IL SISTEMA ENDOCRINO

IL SISTEMA ENDOCRINO PIETRE MILIARI: La scoperta dell insulina La storia cominciò nel 1869, quando Paul Langerhans scoprì che nel pancreas vi erano due tipi di cellule secretici, diversissime tra loro. Quelle di un tipo, le cellule acinose, producevano enzimi digestivi e li facevano arrivare all intestino attraverso appositi dotti pancreatici. Le cellule dell altro tipo si raccoglievano in gruppi isolati (chiamati in seguito isole di Langerhans), del tutto privi di dotti, o di altri canali evidenziabili, per esportare la sostanza ghiandolare prodotta; la loro funzione era ignota. Circa 20 anni più tardi due fisiologi tedeschi, O. Minkowski e J. von Mering, tentarono di determinare la funzione degli enzimi pancreatici, asportando il pancreas di un cane. Il cane cominciò a urinare spesso sul pavimento, cosa che era stato educato a non fare. I due ricercatori sapevano che l urinare frequente e abbondante era uno dei sintomi rivelatori del diabete e, in generale, di un alto livello di zuccheri nel sangue. La rimozione del pancreas aveva reso il cane diabetico. Gli scienziati riuscirono a scoprire che, responsabile di quell effetto, era la mancanza di un prodotto delle isole di Langerhans, ciononostante, per altri trent anni tutti i tentativi di isolare questo prodotto furono infruttuosi. Nel 1920, Frederick Banting, un chirurgo canadese era arrivato alla conclusione che l impossibilità di isolare questo prodotto fosse da attribuire alla distruzione della sostanza ad opera degli enzimi digestivi delle cellule acinose. Banting voleva dunque legare il dotto pancreatico per far degenerare le cellule acinose, sperando così di poter isolare il fattore antidiabetico delle isole di Langerhans. Banting e uno studente di fisiologia Charles Best, ancora inesperti, misero a punto una tecnica per legare i dotti pancreatici, poi aspettarono parecchie settimane che il tessuto ghiandolare del cane degenerasse. Banting e Best prepararono da quel pancreas consunto un estratto e lo iniettarono in un cane diabetico: nel sangue e nell urina del cane la concentrazione di zuccheri precipitò drasticamente: l iniezione di estratto pancreatico alleviava temporaneamente i sintomi del diabete. Questo estratto prese il nome di insulina. Nel gennaio del 1922, un ragazzo diabetico di 12 anni giaceva morente in un letto di ospedale di Toronto. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 1

Il gruppo di Toronto estrasse l insulina dal pancreas di un bovino e il medico la iniettò al paziente, ottenendo risultati strepitosi. In meno di un anno la società farmaceutica Eli Lilly mise in commercio l insulina e migliaia di diabetici poterono disporre del farmaco salvatore. Banting ricevette nel 1923 il premio Nobel per la medicina e la fisiologia. IL SISTEMA ENDOCRINO Introduzione: Il sistema endocrino si avvale di ormoni che possono controllare l omeostasi o indurre profonde modificazioni morfologiche Come il sistema nervoso, il sistema endocrino è una rete di comunicazione, che si serve di messaggeri chimici, gli ormoni, per trasmettere le informazioni. Le molecole di ormone vengono secrete da cellule ghiandolari nei fluidi tissutali circostanti: da lì gli ormoni diffondono nel circolo sanguigno che li trasporta in zone distanti dal corpo, dove essi interagiscono con cellule bersaglio specifiche, dotate cioè di recettori molecolari per quel particolare ormone. Quando le molecole di ormone si legano ai recettori, esse inducono cospicue modificazioni delle attività del tessuto bersaglio. Per esempio le nostre gonadi secernono ormoni steroidi, testosterone nei maschi, estrogeno nelle femmine. Questi ormoni circolano nel sangue, ma solo le cellule bersaglio, come quelle dell apparato riproduttore, legano l ormone e ne sono influenzate. Se la produzione di queste molecole si riduce, come avviene nelle donne durante la menopausa, l apparato riproduttore perde la capacità di svolgere le funzioni riproduttive. Come il sistema nervoso, anche il sistema endocrino è un centro di comando e di controllo. Gli animali rischiano costantemente la destabilizzazione: ogni minuto la concentrazione di centinaia di sostanze chimiche è soggetta a variazioni che devono essere rapidamente corrette affinché non compromettano l omeostasi, interferendo con i processi vitali. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 2

Al sistema endocrino spetta il compito di rilevare molte di queste variazioni e di liberare ormoni la cui azione contribuisca a mantenere stabile l ambiente interno. Diversamente dal sistema nervoso, che evoca risposte rapide che per lo più consistono nella contrazione muscolare, gli organi endocrini stimolano risposte più lente, che comportano mutamenti nel metabolismo delle cellule bersaglio. Non tutte le funzioni endocrine servono a mantenere l omeostasi. Alcuni ormoni inducono modificazioni che spingono l organismo verso una nuova condizione, allontanandolo dalla precedente condizione stabile, omeostatica. Alcuni ormoni, per esempio, dicono a un animale quando diventare maturo sessualmente, quando produrre spermatozoi o cellule uovo o, nei mammiferi, quando è il momento di espellere un feto, già sufficientemente sviluppato per nascere e quando è il momento di produrre latte. In certi casi gli ormoni hanno il potere di indurre metamorfosi di un animale in una forma che somiglia pochissimo a quella precedente (es. bruco in farfalla). I primi a riconoscere l esistenza di ormoni furono due fisiologi inglesi, Bayliss e Starling, durante i loro studi sul controllo delle secrezioni pancreatiche. Oltre a secernere insulina e altri ormoni, il pancreas produce succhi digestivi che passano per il canale intestinale. Questi succhi affluiscono nell intestino solo quando vi giunge il cibo e ciò suggerì ai biologi dell epoca che i nervi informassero il pancreas che gli alimenti erano in arrivo. Bayliss e Starling scoprirono che le cose non stavano così. In uno dei loro esperimenti essi unirono la circolazione sanguigna di due cani e osservarono che, nutrendo un cane solo, il pancreas di entrambi secerneva succhi digestivi. Conclusero perciò che dovesse esserci un messaggio chimico trasmesso dall intestino al pancreas attraverso la circolazione, e chiamarono questo messaggero chimico secretina. Bayliss e Starling suggerirono anche che la secretina potesse essere solo uno di molti ormoni che agivano come messaggeri chimici nell organismo. I messaggeri molecolari: Gli ormoni, e i messaggeri chimici in genere, sono molecole prodotte da cellule specializzate, con funzioni regolatrici, che registrano un cambiamento ambientale ed emettono il messaggero molecolare in risposta a esso. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 3

