Patologie epatiche ed approccio di laboratorio
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- Diana Fantoni
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1 Patologie epatiche ed approccio di laboratorio Ittero Colestasi Alterazioni dei test di funzionalità epatica Insufficienza epatica Epatiti virali acute Steatosi epatica e epatite alcolica Epatiti croniche Cirrosi Bilirubina prodotto di degradazione dell emoglobina ( mg/die) principale pigmento della bile si forma nei macrofagi di milza e midollo dalla emoglobina (Fe riciclato!) bilirubina (insolubile!) veicolata dall albumina raggiunge il fegato, viene coniugata con ac. glucuronico (bil. diretta) ed escreta nella bile intestino feci batteri intestinali ossidano bil. a urobilinogeno urobilinogeno è in parte riassorbito dal circolo entero-epatico e finisce nelle urine (urobilina) 1
2 Origine della bilirubina Emoglobina, mioglobina, citocromi EME (gruppo prostetico) Degradazione dell'eme bilirubina Catabolismo dell emoglobina 2
3 Bilirubin Processing albumin-bilirubin albumin ligandin ligandin-bilirubin hepatocyte 2 UDP-glucuronate 2 UDP ER UDP-Glucuronyl transferase Bilirubin diglucuronide direct conjugated bile (gall bladder) Bilirubin Excretion Bilirubin diglucuronide 2 glucuronate Bacterial enzyme Bilirubin 8H Bacterial enzyme intestines Urobilinogen kidneys Urobilin liver Intrahepatic urobilinogen cycle kidneys urine Bacterial enzymes Stercobilinogen Stercobilin feces 3
4 METABOLISMO DELLA BILIRUBINA Uptake della bilirubina da parte del fegato è mediato da una proteina carrier (recettore) Nel reticolo endoplasmatico la bilirubina è coniugata con acido glucoronico,xilosio o ribosio L acido gucuronico è il maggior coniugato catalizzato da UDP glucuronil transferasi La bilirubina coniugata è idrosolubile ed è secreta dagliepatociti nei canalicoli biliari Convertita in stercobilinogeno (urobilinogeno) (incolore) dai batteri nell intestino Ossidata a stercobilina (urobilina) che è colorata Escreta nelle feci La stercobilina può essere riassorbita dall intestino e ri-escreta dalfegato (circolo entero-epatico) o rene METABOLISMO DELL EME Sistema reticolo-endoteliale Distruzione globuli rossi senescenti Globina Fe2+ Emoglobina Eme Eme ossigenasi Biliverdina Biliverdina reduttasi Bilirubina Midollo Distruzione globuli rossi senescenti Fegato Distruzione globuli rossi senescenti Concentrazioni plasmatiche normale < 1 mg/dl Idrofobica trasportata dall albumina al fegato per essere metabolizzataprima della sua escrezione 4
5 DEGRADAZIONE DELL EME A BILIRUBINA 75% deriva dai globuli rossi P 450 cytochrome Negli uomini adulti questo risulta in un carico quotidiano di mg di bilirubina Bilirubina non coniugata Metabolismo della bilirubina Sangue Non coniugata & Coniugata Urine Urobilinogeno Bilirubina coniugata Feci Stercobilina 5
6 Secrezione biliare Funzione della bile: - ruolo chiave nella digestione dei lipidi: assorbimento intestinale dei lipidi, sostanze lipofile e vitamine per azione dei sali biliari - veicolo attraverso cui vengono eliminati: la bilirubina, alcuni metalli pesanti (Cu, Fe, Mn, Zn) e altre sostanze potenzialmente tossiche e numerosi anioni e cationi organici (ormoni, farmaci, ecc), il colesterolo (regolazione della quantità di colesterolo presente nell organismo, attraverso la sintesi di sali biliari e l escrezione biliare del colesterolo) - protezione da infezioni intestinali, attraverso l escrezione di IgA e di citochine - protezione dell epatocita e delle cellule dei duttuli e della mucosa intestinale dall azione tossica dei sali biliari Flusso biliare totale: 600 ml/die Secrezione biliare Composizione della bile: acqua ed elettroliti (82 %), acidi biliari (12 %), fosfolipidi (4 %), colesterolo non esterificato (<1 %), bilirubina coniugata, proteine sintetizzate dal fegato (es. IgA secretorie) o da esso escrete, farmaci ed altre sostanze esogene e/o loro cataboliti. 6
7 BILIRUBINA Caratteristiche della bilirubina colore giallo-rossastro poco solubile in acqua tossica per le cellule Valori ematici normali Totale: mg / dl Diretta: mg / dl Indiretta: mg / dl Dosaggio della bilirubina Reazione del siero con il reattivo di Ehrlich bilirubina diretta Reattivo di Ehrlich + dimetilsulfossido (scinde il complesso bilirubinaalbumina) bilirubina totale 7
