Revisione critica degli studi clinici nel trattamento dell alcolismo

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1 Revisione critica degli studi clinici nel trattamento dell alcolismo Dr. Ugo Lancia Casa di Cura S. Valentino - Roma Collaborazione al progetto e realizzazione grafica: Dr. M.A. Russo

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4 Cronologia dei trattamenti

5 Come orientarsi? I trattamenti in passato non erano basati su trials farmacologici metodologicamente corretti; spesso l esperienza dello psichiatra o dell internista era ritenuta sufficiente per la scelta delle strategie terapeutiche. Oggi tale metodo non appare più valido

6 Materiali per l evidence based Analisi degli studi singoli Revisioni sistematiche Metanalisi

7 Studi metodologicamente corretti Uno studio per fornire dei risultati attendibili come minimo: deve essere disegnato per ridurre al minimo le distorsioni sistematiche (Bias); deve avere una dimensione campionaria adeguata per evitare errori statistici di I e II tipo; deve avere un piano di analisi statistica adeguato ed evitare di analizzare solo i pazienti meno gravi del campione (necessaria analisi primaria ITT) Per raggiungere il primo obiettivo sono necessari gruppo di controllo, assegnazione randomizzata dei trattamenti e cecità degli sperimentatori (o se non possibile per motivi tecnici) cecità del valutatore per la valutazione di outcome; Il secondo obiettivo deve tenere conto della varianza della popolazione studiata rispetto ai vari fattori e in particolare alle caratteristiche della patologia che si vuole studiare; Per raggiungere il terzo obiettivo è fondamentale tenere conto dei drop-out e non escluderli dall analisi statistica primaria (Nel caso del trattamento dell alcoolismo in particolare i drop-out dovrebbero essere considerati sempre come fallimenti terapeutici)

8 Errori comuni Studi non controllati Studi non randomizzati o con randomizzazione errata Numerosità campionaria insufficiente Statistica inadeguata (es. no ITT)

9 Limiti degli studi clinici Popolazione studio popolazione clinica reale: Trattamento per brevi periodi di tempo Pazienti seguiti in maniera più regolare con maggiore controllo (anche dei parametri di laboratorio) Pazienti cognitivamente più integri (necessario per comprendere e firmare consenso informato)

10 Limiti degli studi clinici sull alcolismo I pazienti sono generalmente: poco motivati all astinenza completa; poco disciplinati (compliance ai trattamenti e ai controlli); raramente attendibili rispetto al proprio comportamento potatorio molto eterogenei (elevata comorbidità psichiatrica); Drop-out rates nei clinical trials spesso superiore al 50 % CORRETTIVI Inserire diverse misurazioni sul drinking behaviour (non solo time to first relapse); inserire misure obiettive di compliance e di efficacia (es: misurazione urinaria metaboliti farmaco, gamma GT, MCV); inserire valutazione caregiver (es.: in Drinker Inventory of Consequences); considerare i drop-out fallimenti del trattamento

11 Revisione sistematica Le revisioni sistematiche sono sintesi sistematiche basate sulla valutazione critica comparata della letteratura disponibile su un determinato argomento. Il termine sistematico si riferisce al fatto che la revisione deve essere pianificata come un vero e proprio studio, preparando un protocollo che espliciti: obiettivi della revisione, modalità di ricerca, reperimento, valutazione critica e sintesi di tutti gli studi eleggibili per la revisione. Una revisione sistematica di buona qualità deve prevedere la ricerca degli studi parzialmente pubblicati (per esempio abstract presentati ai convegni) o non pubblicati (per esempio tesi di laurea,rapporti di ricerca eccetera).

12 Metanalisi Si usa il termine metanalisi quando in una revisione sistematica si combinano quantitativamente i dati provenienti da diversi studi utilizzando specifiche tecniche statistiche. Questa combinazione non avviene sommando i risultati dei singoli studi come se fossero un unico esperimento ma salvaguardando l'individualità delle stime ottenute nel singolo studio e dando a queste stime un peso proporzionale alla numerosità del campione (gli studi più grandi hanno un peso maggiore degli studi più piccoli). Molte revisioni sistematiche non procedono allo stadio di metanalisi in quanto la diversità dei disegni di studio o la natura dei dati non lo consente. Combinando i risultati di numerosi studi si aumenta la potenza statistica dei confronti. Inoltre, una metanalisi di studi condotti su quesiti relativamente simili ma su pazienti o setting assistenziali diversi permette di saggiare la generalizzabilità e la coerenza dei risultati.

