbilirubinemia transitoria del neonato (presente nel 50% dei neonati a termine) Ittero a bilirubina indiretta che compare dopo ore Scomparsa o netta attenuazione a 4-5 giorni nel neonato a termine, a 7-9 giorni nel pretermine Valore max di bilirubina uguale a mg% a 3-4 giorni nel neonato a termine Valore max di bilirubina uguale a mg% a 5-6 giorni nel neonato pretermine Velocità di accumulo della bilirubina < 5 mg%/die

8 Meccanismi determinanti per l ittero fisiologico 1. Aumentato carico di bilirubina a livello del fegato: - aumentata emolisi - aumentata circolazione enteroepatica 2. Ridotta captazione della bilirubina da parte dell epatocita: - diminuizione della ligandina (proteine Y) 3. Ridotta coniugazione epatica della bilirubina: - diminuizione dell attività dell UDPglicuroniltransferasi 4. Alterata circolazione epatica: - diminuizione dell apporto di sangue ossigenato al fegato - flusso ematico portale che aggira i sinusoidi epatici in caso di dotto venoso di Aranzio pervio

9 ITTERO PATOLOGICO Ittero clinico a comparsa nelle prime 24 ore di vita Incremento dei livelli di bilirubinemia >5 mg% / die Bilirubinemia > 12 mg% nei neonati a termine Bilirubinemia > 15 mg% nei neonati pretermine Persistenza di valori elevati di bilirubinemia oltre la prima settimana (oltre la seconda settimana nel pretermine)

10 ITTERO PATOLOGICO A BILIRUBINA INDIRETTA da cause immunologiche ( MEN, Rh, ABO) da cause farmacologiche (vit K sintetica) da cause infettive (emolisine batteriche e virali) da emoglobinopatie ( talassemie, - -talassemie) da anomalie strutturali del globulo rosso (sferocitosi) da deficit enzimatici del globulo rosso (deficit di G6PD e di piruvato chinasi) policitemia IPERBILIRUBINEMIE NEONATALI CON EMOLISI da riassorbimento di microemorragie, ematomi ed emorragie

11 ITTERO PATOLOGICO A BILIRUBINA INDIRETTA IPERBILIRUBINEMIE NEONATALI SENZA EMOLISI da fattori che riducono la captazione: - deficit di perfusione epatica - blocco della proteina Y (ittero da latte materno) da fattori che inibiscono la glicuroconiugazione: - cause genetiche ( malattia di Crigler- Najjar) - cause metaboliche (galattosemia, ipoglicemia, ipossia) - cause endocrine (ipotiroidismo, ipopituitarismo) - azione inibente di farmaci e ormoni (novobiocina, pregnandiolo del LM) - cause malformative (stenosi pilorica) da aumentata circolazione enteroepatica: - ostruzioni meccaniche e ridotta peristalsi

12 Iperbilirubinemia coniugata che si sviluppa in neonati per altro sani verso la fine della prima settimana di vita. Raggiunge i massimi livelli (fino a mg%) nella seconda settimana e ritorna nella norma dalla 3a alla 12a settimana di vita. Non è necessario interrompere l allattamento al seno (al più può essere sospeso per ore). Patogenesi: ITTERO DA LATTE MATERNO - presenza nel LM di sostanze capaci di interferire con la captazione e/o glicuroconiugazione della bilirubina; - presenza nel LM di una elevata attività betaglucuronidasica che, scindendo il legame esterico bilirubina-diglucuronide a livello intestinale, porterebbe ad un aumentato riassorbimento enterico di bilirubina non coniugata (ipotesi più recente).