La molecola diffonde poi in un fluido, che nel caso degli ormoni è il sangue, ma per gli altri messaggeri molecolari può essere anche l aria, l acqua o un fluido extracellulare. Alcuni messaggeri molecolari vengono secreti da cellule singole (se ne trovano un po dappertutto nel nostro organismo), ma la maggior parte di essi è prodotta da gruppi di cellule organizzati in ghiandole. Le ghiandole che rilasciano i messaggeri molecolari direttamente nel sangue o nei fluidi extracellulari non hanno un dotto secretore, e vengono chiamate ghiandole endocrine: ne sono esempi l ipofisi, le ghiandole surrenali o la tiroide. Le ghiandole invece che riversano i loro prodotti all esterno del corpo o nel tubo digerente sono dotate di condotti secretori e vengono chiamate ghiandole esocrine. Esempi di ghiandole esocrine sono quelle che producono nell uomo la saliva, il latte e il sudore, o le ghiandole della seta di alcuni insetti e dei ragni. Tipi di messaggeri molecolari: Si possono distinguere cinque tipi diversi di messaggeri molecolari, ciascuno dei quali svolge ruoli molto differenti nella fisiologia degli animali: 1) Gli ormoni paracrini sono ormoni primitivi secreti da cellule singole, che diffondono nel fluido extracellulare solo su cellule bersaglio situate nelle loro vicinanze. Ormoni di questo tipo provocano, per esempio, l emissione di alcuni enzimi digestivi a livello gastrico e intestinale. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 4

2) I neurotrasmettitori sono sostanze prodotte e liberate da cellule nervose, che trasmettono informazioni alle cellule vicine diffondendo nello spazio extracellulare. 3) I neurormoni sono ormoni secreti da cellule nervose (cellule neurosecretrici), che vengono trasportati dal sangue a cellule bersaglio situate altrove nel corpo: ne è un esempio l ossitocina, prodotta da terminazioni nervose presenti nell ipofisi. 4) Gli ormoni veri e propri sono sostanze secrete in genere da ghiandole endocrine, e vengono anch essi trasportati nel sangue a cellule bersaglio situate altrove nell organismo: per esempio, l ormone della crescita, prodotto dall ipofisi. 5) I feromoni sono invece sostanze secrete da un individuo che agiscono sul comportamento di un altro individuo della stessa specie. I feromoni vengono secreti da ghiandole esocrine, diffondono nell aria o nell acqua e stimolano le cellule bersaglio di un altro organismo che può essere distante anche alcuni chilometri: per esempio, una femmina adulta del baco da seta secerne un feromone che, trasportato da correnti d aria, può scatenare l eccitazione sessuale del maschio, che lo percepisce a più di 10 km di distanza, facendo sì che questo si diriga verso la femmina per accoppiarsi con essa. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 5

Struttura degli ormoni: Gli ormoni dei mammiferi, pur svolgendo un enorme varietà di compiti diversi, si possono ricondurre a quattro tipi molecolari: i polipeptidi, gli steroidi, le ammine e gli acidi grassi. 1) Gli ormoni polipeptidici, che comprendono l ormone della crescita e l ossitocina, sono catene costituite da un numero di amminoacidi che può variare da 3 a 250. 2) Gli ormoni steroidei, che vengono sintetizzati a partire dal colesterolo, sono costituiti da un insieme caratteristico di quattro anelli di atomi di carbonio (ciclopentanperidrofenantrene) a cui sono uniti vari gruppi funzionali; ne fanno parte gli ormoni sessuali della femmina e del maschio, estrogeno e testosterone prodotti rispettivamente nell ovaia e nel testicolo, e l ecdisone, l ormone che provoca la muta negli insetti. 3) Gli ormoni amminici sono derivati da amminoacidi, e sono pertanto caratterizzati dalla presenza del gruppo funzionale amminico (-NH 2 ): ne è un esempio l ormone tiroideo, che influenza il tasso metabolico. 4) Gli ormoni derivati dagli acidi grassi sono presenti nella maggior parte dei tessuti dei mammiferi e provocano vari effetti, tra cui anche la contrazione della muscolatura liscia e la costrizione e la dilatazione dei vasi sanguigni. Un esempio di questi ormoni è la prostaglandina. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 6

Avete sicuramente già potuto constatare l effetto delle prostaglandine sul vostro corpo: quando avete mal di testa o crampi mestruali, il dolore che provate è il risultato dell azione di questi ormoni, che provocano la costrizione dei vasi sanguigni nel cervello o la contrazione della muscolatura uterina. L aspirina e altri farmaci simili, che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in molti casi alleviano disturbi di questo tipo. Ipofisi e ipotalamo: Le ghiandole endocrine sono controllate dall ipofisi, a sua volta soggetta al controllo dell ipotalamo Il sistema endocrino non ha un vero organo di coordinamento paragonabile all encefalo nei confronti del sistema nervoso, tuttavia l ipofisi è considerata la principale delle ghiandole endocrine, perché controlla l attività di tanti altri elementi del sistema. L ipofisi, però, dipende a sua volta dall ipotalamo. All ipotalamo arrivano informazioni sullo stato del corpo da due fonti: 1) il sangue che scorre attraverso l ipotalamo fornisce informazione sul livello di varie sostanze nel circolo sanguigno; 2) i neuroni sensoriali forniscono informazioni sulle condizioni di varie parti del corpo. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 7