13 Alcune revisioni e metanalisi

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15 Main results The review included 19 RCTs or CCTs presented in 26 articles. In comparison to placebo, two of four short-term primary outcomes were significantly in favour of NTX. Those were number of patients who return to drinking (61% in NTX group vs 69% in placebo group) [RR (95% CI) = 0.88 (0.80 to 0.98), NNT =14] and percentage or number of drinking days [WMD (95% CI) = (-5.29 to -3.75)]. However, the short-term discontinuation rates were high and not different between NTX and placebo groups [RR (95% CI) = 0.96 (0.81 to 1.13)]. No medium-term outcomes of NTX and placebo groups showed any significant difference after the completion of NTX treatment for three to six months. However, those who were regularly treated with NTX treatment in both short and medium terms consumed smaller amounts of alcohol than placebo-treated patients. Because of the small sample sizes, there were few significant differences for other comparisons.

16 CNS Drugs. 2004;18(8): Pharmacotherapy of alcohol dependence: a review of the clinical data. Mann K. Department of Addictive Behaviour and Addiction Medicine, Central Institute of Mental Health, University of Heidelberg, Mannheim, Germany. Over the last 20 years, the role of adjuvant pharmacotherapy in optimising outcome in rehabilitation programmes for alcohol-dependent patients has become increasingly evident. New avenues for rational drug treatment have arisen from better understanding of the neurobiological substrates of alcohol dependence, including adaptive changes in amino acid neurotransmitter systems, stimulation of dopamine and opioid peptide systems, and, possibly, changes in serotonergic activity. Disulfiram, naltrexone and acamprosate are currently the only treatments approved for the management of alcohol dependence. However, there is still no unequivocal evidence from randomised controlled clinical trials that disulfiram improves abstinence rates over the long term. Aversive therapy with disulfiram is not without risk for certain patients, and should be closely supervised. Both naltrexone and acamprosate improve outcome in rehabilitation of alcoholdependent patients, but seem to act on different aspects of drinking pathology.

17 Acamprosato nell alcol dipendenza

18 Acamprosato nell alcol dipendenza (2)

19 yr Country N patients Duration (m) Outcome measure Result Study Published placebo-controlled clinical trial of NTX 50 mg/day in Alcohol dependence Kristal et al. Gastpar et al. Guardia et al. Kranzler et al. Chick et al. Anton at al. Heinälä et al. Balldin et al. Monti et al. Morris et al. Latt et al. O Malley et al. Volpicelli et al. Volpicelli et al. Hersh et al. Oslin et al. Kranzler et al US D E US UK US Fin SW US Australia Australia US US US US US US o TFR TFR TFR TFR TFD TFR TFR %DA DDD % RHD % HDD HDD DDD TFD TFR %RHD TFR TFR TFR TFR TFD % RHD % HDD No effect No effect No effect No effect No effect (CS group) No effect (ST group) (CS group) PP group PP group No effect (ST group) No effect Longer (CS group) (ST group) in compliant pts No effect No change