13 AUMENTO DELLA BILIRUBINA INDIRETTA Aumentata produzione di bilirubina Ittero fisiologico MEN Anemia emolitica Sferocitosi G6PD Policitemia [Hct < 65%] Riassorbimento di ematoma Diminuita eliminazione per scarsa coniugazione epatica Latte materno Sd Gilbert Sd Crigler-Najar Ipotiroidismo Farmaci

14 AUMENTO DELLA BILIRUBINA DIRETTA Cause intra-epatiche Epatite Infezioni Nutrizione Parerenterale Sindrome di Alagille Endocrine Metaboliche Cause extra-epatiche Atresia vie biliari Tumori Colangite sclerosante Coletasi intra-extra epatica GOT, GPT, gammagt, Fosfatasi alcalina, epatomegalia urine ipercromiche e feci ipocoliche

15 ITTERO PATOLOGICO A BILIRUBINA DIRETTA SEPSI INFEZIONI INTRAUTERINE (toxoplasmosi, rosolia, CMV, herpes simplex) ATRESIA DELLE VIE BILIARI EPATITE SINDROME DELLA BILE SPESSA CISTI DEL COLEDOCO FIBROSI CISTICA GALATTOSEMIA DEFICIT DI ALFA1- ANTITRIPSINA TIROSINOSI

16 Rischio di danno neurologico da bilirubina Concentrazione sierica della bilirubina totale: più elevata la concentrazione maggiore la possibilità che bilirubina libera possa entrare nelle cellule cerebrali. Il livello di bilirubinemia è pericoloso in presenza di cofattori di rischio nei neonati a termine sani per valori > 20,5 mg/dl nei neonati pretermine per valori > 15 mg/dl. Età gestazionale: più bassa l età gestazionale maggiore la possibilità del danno per la maggiore permeabilità della barriera emato-encefalica. Età postnatale: l incremento maggiore della bilirubinemia si ha nei primi 2-3 giorni di vita e il rischio può essere maggiore in questo periodo, mentre la maturazione della barriera ematoencefalica avviene nell arco di due settimane.

17 Fattori favorenti la permeabilità della barriera emato-encefalica: Asfissia grave (Indice di Apgar < 5 a 5 ) Ipotermia grave (temperatura corporea < 36 C per più di 6 ore) Insufficienza respiratoria grave (RDS, SAM, Polmonite) Acidosi grave e prolungata (ph < 7,20 per più di 6 ore) Ipoglicemia grave (glicemia < 45 mg/dl per più di 12 ore) Emolisi grave Sepsi e/o meningite Patologia neurologica non malformativa Farmaci che interferiscono sul legame albumina-bilirubina

18 TRATTAMENTO DELL ITTERO Fototerapia Idratazione Exanguino trasfusione

19 FOTOTERAPIA Utilizzo della luce Riduzione della bilirubina La luce di una determinata lunghezza d onda è in grado di indurre nella bilirubina una isomerizzazione che trasforma la bilirubina non coniugata in composti idrosolubili che vengono escreti con la bile senza necessità di coniugazione epatica: la lumirubina e fotobilirubina. La riduzione dipende da: spettro della luce utilizzata (es.: la luce blu è più efficace della luce bianca), radianza (compresa tra 10 e 40 μw/cm2 /nm), superficie cutanea esposta alla luce (preferibile la posizione supina) e distanza tra la lampada e la cute del neonato (tra 20 e 40 cm

20 QUANDO INTERVENIRE

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22 Ipertermia o ipotermia Complicazioni della fototerapia Calo ponderale eccessivo (in tal caso deve essere previsto un incremento di apporto di liquidi, almeno in caso di fototerapia convenzionale) Interferenza con il bonding: è necessario favorire il contatto madre/neonato ogni volta che è possibile e certamente al momento del pasto che può essere fatto al seno discontinuando il trattamento per 30 minuti al massimo e rimuovendo la copertura degli occhi. Con la fototerapia a fibre ottiche il bonding è assicurato come se il neonato non fosse sotto la lampada La Bronze baby syndrome è causata dall effetto del trattamento con la fototerapia di un ittero a prevalente bilirubina coniugata. Pertanto, nel caso di un ittero che richieda trattamento prolungato (> 72 ore) è consigliabile misurare anche la bilirubina coniugata.