Tali informazioni vengono utilizzate per regolare le secrezioni ipofisarie tramite un tipo di cellule particolarissimo, la cellula neurosecretrice, che sembra un neurone ma agisce come una cellula endocrina. Come i neuroni, le cellule neurosecretrici ricevono informazioni da altre cellule e sono dotate di un prolungamento assonico che conduce l impulso nervoso. Quando raggiungono l estremità dell assone, gli impulsi stimolano la liberazione del materiale immagazzinato nelle vescicole. Tuttavia, mentre nel caso di un comune neurone la sostanza liberata all estremità assonica è un neurotrasmettitore che passa nella fessura sinaptica, una cellula neurosecretrice libera un ormone che diffonde nella circolazione sanguigna. L ipofisi, in realtà, è composta da due lobi, il lobo anteriore e il lobo posteriore, che secernono complessivamente almeno una decina di ormoni polipeptidici, molti dei quali regolano il funzionamento di altre ghiandole dell apparato endocrino. L ipofisi posteriore: L ipofisi posteriore accumula e secerne due ormoni ipotalamici, l ormone antidiuretico e l ossitocina L ipofisi posteriore non produce ormoni propri, ma ne accumula e secerne due, entrambi piccoli polipeptidi formati da nove amminoacidi, sintetizzati da cellule neurosecretrici il cui corpo cellulare si trova nell ipotalamo. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 8

Uno degli ormoni, l ormone antidiuretico (ADH), agisce sui reni, riducendo la perdita d acqua durante la formazione dell urina. La formazione dell urina è regolata da meccanismi sia endocrini sia nervosi. Sono particolarmente importanti due ormoni, l aldosterone (secreto dalla corteccia surrenale; vedi corteccia surrenale) e l ADH appunto, che agiscono a livello del tubulo contorto distale dei nefroni. Il volume del sangue è determinato dal suo contenuto di acqua. Il volume ematico decresce quando il nefrone non riassorbe nel sangue una quantità sufficiente di acqua; il sangue allora si concentra troppo. I recettori ipotalamici segnalano l aumento della pressione osmotica del sangue e inducono l ipofisi posteriore a liberare ADH, un ormone che fa aumentare la permeabilità dell acqua. Aumentando il riassorbimento di acqua, il sangue si diluisce mentre l urina si concentra. L alcol interferisce con la secrezione di ADH, e per questo la birra ha un effetto diuretico. Oltre a indurre la secrezione di ADH, l ipotalamo avverte anche la corteccia cerebrale del fatto che il contenuto acquoso del sangue è scarso (ci induce a bere di più). L altro ormone secreto dall ipofisi posteriore è l ossitocina, che nelle femmine induce le contrazioni uterine per il parto e favorisce l uscita del latte dalla mammella stimolata dalla suzione. Quando il bambino comincia a succhiare, i nervi sensoriali nei capezzoli della madre mandano segnali alle cellule secretrici dell ipotalamo, le quali inviano impulsi nervosi lungo i loro assoni e provocano il rilascio di ossitocina nel sangue. Quando l ossitocina raggiunge le cellule bersaglio, nelle pareti dei dotti delle ghiandole mammarie, il latte viene spinto fuori dai dotti ed esce dai capezzoli. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 9

L ipofisi anteriore: Alcuni ormoni dell ipofisi anteriore influenzano altre ghiandole endocrine, il GH favorisce l accrescimento, la prolattina la produzione di latte L ipofisi anteriore è veramente una ghiandola endocrina, che sintetizza almeno sei ormoni distinti. Quando l ipotalamo avverte la necessità di un ormone dell ipofisi anteriore, manda un impulso attraverso l assone di una cellula neurosecretrice che scarica un ormone stimolante (detto fattore di rilascio) in capillari sanguigni diretti all ipofisi anteriore; il fattore di rilascio induce la secrezione dell ormone ipofisario corrispondente. Dei sei ormoni conosciuti dell ipofisi anteriore, quattro regolano l attività di altre ghiandole endocrine: 1) l ormone adrenocorticotropo (ACTH) stimola la secrezione di vari ormoni nella cor-teccia delle ghiandole surrenali; 2) l ormone tireostimolante (TSH) stimola la tiroide a secernere gli ormoni tiroidei; 3) e 4) l ormone follicolostimolante (FSH) e l ormone luteinizzante (LH) agiscono sulle gonadi, stimolando la secrezione degli ormoni sessuali e promuovendo la formazione di spermatozoi e cellule uovo. Gli altri due ormoni sono: 1) la prolattina che induce la produzione lattea nelle ghiandole mammarie; 2) l ormone della crescita (GH), sintetizzato principalmente durante l infanzia e l adolescenza, è protagonista nella crescita armonica del corpo. Quando l ipofisi anteriore interrompe la produzione di GH, l accrescimento si interrompe. Valori estremi della statura (il gigantismo o certi tipi di nanismo) sono dovuti a ipero ipoproduzione di GH durante l infanzia. Oggi i bambini che non riescono ad avere un ritmo normale di crescita a causa di una secrezione carente di GH, si possono trattare con ormone ottenuto con le tecniche del DNA ricombinante. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 10

Una secrezione eccessiva di GH nell adulto, generalmente dovuta ad un tumore ipofisario, porta all acromegalia, una sindrome in cui si ingrandiscono certe parti del corpo, tra cui le mani, i piedi, il naso e la mandibola. Le ghiandole surrenali: Le ghiandole surrenali regolano il glucosio e il sodio nel sangue, le risposte difensive e le risposte alle situazioni d emergenza Sopra ciascuno dei nostri reni poggia una ghiandola surrenale. Come l ipofisi, anche le surrenali sono composte essenzialmente da due ghiandole indipendenti che producono ormoni diversissimi. 1) Lo strato esterno della ghiandola, la corteccia surrenale, secerne ormoni steroidei, tra cui: I glucocorticoidi che presiedono alla conversione degli amminoacidi in glucosio e favoriscono la sua assunzione da parte dell encefalo. Il glucocorticoide più importante è il cortisolo (idrocortisone), il cui livello è massimo nei momenti di tensione, come quelli che si verificano a seguito di una ferita grave o di un trama emozionale. La secrezione di cortisolo contribuisce a mantenere normale il livello ematico di glucosio e in questo modo alimenta l attività cerebrale. La secrezione di cortisolo viene indotta dall ACTH proveniente dall ipofisi anteriore. In concentrazioni molto elevate il cortisolo sopprime le risposte normali dell organismo alle lesioni, inclusa l infiammazione. Per questo il cortisolo e i suoi derivati sintetici sono efficacissimi nel trattamento delle infiammazioni persistenti, come le artitri (infiammazione di articolazioni) o le borsiti (infiammazione di borse sierose), le allergie gravi o l asma. Tuttavia i glucocorticoidi possono avere effetti collaterali gravi, tra cui la soppressione della capacità di combattere le infezioni, l ipertensioni o l ulcera (lesione della cute o delle mucose), e devono dunque essere usati con la massima cautela. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 11