20 Breve analisi di alcuni singoli studi

21 JAMA Sep 19;256(11): Disulfiram treatment of alcoholism. A Veterans Administration cooperative study. Fuller RK, Branchey L, Brightwell DR, Derman RM, Emrick CD, Iber FL, James KE, Lacoursiere RB, Lee KK, Lowenstam I, et al. We conducted a controlled, blinded, multicenter study of disulfiram treatment of alcoholism in 605 men randomly assigned to 250 mg of disulfiram (202 men); 1 mg of disulfiram (204 men), a control for the threat of the disulfiram-ethanol reaction; or no disulfiram (199 men), a control for the counseling that all received. Bimonthly treatment assessments were done for one year. Relative/friend interviews and blood and urine ethanol analyses were used to corroborate patients' reports. There were no significant differences among the groups in total abstinence, time to first drink, employment, or social stability. Among the patients who drank and had a complete set of assessment interviews, those in the 250-mg disulfiram group reported significantly fewer drinking days (49.0 +/- 8.4) than those in the 1-mg (75.4 +/- 11.9) or the no-disulfiram (86.5 +/- 13.6) groups. There was a significant relationship between adherence to drug regimen and complete abstinence in all groups. We conclude that disulfiram may help reduce drinking frequency after relapse, but does not enhance counseling in aiding alcoholic patients to sustain continuous abstinence or delay the resumption of drinking.

22 Naltrexone nell alcol dipendenza

23 Biol Psychiatry May 15;57(10): Naltrexone and disulfiram in patients with alcohol dependence and comorbid psychiatric disorders. Petrakis IL, Poling J, Levinson C, Nich C, Carroll K, Rounsaville B; VA New England VISN I MIRECC Study Group. Department of Psychiatry, Yale University, New Haven, Connecticut 06516, USA. BACKGROUND: Disulfiram and naltrexone are approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of alcoholism, but these agents have not been rigorously evaluated in dually diagnosed individuals. METHOD: Two-hundred and fifty-four patients with an Axis I psychiatric disorder and comorbid alcohol dependence were treated for 12 weeks in an outpatient medication study conducted at three Veterans Administration outpatient clinics. Randomization included assignment to one of four groups: 1) naltrexone alone; 2) placebo alone; 3) (open-label) disulfiram and (blinded) naltrexone; or 4) (open-label) disulfiram and (blinded) placebo. Medication compliance was evaluated using the Microelectric Events Monitoring System. Primary outcomes were measures of alcohol use. Secondary outcomes included psychiatric symptoms, alcohol craving, g-ggt levels and adverse events. RESULTS: There was a high rate of abstinence across groups. Subjects treated with an active medication had significantly more consecutive weeks of abstinence and less craving than those treated with placebo, but there were no significant group differences in other measures of alcohol consumption. There was no advantage of the combination of both medications. CONCLUSIONS: These data suggest a modest advantage for the use of disulfiram and naltrexone for this group of dually diagnosed alcohol-dependent individuals but did not suggest an advantage in the combination.

24 Flow chart pazienti (Petrakis, 2005) 567 elegible 354 randomized DISULF + NTX 65 DISULF 66 NTX 59 PLA 64 compl 33 compl 46 compl 46 compl 40 anal 65 anal 66 anal 59 anal 64

25 Caratteristiche dello studio di Petrakis 2005 (bassa validità interna, discreta generalizzabilità) Obiettivo primario: comportamento potatorio in tre mesi di trattamento e osservazione In aperto i gruppi con disulfiram e in cieco placebo e naltrexone: randomizzazione sequenziale ma non specificato il metodo No assessor blind Outcome potatorio solo su self report (Substance Abuse Calendar somministrato settimanalmente) Pazienti ambulatoriali (tre centri USA) con comorbidità psichiatrica significativa (70,1 % depressione maggiore, 42,9 % PTSD, 19,3 % disturbo bipolare, 7,4 % schizofrenia o disturbo schizoaffettivo: 29,9 % con più di una diagnosi) 19.7 % con dipendenza da cocaina 87,6 % con trattamenti psicofarmacologici durante lo studio Non terapia psicologica durante lo studio

26 Risultati studio Petrakis, 2005 Elevato numero di pazienti totalmente astinenti in tutti i gruppi compreso quello placebo (69,7 % del totale) I soggetti in trattamento attivo hanno comunque avuto un migliore outcome: sia gruppo naltrexone che gruppo disulfiram fewer drinking days per week (p = 0.02) and more consecutive days of abstinence (p = 0.04) Nessuna differenza significativa del trattamento combinato rispetto ai due trattamenti attivi assunti singolarmente

