LO SCREENING DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA

ARTICOLO SCIENTIFICO LO SCREENING DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA Roberto Benelli#, Alessandro Fiorini^^, Andrea Gavazzi*, Michele Billia*, Marco Alessandrini^^, Stefano Ciatti** # già Direttore UO Urologia, ^^Urologia - Lilt, *Servizio di Urologia del Centro Oncologico Fiorentino (CFO), **Responsabile del servizio di ecografia della Lega Tumori sez. di Prato Il carcinoma della prostata (CaP) è un tumore maligno ad elevata prevalenza. In Europa è al primo posto come incidenza avendo superato il carcinoma del polmone mentre la mortalità risulta in diminuzione. La diagnosi di CaP incrementa con l'avanzare dell'età ed in Italia si registrano, ogni anno, circa 33000 nuovi casi e 9000 decessi. La maggior parte dei CaP origina dai dotti periferici e dagli acini ghiandolari della zona periferica della prostata dove frequente è il riscontro di molteplici focolai tumorali che sono espressione della multicentricità della neoplasia. Nella stessa zona sono di comune osservazione focolai di atrofia prostatica infiammatoria (PIA) e di HGPIN (High Grade Prostatic Intraepithelial Neopla-sia) che rappresentano i precursori tumorali. Nella gran parte dei casi il tumore è asintomatico alla diagnosi. In età avanzata la neoplasia progredisce in genere lentamente e solo in una minoranza dei casi la progressione avviene in modo rapido e talora anche con manifestazioni sistemiche senza il riscontro di una sintomatologia urinaria. 25

Lo screening diagnostico del CaP sulla popolazione maschile asintomatica non è ancor oggi raccomandato dalle Società Scientifiche tanto che viene generalmente attuato solo in forma volontaria. Può essere effettuato dopo i 50 anni ma viene generalmente anticipato quando più familiari di primo grado (padre, fratelli) presentano una storia di carcinoma prostatico che rappresenta un elevato fattore di rischio e di mortalità per la neoplasia (Brandt et al. European Urology 2010;58:275-280). Gli esami per la rilevazione di un CaP in soggetti asintomatici sono la esplorazione digitale della prostata (DRE) e il dosaggio dell' antigene prostatico specifico (PSA) eventualmente integrati da ecografia prostatica endorettale estesa a tutto l addome. Quando sussiste un sospetto clinico si procede ad agobiopsia prostatica per via endorettale o perineale. È necessario informare correttamente i soggetti interessati all'esecuzione degli esami di screening sui vantaggi ed i limiti delle procedure oggi disponibili. Circa 2/3 delle biopsie prostatiche che vengono eseguite sulla indicazione delle attuali metodiche diagnostiche hanno una risposta istologica negativa. Occorre considerare infatti che un incremento del PSA può essere dovuto anche ad iperplasia prostatica benigna (IPB), a prostatite e ad altre condizioni. Vanno poi considerati i falsi negativi alla biopsia che possono dipendere dall'inadeguatezza della metodica agobioptica e dallo scarso numero dei prelievi. C'è anche il rischio che l'esecuzione di agobiopsie, eventualmente ripetute, possa portare ad un eccesso di diagnosi di tumori cosiddetti indolenti e condurre al sovratrattamento della neoplasia. Per definire un CaP clinicamente insignificante o indolente si fa riferimento ai criteri di Epstein. Si tratta di tumori con volume <0,2 ml, o tumori di minima entità (0,2-0,5 ml), confinati alla ghiandola prostatica e con Gleason score minore o uguale a 6. Per i tumori indolenti sta guadagnando popolarità la sorveglianza attiva a cui puo' far seguito il trattamento specifico quando considerato necessario. Tornano a proposito le parole del compianto Dr. Fair, già direttore del Dipartimento di Urologia del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York che, alla fine degli anni 80, soleva dire oltre i 70 anni non sono incline ad eseguire una prostatectomia radicale. In tale età il cancro della prostata può essere infatti considerato simile a molte altre malattie croniche in cui il controllo e non la cura assume la maggiore importanza. A livello internazionale sembra oggi affermarsi la filosofia del Dr Fair find the tumor and control it al posto del find the tumor and kill it quando il tumore è "indolente" e viene diagnosticato nei soggetti anziani. Una conferma viene anche da un recente studio (Bill-Axelson et al. Radical Prostatectomy versus Watchful Waiting in Early Prostate Cancer. N Engl J Med 2011; 364:1708-1717.) da cui si evince che la sorveglianza attiva può essere l'opzione di scelta nella gran parte dei soggetti anziani a cui sia stata posta diagnosi di carcinoma prostatico di basso grado e di piccolo volume. Da quanto detto risulta necessario attuare una selezione di quei casi nei quali è realmente necessario instaurare una terapia aggressiva e, ad ogni modo, valutare le opzioni possibili per non incorrere nel sovratrattamento. La recente introduzione nella pratica clinica della determinazione urinaria del Prostate Cancer gene 3 (PCA3) e la determinazione ematica del p2psa e del PHI (Prostate Health Index o Indice di Salute Prostatica) appaiono migliorare 26