La ragione per cui il nostro organismo paga cari i periodi prolungati di tensione potrebbe essere proprio un alta secrezione di cortisolo. I mineralcorticoidi, che regolano la concentrazione ematica del sodio e del potassio. Il più importante è l aldosterone, che induce il riassorbimento del sodio nel sangue mantenendo livelli omeostatici di questo importante ione. Se sale il livello di sodio nel sangue, la secrezione di aldosterone diminuisce, e aumenta la secrezione di sodio nell urina. La corteccia surrenale è indispensabile alla sopravvivenza. Per esempio senza aldosterone il corpo perde rapidamente gli ioni sodio necessari all attività del neuroni, alla contrazione muscolare e a stabilizzare la pressione sanguigna. Senza glucocorticoidi la concentrazione ematica del glucosio precipita, paralizzano il metabolismo energetico cellulare. Una persona la cui corteccia non riesce a sintetizzare quantità sufficienti di questi ormoni soffre del morbo di Addison, caratterizzato da debolezza estrema, perdita di peso e riduzione della funzione cardiaca e renale: si cura somministrando corticosteroidi sintetici. John F. Kennedy soffriva del morbo di Addison prima della campagna presidenziale del 1960 negli Stati Uniti d America. La diagnosi e la terapia di questa carenza ormonale trasformarono un candidato dall aria debole e malaticcia in una persona sana e vigorosa in grado di condurre la propria campagna elettorale. L iperproduzione di steroidi della corteccia surrenale può portare al morbo di Cushing, caratterizzato da scarsa resistenza alla fatica, indebolimento osseo, deposizione di grasso specie dietro il collo e viso di aspetto rotondo e teso. 2) La porzione centrale delle ghiandole surrenali è occupata dalla sostanza midollare. Se stimolata dalle fibre nervose simpatiche, la midollare secerne due ormoni, l epinefrina (adrenalina) e la norepinefrina (noradrenalina). I due ormoni portano l organismo in uno stato adatto a fronteggiare l emergenza o a fuggire. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 12

In questa situazione, grazie ai due ormoni: il metabolismo viene accelerato; il battito cardiaco viene accelerato; maggiori quantità di glucosio e ossigeno vengono indirizzati verso la muscolatura volontaria per renderla più efficiente; a livello della pelle si ha una vasocostrizione, in previsione di dover ridurre le perdite di sangue dalle ferite; gli eritrociti accumulatisi nella milza si riversano nella circolazione, per esaltare il trasporto dell ossigeno e compensare le perdite da sanguinamento. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 13

La tiroide: La tiroide produce due ormoni che regolano l intensità del metabolismo e un ormone che abbassa la concentrazione ematica Ca 2+ All inizio del ventesimo secolo erano molte le persone afflitte da un grosso rigonfiamento sul lato anteriore del collo. Questa deformità, nota come gozzo semplice, era dovuta all ingrossamento della ghiandola tiroide, una ghiandola a forma di farfalla che nell uomo è situata proprio davanti alla trachea. Il rigonfiamento si accompagna spesso a letargia, perdita di capelli, rallentamento del battito cardiaco e lentezza dei movimenti. In passato il gozzo era frequente nelle regioni geografiche in cui scarseggiava lo iodio nei componenti naturali della dieta. Il legame fra la malattia e la carenza di iodio fu stabilito solo nel 1926, quando si dimostrò che l aggiunta di iodio alla dieta, sotto forma di sale da tavola iodato, preveniva la formazione del gozzo. Cosa c entra lo iodio con la funzione tiroidea? La relazione si chiarisce esaminando la composizione chimica dei due ormoni prodotti dalla tiroide, la tiroxina (T4) e la triiodotironina (T3), ambedue amminoacidi modificati contenenti iodio. Ci si riferisce a tutti e due insieme con l espressione ormone tiroideo. Se lo iodio nella dieta è insufficiente, la tiroide non riesce a produrre ormone in quantità sufficiente e si ingrossa nel continuo tentativo di aumentare la produzione. Normalmente l ormone tiroideo esalta l attività mitocondriale in varie cellule bersaglio, facendo aumentare l intensità del metabolismo e la disponibilità dell energia. L ormone controlla pure il ritmo della crescita e stimola il funzionamento del sistema nervoso. Di conseguenza una carente produzione di questo ormone, sia essa dovuta alla scarsa assunzione di iodio o a una ridotta funzionalità della ghiandola, soffre di affaticamento cronico e scarsa disponibilità di energia. Tale deficit ormonale prende il nome di ipotiroidismo, e viene corretto somministrando un supplemento di ormone. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 14

Una grave carenza nella produzione dell ormone tiroideo durante il periodo dell accrescimento provoca un tipo di nanismo disarmonico caratterizzato anche da ritardo mentale, detto cretinismo. L eccesso di ormone tiroideo può invece portare al morbo di Graves, caratterizzato da iperattività, perdita di peso, nervosismo e insonnia. All inizio degli anni sessanta fu scoperto un terzo ormone tiroideo, la calcitonina, che regola il livello ematico del calcio in collaborazione con l ormone prodotto da un altro gruppo di strutture endocrine, le ghiandole paratiroidi. Le ghiandole paratiroidi: Le ghiandole paratiroidi secernono il paratormone, che aumenta la concentrazione ematica di Ca 2+ Forse voi pensate alle ossa come strutture stabili e inerti. In realtà i sali inorganici che danno alle ossa la loro durezza vengono continuamente disciolti e ridepositati dalle cellule immerse nel tessuto osseo. Questa è la ragione principale per cui il calcio è una sostanza essenziale per la dieta: è necessario per rimpiazzare il calcio che viene rilasciato dall osso e va perduto nell urina. La giusta concentrazione ematica di ioni calcio è poi di fondamentale importanza per un corretto funzionamento dei nervi e dei muscoli. Il mantenimento della concentrazione ematica del sangue richiede la cooperazione della tiroide e di quattro piccole ghiandole, le paratiroidi, immerse nella tiroide posteriore. Quando il livello di calcio nel sangue è basso, le paratiroidi secernono l ormone paratiroideo (PTH) che agisce sulle ossa, sui reni e sull intestino per ristabilire le concentrazioni normali dello ione. Sotto l influenza del PTH il calcio viene sottratto all osso e liberato nella circolazione sanguigna; i reni trattengono il calcio; viene attivata la vitamina D che favorisce l assunzione intestinale di questo minerale. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 15