27 Arch Gen Psychiatry Jan;60(1):92-9. Comparing and combining naltrexone and acamprosate in relapse prevention of alcoholism: a double-blind, placebo-controlled study. Kiefer F, Jahn H, Tarnaske T, Helwig H, Briken P, Holzbach R, Kampf P, Stracke R, Baehr M, Naber D, Wiedemann K. Department of Psychiatry, University Hospital of Hamburg, Martinistr 52, D Hamburg, Germany. BACKGROUND: Naltrexone and acamprosate have been shown to be effective in relapse prevention of alcoholism via different pharmacologic mechanisms. Since it remains uncertain whether both substances are equally efficient and whether a combination of both drugs potentiates the efficacy, we conducted the first published controlled study comparing and combining both compounds. METHODS: After detoxification, 160 patients with alcoholism participated in a randomized, doubleblind, placebo-controlled protocol. Patients received naltrexone, acamprosate, naltrexone plus acamprosate, or placebo for 12 weeks. Patients were assessed weekly by interview, self-report, questionnaires, and laboratory screening. Time to first drink, time to relapse, and the cumulative abstinence time were the primary outcome measures. RESULTS: Naltrexone, acamprosate, and the combined medication were significantly more effective than placebo. Comparing the course of nonrelapse rates between naltrexone and acamprosate, the naltrexone group showed a tendency for a better outcome regarding time to first drink and time to relapse. The combined medication was most effective with significantly lower relapse rates than placebo and acamprosate but not naltrexone. CONCLUSIONS: The results of this study support the efficacy of pharmacotherapeutic strategies in the relapse prevention of alcoholism. Naltrexone and acamprosate, especially in combination, considerably enhance the potential of relapse prevention.

28 Caratteristiche dello studio di Kiefer 2003 (buona validità interna) Obiettivo primario: mantenimento astinenza (i pazienti con relapses uscivano dallo studio, mentre permanevano quelli con lapses ) in mesi di trattamento e osservazione tre Doppio cieco randomizzato double dummy con un gruppo placebo e 3 in trattamento attivo Monocentrico, tedesco Metodo di randomizzazione: non specificato se a blocchi o meno Pazienti senza comorbidità psichiatrica o di abuso di altre sostanze (esclusi anche se storia precedente di abuso di cocaina o oppioidi) Pazienti inizialmente ricoverati e astinenti per almeno giorni prima dell entrata nello studio Psicoterapia settimanale di gruppo orientata all astinenza e all identificazione delle situazioni a rischio Necessità di concordanza tra paziente, drinking diary, collaterali e esami di laboratorio (GGT, MCV, CDT) per definire lo stato di astinenza

29 Profile of the randomized controlled trial applying naltrexone, acamprosate, naltrexone plus acamprosate, and placebo to patients with alcoholism Kiefer, F. et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:92-99.

30 Curves of the survival probabilities toward the event "first alcohol intake" (lapse) for each of the treatment groups (Breslow test: t3 = 29.25, P Kiefer, F. et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:92-99.

31 Curves of the survival probabilities toward the event "relapse" for each of the treatment groups (Breslow test: t3 = 13.87, P =.003) Kiefer, F. et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:92-99.

32 Alcohol Alcohol May-Jun;40(3): Epub 2005 Mar 29. Clinical predictors of response to naltrexone in alcoholic patients: who benefits most from treatment with naltrexone? Rubio G, Ponce G, Rodriguez-Jimenez R, Jimenez-Arriero MA, Hoenicka J, Palomo T. Alcoholism Research Program, Servicios de Salud Mental, Retiro, Madrid, Spain AIMS: To determine the clinically ascertained variables that are related to satisfactory response to naltrexone (NTX) treatment of alcohol dependence after detoxification. METHODS: The use of intake and outcome variables were measured in a randomized 3month open-controlled trial comparing the effects of naltrexone plus psychotherapy treatment versus psychotherapy treatment alone on the maintenance of abstinence in the final 28 days (n = 336, all male). RESULTS: Predictors of a positive response to NTX treatment were family history of alcoholism (P = 0.010), early age at onset of drinking problems (P = 0.014) and comorbid use of other drugs of abuse (P < 0.001). Among the subjects not treated with NTX, the greater the number of predictor variables, the lower the final 28 days abstinence rates (P = ), but this was not the case in patients treated with NTX (P = 0.844). CONCLUSIONS: Patients with these features, suggesting biological vulnerability overall have poorer outcomes, but this can be reduced with NTX treatment. The type of alcoholism should be considered before deciding on the pharmacological strategy.