notevolmente la specificità clinica per il rilevamento del CaP e possono ridurre il numero delle agobiopsie prostatiche non necessarie o indirizzare alla ripetizione di un agobiopsia (re-biopsia) in caso di positività di tali test. ESAMI DIAGNOSTICI PSA (Antigene Prostatico Specifico) Il PSA è una proteasi serinica, appartenente alla famiglia delle callicreine, che è prodotta dalle cellule prostatiche. Ha attività enzimatica tripsinica tanto da concorrere alla liquefazione dell'eiaculato ed incrementare la motilità degli spermatozoi. Il PSA, una volta secreto dalle cellule ghiandolari, viene riversato per la massima parte nel lume degli acini e quindi nei dotti prostatici. In condizioni fisiologiche solo una piccola percentuale del PSA entra nel torrente ematico. L' antigene prostatico, come attualmente misurato, comprende sia le forme libere o non complessate (fpsa), che quelle legate in un complesso con l alpha-1-antichimotripsina denominate PSA complessato (cpsa), che rappresenta il 70-95% del PSA totale (tpsa) misurabile nel siero. Il PSA forma complessi anche con l alpha-2-macroglobulina, ma questa forma non è rivelabile dagli immunodosaggi, perchè la proteina avvolge completamente il PSA, mascherando tutti i siti di attacco per gli anticorpi monoclonali. Le forme libere di PSA possono includere PSA maturi, inattivi e varie forme di PSA diversamente legati così come precursori (propsa). In pazienti con tpsa moderatamente elevato con valori nell'intervallo tra 4 e 10 ng/ml (zona grigia) il rapporto percentuale tra il fpsa e il tpsa nel siero (f/tpsa) migliora sensibilmente la discriminazione tra CaP e ipertrofia prostatica benigna (IPB) tanto che i rapporti più elevati sono generalmente correlati con un basso rischio di CaP, mentre valori di f/tpsa al di sotto del 10% sono piu frequentemente associati al CaP. I metodi comuni di determinazione del PSA dosano insieme il PSA complessato (cpsa) ed il PSA libero (fpsa) ottenendo i valori del PSA totale (tpsa). Il PSA libero risulta più basso nei casi di CaP rispetto ai casi di iperplasia prostatica benigna. Il dosaggio di fpsa risulta quindi la metodica più adottata insieme al tpsa in quanto il rapporto fpsa-tpsa tende a bassi valori in caso di CaP. È stato comunque osservato che il 75% di agobiopsie eseguite in pazienti che presentano un rapporto di PSA totale e libero alterato risulta negativo. L'esame del PSA, pur avendo indubbiamente rivoluzionato la diagnosi precoce ed il trattamento del CaP, non è perfetto potendo innalzarsi anche per cause diverse dalla presenza di carcinoma. Il PSA, di conseguenza, non è da considerare un marker tumorale, ma solo un marcatore d'organo potendo incrementare nella prostatite, nella IPB, nel carcinoma della prostata ed in altre condizioni. Dopo i 50 anni i livelli mediani di PSA circolante tendono progressivamente ad aumentare per la comparsa di iperplasia prostatica benigna. Nelle prostatiti acute il PSA puo' assumere valori molto elevati anche fino a 80-90 ng/ml paragonabili a quelli che si riscontrano nelle neoplasie avanzate e metastatiche. È quindi necessario eseguire la determinazione dopo un tempo ragionevole da un episodio acuto e sempre dopo adeguato trattamento. Oltre ai possibili falsi positivi esiste anche il rischio che l esame risulti negativo in presenza di una neoplasia maligna. Numerosi studi dimo- 27