Se invece il livello di calcio nel sangue sale troppo, la ghiandola tiroidea secerne calcitonina, che esercita effetti antagonisti rispetto al PTH. Il pancreas: Il pancreas produce due ormoni antagonisti che regolano la concentrazione del glucosio nel sangue Principalmente il pancreas è un organo produttore di enzimi digestivi, ma contiene anche minuscoli centri endocrini, detti isole di Langerhans, che secernono ormoni proteici nel sangue. Il pancreas possiede circa 2 milioni di piccoli ammassi di cellule endocrine. Vi sono tre tipi di cellule, presenti in queste isole di Langerhans, che secernono ormoni: 1. le cellule alfa, che secernono glucagone. Tra un pasto e l altro, le cellule dell organismo utilizzano il glucosio apportato loro dalla circolazione sanguigna. Di conseguenza, la concentrazione di glucosio nel sangue diminuisce; viene allora secreto glucagone, che promuove la demolizione di glicogeno (un polisaccaride di riserva) a glucosio e la trasformazione di amminoacidi in glucosio. In tal modo, il glucagone fa aumentare la concentrazione di glucosio nel sangue. Questo avviene specialmente nei momenti di tensione, quando è più probabile un maggior dispendio energetico per alimentare un attività cellulare e fisica in aumento. 2. le cellule beta, che secernono insulina. Dopo un pasto, quando la concentrazione del glucosio nel sangue è elevata, l insulina stimola l assunzione di glucosio soprattutto da parte delle cellule del fegato, delle cellule muscolari e di quelle adipose. L ormone determina anche la conversione in glicogeno del glucosio in eccesso, che altrimenti andrebbe perso con le urine. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 16

L insulina promuove infine la sintesi delle proteine e dei lipidi e inibisce la trasformazione degli amminoacidi in glucosio. In tal modo, l insulina riduce la concentrazione di glucosio nel sangue. 3. le cellule delta, che secernono la somatostatina. Questo ormone ha varie funzioni regolatrici. Tra le alte, può anche inibire la secrezione di insulina e di glucagone. La figura seguente mostra come l interazione tra questi e altri ormoni mantiene relativamente costante il tasso di glucosio nel sangue, nonostante le notevoli variazioni nell apporto di questo composto in funzione di quando (e quanto) mangiamo. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 17

Una produzione carente di insulina porta al diabete mellito; tra le complicazioni possibili vi sono i danni cardiovascolari, l insufficienza renale, la cecità e la suscettibilità a pericolose infezioni. Incapaci di assumere il glucosio dal sangue, le cellule del diabetico devono contare su altre fonti energetiche, come i depositi di grasso e di proteine, perciò alcuni malati dimagriscono molto. Altri possono soffrire di sete intensa e disidratarsi perché il livello troppo alto di glucosio nel sangue li stimola a urinare molto spesso. Nel 15% dei casi circa, il diabete insorge in età infantile per la distruzione delle cellule pancreatiche produttrici di insulina, che sembra dovuta a infezioni virali o ad attacchi autoimmunitari. In questi casi, classificati come diabete giovanile o di Tipo 1, l individuo non produce insulina per niente o quasi e deve essere curato con iniezioni quotidiane dell ormone. La maggioranza dei casi rientra invece nella categoria del diabete adulto o di Tipo 2, in cui i livelli di insulina possono essere normali, ma le cellule bersaglio non rispondono all ormone per anomalie del recettore insulinico. Il diabete di Tipo 2 spesso si controlla bene se il paziente si attiene scrupolosamente a un regime dietetico adatto. L epifisi: L epifisi produce la melatonina, che blocca lo sviluppo sessuale e regola le attività ritmiche Immerso profondamente nell encefalo si trova un piccolo organo a forma di pigna, l epifisi o ghiandola pineale. Nel 1898 Otto Hübner, un medico tedesco, riferì il caso di un bambino di 4 anni che aveva manifestato pubertà precoce e poi era morto. I risultati autoptici indicavano che il bambino era morto per un tumore all epifisi. Hübner suggerì che l epifisi producesse normalmente un ormone capace di reprimere lo sviluppo puberale durante l infanzia. Se la ghiandola cessava di produrre quella sostanza, per esempio perché distrutta da un tumore, l inibizione veniva rimossa e la maturazione sessuale avveniva troppo precocemente. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 18