8 L ittero bilirubina nel circolo ematico diffusione nei tessuti Cause: elevata distruzione dei globuli rossi ittero emolitico Patologie epatiche (ittero epatocellulare) Diminuito deflusso della bile (ittero da ostruzione) bilirubina diretta (coniugata all'acido glucuronico) danno epatico o ostacolato deflusso bilirubina totale danni extraepatici Ittero: colorito giallo delle sclere (subittero) e della cute per aumento della bilirubina > 2 mg/dl (34umol/l) 8
9 Classificazioni dell ittero A. Iperproduzione bilirubina Diminuita captazione bilirubina Ridotta coniugazione epatica Diminuita escrezione nella bile per cause epatiche o extraepatiche B. Ittero pre-epatico (prev. da emolisi) Ittero epatocellulare Ittero post-epatico o ostruttivo o colestatico Iperbilirubinemia Valori normali: mg/dl (7-17 umol/l) Ittero: >2 mg/dl Bilirubina non coniugata Bilirubina coniugata Una volta posta diagnosi clinica e biochimica di ittero, bisogna stabilire se esso sia dovuta ad accumulo di bilirubina coniugata o non coniugata presenza di bilirubina nelle urine 9
10 Ittero pre-epatico Bilirubina prev. non coniugata Iperproduzione bilirubina Emolisi intra- o extravasale (anemia emolitica) Eritropoiesi inefficace Ittero pre-epatico (emolitico) 10
11 Ittero post-epatico o ostruttivo o colestatico Caratteristica: bilirubinuria Sdr Dubin-Johnson Colestasi familiare ricorrente benigna Ittero gravidico del 3 trimestre Colestasi da farmaci Epatiti, cirrosi Ostruzione biliare extraepatica calcoli-tumori etc. (no urobilinogeno nelle feci e urine!) 11
12 Ittero post-epatico Caused by an obstruction of the biliary tree Plasma bilirubin is conjugated, and other biliary metabolites, such as bile acids accumulate in the plasma Characterized by pale colored stools (absence of fecal bilirubin or urobilin), and dark urine (increased conjugated bilirubin) In a complete obstruction, urobilin is absent from the urine 12
13 Ittero epatocellulare o intraepatico Difetti di captazione a livello epatico Farmaci Danno epatocellulare (epatite, alcool, etc) Difetti di coniugazione della bilirubina Congeniti Ittero fisiologico del neonato Sdr Gilbert Acquisiti Farmaci Malattie epatiche Alterata secrezione bilirubina Danno epatocellulare (epatiti, cirrosi. etc.) 13
14 BILIRUBINA INDIRETTA: aumento ECCESSO DI PRODUZIONE ECCESSO DI EMOCATERESI Anemie emolitiche ECCESSO DI BILIRUBINA ERITROPOIETICA Anemia perniciosa Talassemia Porfiria congenita Ittero di Israels DIFETTO DI CAPTAZIONE Ittero epatocellulare Ittero fisiologico dei neonati ed ittero dei prematuri Sindrome di Gilbert (tipo I) DIFETTO DI ATTIVITÀ GLUCURONIL-TRANSFERASICA Ittero epatocellulare Ittero di Crigler-Najjar (tipo I) Ittero di Crigler-Najjar (tipo II) o Sindrome di Gilbert (tipo II) Ittero da farmaci Ittero fisiologico dei prematuri Ittero da latte materno Ittero familiare neonatale di Lucey-Driscoll Ittero epatocellulare Ittero di Rotor Ittero di Dubin-Johnson COLESTASI EXTRAEPATICA OSTRUZIONE VIE BILIARI EXTRAEP. Neoplasie Calcolosi Cisti BILIRUBINA DIRETTA: aumento DIFETTO DI ESCREZIONE DEL PIGMENTO BILIARE NEL CAPILLARE BILIARE Ittero da sostanze esogene (mezzi di contrasto, farmaci) Compressioni estrinseche (ca. del pancreas) COLESTASI INTRAEPATICA COMPROMISSIONE COMPLESSO EPATOCITA-CANALICOLO-DUTTULO-DOTTI Colestasi gravidica Colestasi postoperatoria Colestasi iatrogena Cirrosi biliare primitiva Cirrosi epatica comune (fase colestatica) Epatite acuta colestatica Epatite subacuta colestatica Epatite cronica attiva colestatica Colestasi intraepatica ricorrente benigna OSTRUZIONE VIE BILIARI INTRAEP. MAGGIORI Colangiocarcinoma Colangite sclerosante Calcolosi intraepatica sistemica Atresia biliare 14
15 Bilirubina Urine v.n mg/dl La bilirubina idrosolubile è solo quella coniugata bilirubina: urine giallo-verdastre Urobilinogeno v.n mg/24 ore urobilinogeno: urine normali Fegato - test essenziali Bilirubina (totale e frazionata) Enzimi: aminotransferasi (AST, ALT), fosfatasi alcalina (ALP), gammaglutamiltranspeptidasi (GGT) Proteine plasmatiche: albumina, globuline Fattori della coagulazione: PT, PTT 15
16 Diagnosi differenziale itteri PRE-EPATICO EPATICO POST-EPATICO BILIRUBINA DIRETTA N BILIRUBINA INDIRETTA N/ N/ BILIRUBINA INDIRETTA N (urine scure) (urine scure) UROBILINOGENO URINE / N/ AST- ALT N/ GT- ALP N N/ LDH N ALBUMINA N N/ PRURITO No Possibile Si FECI Scure Scure o chiare Chiare 16
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