33 Caratteristiche dello studio di Rubio, 2005 Studio esplorativo, ampio campione naturalistico (Madrid): 407 selezionati, di cui 52 esclusi 336 randomizzati in aperto, con metodo e modalità non specificati Assessor blind Assenza di placebo o trattamento di controllo Psicoterapia di supporto settimanale routinaria di gruppo Obiettivo primario non efficacia naltrexone ma valutazione potenziali fattori predittivi efficacia Consentita l aggiunta eventuale di sertralina o disulfiram 3 mesi di trattamento e valutazione No comorbidità con asse I (consentita comorbidità con dipendenza da altre sostanze di abuso)

34 Caratteristiche dello studio di Rubio, 2005 (segue) Risultati: naltrexone superiore in astinenza negli ultimi 28 giorni di follow-up (p = 0.030) e nel numero di heavy drinking days (p = 0.007). Associazione tra variabili predittive e oucome: nei non trattati con naltrexone maggiore il numero di variabili predittive (età di esordio dell abuso, dipendenza da altre sostanze e familiarità alcoolismo) minore la percentuale di giorni di astinenza negli ultimi 28 giorni (p = ). Questo dato non confermato nei pazienti trattati con NTX (p = 0,844). Risultati: rischio di associazione di differenti predittori con l outcome positivo con naltrexone (astinenza continuata negli ultimi 28 giorni di valutazione)

35 Rubio, 2005 N pts OR CI p Età esordio < 25 aa 261 2,004 1,150-3, > 25 aa 75 0,725 0,234-2,246 0,578 Dipendenza da altre sostanze presente 73 6,348 2,159-18,668 < 0,001 assente 263 1,105 0,830-1,958 0,728 Familiarità per alcoolismo presente 216 2,084 1,189-3, assente 120 1,070 0,392-2,918 0,896

36 CONCLUSIONI

37 CONCLUSIONI (1) Quasi tutti gli studi clinici hanno trattato una popolazione con caratteristiche di gravità moderata e senza significative comorbidità psichiatriche In quasi tutti gli studi valutati il trattamento farmacologico è stato impiegato in aggiunta a trattamento psicologico o psicosociale (effetto adiuvante?) Nella maggior parte degli studi vi è stata una buona risposta al PLA (in aggiunta alla terapia psicologica o psicosociale) In quasi tutti gli studi il beneficio ottenuto nel periodo di trattamento sperimentale non si è mantenuto nel follow-up

38 CONCLUSIONI (2) Per quanto riguarda i 3 trattamenti indagati, vi è una discrepanza tra i risultati dei diversi studi Una valida metanalisi su NTX ha rilevato un effetto globale sul comportamento potatorio significativo rispetto a PLA, ma con piccolo effect size Nello studio su NTX che ha dato i migliori risultati (Anton, 1999), su 5 px trattati 3 hanno avuto una riduzione significativa del potus rispetto al basale, ma di questi un solo paziente ha beneficiato dell aggiunta di NTX

39 CONCLUSIONI (3) Nei pazienti con doppia diagnosi sia NTX che disulfiram sono risultati superiori al PLA, con effect size modesto In questa categoria di pazienti non si riscontra un effettivo vantaggio nella combinazione NTX + disulfiram

40 CONCLUSIONI (4) Naltrexone è il farmaco con maggiore evidenza di efficacia e con un buon rapporto efficacia/tollerabilità Dati preliminari in un contesto naturalistico suggeriscono che l efficacia sembra evidenziarsi soprattutto in pazienti con vulnerabilità biologica (studio solo su maschi) Alcuni autori suggeriscono che il naltrexone vada somministrato soprattutto nei pazienti attualmente bevitori (estinzione come principale meccanismo d azione) e non per mantenere l astinenza

41 Grazie per l attenzione