L ormone prodotto dall epifisi è stato finalmente isolato nel 1958, un impresa che richiese ben 200 000 epifisi bovine; fu chiamato melatonina. Si ritiene che, oltre a questa funzione, questo ormone svolga un ruolo importante nella regolazione di attività fisiologiche che seguono ritmi giornalieri o stagionali, regolando funzioni ritmiche come il sonno, l attività motoria e le onde cerebrali. Studi condotti su persone che cambiano molti fusi orari con voli intercontinentali dimostrano che sono necessari parecchi giorni perché si ristabilisca il ciclo secretorio normale della melatonina, e questo fa pensare che i ben noti problemi del cambiamento d orario (jet leg) siano dovuti al tempo necessario a rimettere a posto l orologio ipofisario. Nelle lucertole e in altri vertebrati questa ghiandola viene chiamata terzo occhio, in quanto è strutturalmente simile alla retina ed è effettivamente in grado di percepire la luce in modo diretto. Nell uomo e negli altri mammiferi invece questa ghiandola riceve informazioni indirette sotto forma di impulsi nervosi provenienti dagli occhi. In tutti, comunque, in risposta all oscurità essa secerne la melatonina, un ormone che favorisce il sonno e inibisce l attività delle gonadi. Le gonadi: Le gonadi producono ormoni che influenzano i caratteri sessuali primari e secondari Quando le gonadotropine ipofisarie stimolano le gonadi, cioè i testicoli nel maschio e le ovaie nella femmina, esse secernono potenti ormoni sessuali, rispettivamente il testosterone e l estrogeno. Queste sostanze inducono lo sviluppo dell apparato riproduttore e le caratteristiche sessuali secondarie che distinguono il maschio dalla femmina, come la profondità della voce e la barba sul viso (dovute al testosterone) e l ingrossamento delle mammelle (dovuto all estrogeno). Ruolo degli ormoni sessuali maschili: Due ormoni secreti dall ipofisi anteriore, l ormone follicolo-stimolante (FSH) e l ormone luteinizzante (LH) assicurano il funzionamento regolare dei testicoli. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 19

Questi ormoni devono il loro nome agli effetti che hanno sull apparato riproduttivo femminile. Il fatto che ormoni identici siano presenti in entrambi i sessi ma inducano risposte diverse nel maschio e nella femmina, esemplifica un principio importante della funzione endocrina: la risposta è determinata dal tipo di cellula bersaglio, mentre l ormone agisce semplicemente da stimolo o da innesco. L LH agisce principalmente nelle cellule interstiziali dei testicoli, inducendo la produzione e la secrezione del testosterone. L FSH invece è necessario alla spermatogenesi. Nell ipofisi la secrezione di LH ed FSH è regolata a sua volta dal livello del fattore di liberazione delle gonadotropine (GnRH) secreto dall ipotalamo. Mentre le gonadotropine agiscono sulle gonadi, il testosterone influenza altri tessuti coinvolti nella sessualità maschile. La secrezione di testosterone: stimola il differenziamento del tratto genitale nell embrione maschio e la discesa dei testicoli nello scroto; stimola lo sviluppo ulteriore dell apparato genitale e del pene alla pubertà; stimola lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari: o la barba e il pelo sul torace o ingrossamento della laringe o l aumento delle masse muscolari; svolge un ruolo nello sviluppo e nel mantenimento della libido maschile, cioè il desidero sessuale. Ruolo degli ormoni sessuali femminili: Lo sviluppo, il mantenimento e il funzionamento dell apparato genitale femminile sono sotto il controllo ormonale, come nel maschio. Si ritiene che la maturazione dell apparato genitale abbia inizio a livello encefalico, con la produzione nell ipotalamo dell ormone GnRH, che stimola la produzione di LH e FSH da parte dell ipofisi anteriore. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 20

Nella femmina queste due gonadotropine agiscono cooperativamente sulle cellule follicolari dell ovaia, inducendole a produrre il principale ormone femminile, cioè l estrogeno, che poi ha numerosi organi bersaglio. Alla pubertà l aumento del livello di estrogeno determina la maturazione dei genitali esterni e la comparsa dei caratteri sessuali secondari, come lo sviluppo delle mammelle e la crescita dei peli ascellari e pubici. Internamente, alti livelli di estrogeno inducono la maturazione dei tessuti dell utero, rendendo quest organo capace di ospitare e nutrire un feto in sviluppo. La pubertà è anche il periodo in cui le ovaie cominciano a produrre periodicamente le uova, processo che continuerà fino alla menopausa, cioè alla fine dell attività riproduttiva della donna. Gli organi dell apparato riproduttore femminile: Le due ovaie, situate nella cavità addominale, liberano le cellule uovo a un ritmo di circa una al mese e secernono, come appena detto, gli ormoni sessuali estrogeno e progesterone. Appena liberato da un ovaia, un oocita imbocca un vicino canale, l ovidutto (o tuba di Falloppio). Mediante l ovidutto, l oocita perviene in un organo cavo, a forma di pera capovolta, l utero. È qui che, se è avvenuta la fecondazione, cresce e si sviluppa il nuovo individuo. L utero è costituito in massima parte da uno spesso strato di muscoli lisci. Il suo rivestimento interno, l endometrio, consiste di tessuto connettivo, ghiandole e vasi sanguigni. La porzione inferiore più stretta dell utero è la cervice. Un tubo muscoloso, la vagina, si estende dalla cervice alla superficie del corpo. Essa è l organo che accoglie il liquido seminale emesso dal maschio e funziona da canale, notevolmente dilatabile al momento del parto, attraverso cui nasce l individuo. In sintesi: ovaie (2): produzione degli oociti; produzione di ormoni; ovidutti (2): trasferimento degli oociti dalle ovaie all utero; utero: ambiente in cui si sviluppa il nuovo individuo; 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 21

cervice: secrezione di muco, che favorisce il movimento degli spermatozoi nell utero e riduce il pericolo di infezioni batteriche dell embrione; vagina: organo di accoppiamento sessuale; via d uscita del bambino al momento del parto. Il ciclo mestruale: Le femmine dei primati seguono un ciclo mestruale; il rilascio degli oociti e la preparazione dell endometrio sono un processo ciclico. In qualsiasi momento, le femmine di tutti i primati possono essere disponibili, da un punto di vista fisico e comportamentale, all approccio del maschio. Nelle donne i cicli mestruali iniziano a circa tredici anni (menarca) e continuano fino alla menopausa. In media un ciclo mestruale dura 28 giorni. Al momento in cui si forma, un oocita risulta circondato da uno strato di cellule. Tale oocita primario assieme allo strato circostante di cellule costituisce un follicolo (più precisamente un follicolo primario). In genere, durante un ciclo mestruale un solo follicolo giunge a maturità. Nell oocita contenuto in tale follicolo si rimette in moto la meiosi I, arrestatasi prima della nascita, e si formano due cellule. Una di esse è l oocita secondario, destinato alla fecondazione, il quale riceve quasi tutto il citoplasma dell oocita primario; l altra è un minuscolo globulo polare, che funge unicamente da discarica (perché contiene, per ogni coppia di cromosomi omologhi, quello non destinato alla fecondazione). Man mano che il follicolo si sviluppa, secerne un liquido contenente estrogeni che si accumula nel follicolo stesso e lo fa gonfiare, fino a farlo sporgere dalla superficie dell ovaia, provocandone la rottura. A questo punto, il liquido contenuto nel follicolo fluisce fuori di colpo, trascinando con sé l oocita secondario, accompagnato dal globulo polare. Il rilascio di un oocita secondario da un ovaia prende il nome di ovulazione. Le parti del follicolo che restano nell ovaia si trasformano in una struttura ghiandolare, il corpo luteo, che secerne progesterone e un po di estrogeno. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 22

Meccanismi di retroazione negativa che coinvolgono l ipotalamo, l ipofisi e le ovaie regolano la successione degli eventi, ora visti che si svolgono nelle ovaie. Quando inizia il ciclo mestruale, l ipotalamo segnala all ipofisi anteriore di liberare LH e FSH, i quali a loro volta segnalano all ovaia di secernere estrogeno. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 23

A circa metà del ciclo mestruale, l accresciuto livello di estrogeno nel sangue provoca un picco di rilascio dell LH da parte dell ipofisi (questo picco provoca l ovulazione). Un corpo luteo può persistere fino a un massimo di circa dodici giorni se all ovulazione non segue la fecondazione. Durante questo periodo di tempo, l ipotalamo segnala all ipofisi anteriore di ridurre la secrezione di FSH. Ciò impedisce che si sviluppino altri follicoli fino al momento in cui non sia terminato il ciclo mestruale in corso. Se non si ha fecondazione, negli ultimi giorni del ciclo il corpo luteo degenera e i livelli ematici di progesterone e di estrogeno diminuiscono rapidamente. A questo punto, la secrezione di FSH può di nuovo aumentare e un altro follicolo può essere stimolato a maturare: comincia così un nuovo ciclo mestruale. Le variazioni dei livelli ematici di estrogeno e progesterone appena descritte provocano profondi cambiamenti nell utero, che lo preparano ad un eventuale gravidanza. In quest organo, l estrogeno stimola l accrescimento dell endometrio e dei muscoli lisci, mentre il progesterone stimola il rapido diffondersi di vasi sanguigni nell endometrio che si ispessisce. Quando non avviene la fecondazione e il corpo luteo si autodistrugge, l endometrio comincia a sfaldarsi e si ha il flusso mestruale (mestruazione), che consiste appunto di sangue e brandelli di tessuti sfaldati dell endometrio. La comparsa della mestruazione segna il primo giorno di un nuovo ciclo mestruale. Il flusso continua per 3-6 giorni, cioè fino a quando l aumento del livello ematico di estrogeno stimola la riparazione dell endometrio e un suo nuovo accrescimento. Eventi del ciclo mestruale: Fase Eventi Giorni del ciclo* Fase follicolare mestruazione l endometrio si sfalda 1-5 nell ovaia matura un follicolo; l endometrio si ricostituisce Ovulazione l oocita secondario viene rilasciato dall ovaia 14 Fase luteinica si forma il corpo luteo; l endometrio si ispessisce e si sviluppa 6-13 15-28 *Supponendo un ciclo di 28 giorni. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 24

Ormoni e sviluppo: Oltre a orchestrare i cambiamenti periodici, gli ormoni scandiscono anche la progressione attraverso le varie fasi del ciclo vitale degli animali, tra cui la maturazione sessuale e tutti i cambiamenti fisici a essa associati, che in certi animali possono essere molto consistenti. Gli steroidi anabolizzanti sono sostanze sintetiche con effetto simile a questi ormoni naturali; alcuni atleti assumono questi farmaci per potenziare la loro muscolatura e migliorare le loro prestazioni. È stato dimostrato, però, che i vantaggi sono solo temporanei, mentre il prezzo per la salute è molto alto: nei maschi, per esempio, l uso di queste sostanze inibisce la produzione di testosterone, e questo può portare alla riduzione dei testicoli e alla sterilità, mentre nelle femmine si hanno cambiamenti permanenti in senso maschile, come l aumento di peli facciali (irsutismo) e una modifica del timbro della voce, senza tener conto di altri effetti gravi a livello dei reni, del fegato e del cuore o del rischio di turbe psichiche come depressione e ansietà, allucinazioni e paranoia. Vedi Obiettivo sull uomo; Atleti potenziati con la chimica a pag. 299 del libro. Le metamorfosi: La metamorfosi è il drastico cambiamento di forma che in alcuni animali è associato alla maturazione sessuale. Nei girini degli anfibi, la metamorfosi da larva ad adulto viene scatenata dalla tiroxina, l ormone prodotto dalla tiroide, che provoca il riassorbimento dei tessuti della coda e lo sviluppo delle zampe. La trasformazione più radicale avviene però in certi gruppi di insetti, per esempio le farfalle, in cui la metamorfosi da larva, attraverso lo stadio intermedio di pupa, fino allo stato adulto è controllata da due diversi ormoni: l ecdisone, uno steroide, scandisce il momento in cui avviene ciascuna muta, mentre il tipo di muta è di competenza di un altro ormone, l ormone giovanile. Se la concentrazione di ormone giovanile è alta, il bruco effettua la muta da uno stadio larvale ad un altro, ma resta sempre un bruco. Se, invece, la concentrazione di questo ormone è più bassa, l insetto passa da larva a pupa, e quando la concentrazione diventa bassissima, compie la muta definitiva da pupa ad adulto. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 25

I meccanismi di trasmissione dei segnali ormonali: Gli ormoni e altre molecole-segnale possono innescare la sintesi proteica o variarne la velocità o far sì che venga modificata l attività di proteine già esistenti nelle cellule. Da che cosa è determinata la natura della risposta della cellula bersaglio? Ciò dipende in larga misura da due fattori: 1) segnali diversi attivano meccanismi cellulari diversi; 2) non tutte le cellule sono in grado di rispondere a tutti i tipi di segnale. La maggior parte di esse, ad esempio, possiede recettori per l insulina e per alcuni altri ormoni; è questa la ragione per cui questi ormoni hanno effetti che interessano praticamente tutto l organismo. Viceversa, si rileva che solo pochi tipi di cellule hanno recettori per certi altri ormoni, che hanno invece effetti molto ben localizzati. Consideriamo alcune risposte alle seguenti due principali categorie di ormoni: 1) ormoni steroidei: vengono sintetizzati a partire dal colesterolo e sono pressoché insolubili in acqua ma solubili nei lipidi; 2) ormoni non steroidei: sono polipeptidi, fabbricati a partire da amminoacidi, e sono solubili in acqua. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 26

Tipi di ormoni Esempi Steroidei estrogeni, testosterone, aldosterone, cortisolo. Non steroidei: - ammine noradrenalina, adrenalina - peptidi ADH, ossitocina, TRH - proteine insulina, ormone somatotropo, prolattina - glicoproteine FSH, LH, TSH Il meccanismo di azione degli ormoni steroidei: Gli ormoni steroidei stimolano o inibiscono, a seconda dei casi, la sintesi proteica, attivando o disattivando certi geni delle loro cellule bersaglio. Essi non modificano invece l attività di proteine, in particolare enzimi, già esistenti nelle cellule. Essendo solubili nei lipidi, gli ormoni steroidei diffondono facilmente attraverso la membrana della loro cellula bersaglio. Una volta all interno di queste, essi entrano nel nucleo, dove si legano a specifici recettori. La forma tridimensionale del complesso ormone-recettore gli permette di legarsi a determinate proteine cromosomiche e di attivare certe regioni geniche. A questo punto, segue il processo di trascrizione e quindi quello di traduzione dei suddetti geni in particolari proteine. Aspetti medici: Un esempio di ormone steroideo è il testosterone, che influisce tra l altro nello sviluppo dei caratteri sessuali maschili. Nella sindrome di femminilizzazione testicolare, il recettore a cui si lega il testosterone è difettoso. Geneticamente, gli individui con questa sindrome sono maschi; essi possiedono testicoli funzionali che secernono testosterone, ma nessuna delle cellule bersaglio è in grado di 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 27

rispondere a questo ormone: questi individui sviluppano perciò caratteri sessuali secondari simili a quelli femminili. Il meccanismo di azione degli ormoni non steroidei: Gli ormoni polipeptidici e altre molecole segnale solubili in acqua non riescono ad attraversare la membrana plasmatica delle cellule bersaglio. Alcuni di questi composti si legano a recettori presenti sulla membrana, che innescano un processo di endocitosi nella zona di membrana che accoglie i recettori. Altri di questi composti si legano invece a recettori che causano l apertura di canali ionici presenti nella membrana. Con l ingresso degli ioni, cambia la concentrazione degli ioni all interno della cellula e si ha una variazione nelle attività cellulari. La maggior parte, però, degli ormoni polipeptidici, compreso il glucagone, attivano dei secondi messaggeri, molecole che mediano, all interno della cellula, la risposta della cellula all ormone. In un processo a cascata, il secondo messaggero riesce ad amplificare la risposta nei confronti di una singola molecola-segnale. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 28

Adattamento ed evoluzione: il filo conduttore Per gli animali relativamente semplici, come i vermi piatti o i lombrichi, la vita dipende dal mantenimento di una composizione interna relativamente costante non meno che per gli animali più complessi, come noi esseri umani. Non ci deve meravigliare quindi che dei sistemi regolatori si siano evoluti già all inizio dell evoluzione animale, difatti la divisione delle responsabilità del controllo tra meccanismi nervosi ed endocrini si può far risalire ad alcuni dei più antichi animali pluricellulari. I sistemi endocrini e nervosi si sono sempre evoluti per regolare attività biologiche di tipo diverso. I messaggi elettrici del sistema nervoso si trasmettono rapidamente e i loro effetti hanno generalmente una durata piuttosto breve. Invece i messaggeri chimici del sistema endocrino circolano per il corpo con relativa lentezza, ma i loro effetti possono durare a lungo; anche una vita intera, se pensiamo alla maturazione sessuale. I bersagli del sistema nervoso si limitano ai muscoli e alle ghiandole, mentre praticamente tutte le cellule del corpo sono bersagli del sistema endocrino. Quale ghiandola o muscolo particolare verrà stimolato con impulsi nervosi viene determinato dalla via specifica che essi percorrono; i bersagli stimolati in una risposta endocrina dipendono invece dall ormone secreto e dalla presenza o assenza di molecole recettrici nelle varie cellule dell organismo. Anche se differiscono molto tra loro, il sistema nervoso e quello endocrino non sono separabili né da un punto di vista anatomico né da un punto di vista fisiologico e vanno più opportunamente immaginati come reti collegate che collaborano nel controllo delle funzioni corporee. Per esempio moltissimi organi del corpo ricevono sia messaggi ormonali che nervosi e la loro attività complessiva si determina per l influenza di entrambi i sistemi. Le relazioni tra i due sistemi si rivelano al massimo grado nell ipotalamo, che contiene cellule neurosecretrici che combinano nella stessa struttura la funzione nervosa e quella endocrina. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 29

Proprio le cellule neurosecretrici sono presenti negli animali più primitivi, a indicare che le prime cellule endocrine si sono evolute per la modificazione dei neuroni. Da un neurone tipico che secerne un trasmettitore chimico nella fessura sinaptica a una cellula neurosecretrice che libera un ormone nella circolazione sanguigna il passo evolutivo non è poi tanto lungo. Una volta evolutasi la cellula neurosecretrice, si aprirono nuove possibilità per coordinare gli eventi che si verificano nel mondo esterno con le attività interne proprie dell animale. Le informazioni inviate dagli occhi e dalle orecchie situate alla superficie del corpo potevano trasmettersi, attraverso il sistema nervoso, alle cellule neurosecretrici; i messaggeri chimici secreti potevano quindi regolare varie attività fisiologiche interne, come la riproduzione. Man mano che gli animali diventavano più complessi, anche il loro sistema nervoso e il loro sistema endocrino divenivano più evoluti. 08.09.2005 IL SISTEMA ENDOCRINO 30