strano infatti che individui con PSA fra 2,5 e 4 ng/ml hanno circa il 25% di possibilità di essere portatori di un CaP. Se lo screening del CaP con PSA presenta forti limitazioni ben diverso è il significato della determinazione del PSA dopo che è stata posta diagnosi di CaP e nei casi trattati con terapia con intento radicale o in trattamento medico (ormono e chemioterapia). In questi casi la determinazione del PSA serve a valutare l'effettiva radicalità o l'efficacia di una terapia. In rari casi il PSA post operatorio non si azzera completamente oppure torna ad essere dosabile dopo un certo periodo di tempo senza che sia dimostrabile una recidiva tumorale. Ciò è verosimilmente imputabile alla presenza di piccole ghiandole prostatiche rimaste in sede dopo l'intervento, giudicato radicale, che continuano o riprendono a produrre PSA. Un marcato incremento del PSA dopo un iniziale azzeramento manifestato dopo terapia radicale indica una ripresa di malattia ("recidiva biochimica") che può precedere, anche di un lungo tempo (6-12 mesi) la comparsa di manifestazioni cliniche. Una certa importanza riveste il tempo di raddoppio del PSA (PSADT) sia in caso di PSA basale elevato sia dopo aver attuato misure terapeutiche. È stato osservato come minore è il tempo di raddoppio minore è la sopravvivenza specifica. Nei pazienti in blocco androgenico dopo una iniziale risposta con abbattimeno del PSA può accadere che i valori dell' antigene prostatico risalgano. Due aumenti consecuivi del PSA in corso di terapia medica associati a bassi valori della testosteronemia indicano l'evoluzione del CaP verso l'ormonoindipendenza. Ciò avviene mediamente dopo due anni dall'inizio del trattamento ormonosoppressivo. Il PSA potrà anche permettere la valutazione della risposta terapeutica dopo una terapia medica di seconda linea. Un altro punto di interesse è il dosaggio del PSA durante terapia ormonale intermittente per CAP che dà indicazioni sulla ripresa del trattamento specifico che viene in genere effettuato per valori di PSA fra 6 e 8 ng/ml. PCA3 (Prostate Cancer Gene 3) Il PCA3 è un biomarker identificato nel 1999 e da pochi anni introdotto nella pratica clinica. Si tratta di un gene prostatico specifico "noncoding prostate-specific mrna" altamente sovraespresso nel tessuto neoplastico maligno. Il test Progensa PCA3 utilizza la tecnologia TMA (Transcript Mediated Amplification) per quantificare l'espressione del mrna di PCA3 e di PSA in cellule prostatiche raccolte nelle urine dopo massaggio prostatico con spremitura della ghiandola. Il massaggio disloca cellule prostatiche nell'uretra tanto che la raccolta di 20 ml di urina subito dopo il massaggio è sufficiente alla esecuzione del test. Il rapporto delle concentrazioni di mrna di PCA3 e di PSA permette di identificare il valore (score) del PCA3 del paziente: [PCA3 mrna/psa mrna] x1000. Un valore soglia di 35 di PCA3 rappresenta la più elevata accuratezza diagnostica nel prevedere il risultato della biopsia. L'esame si è dimostrato altamente specifico per il tumore della prostata, e contrariamente al PSA, non aumenta in presenza di condizioni quali l'ipb e la prostatite. Non è influenzato dall'età del paziente, dal volume prostatico e dai livelli di tpsa (Ficarra V. et al. European Urology 2010; 58:482-485.). Il PCA3 migliora l accuratezza diagnostica nel caso in cui le altre indagini forniscano risultati dubbi. Esiste una significativa correlazione fra PCA3 e volume tumorale come anche con il punteggio di Gleason infatti il PCA3 score 28

incrementa con il volume totale tumorale e con il Gleason. Il test può quindi essere utilizzato insieme alla determinazone del PSA e alla DRE allo scopo di migliorare la diagnosi di tumore della prostata e fornisce indicazioni sull'opportunità di eseguire o meno un agobiopsia prostatica soprattutto nei pazienti con PSA fra 2,5 e 10 ng/ ml. Il PCA3 score può inoltre differenziare, in base al punteggio, soggetti ad alto rischio, a rischio intermedio o basso di CaP e selezionare i carcinomi insignificanti (indolenti). Il test può risultare utile anche per valutare l'opportunità di una rebiopsia qualora una o più biopsie, precedentemente eseguite, siano risultate negative. Secondo Roobol non abbiamo per il momento una sicura spiegazione del perchè il PCA3 score possa essere eccessivamente elevato in presenza di agobiopsia negativa. Solo un lungo periodo di follow up potrà chiarire il fenomeno. Non sono stati neppure studiati gli effetti di differenti tipi di trattamento endocrino ormonosoppressivo sul PCA3 score (Roobol MJ et al. European Urology 2010;58: 475-481.). p2-psa e PHI È stato scoperto come precursori del PSA libero, ricompresi nel termine propsa, sono associati al tessuto prostatico neoplastico ed i loro valori incrementano nel siero dei pazienti con CaP. Sono state identificate più forme di propsa costituite da peptidi nativi tronchi che contengono 2, 4 o 5 aminoacidi identificati rispettivamente con i termini [-2]proPSA, [-4]proPSA, e [-5]proPSA, e il peptide nativo di 7 aminoacidi, [-7]proPSA. Una ulteriore isoforma del PSA libero, denominata PSA benigno (benign-psa, BPSA), incrementa nel tessuto prostatico della zona di transizione in cui si sviluppano noduli di IPB (Anelli MC. Beckman Coulter Italia. 2010.). Delle varie isoforme di PSA libero la [-2]proPSA è quella che ha ricevuto le maggiori attenzioni da parte degli studiosi da quando è stata trovata in estratti tumorali. Questa isoforma inoltre mostra una più intensa colorazione istologica nel CaP rispetto al tessuto benigno. Beckman Coulter Inc. ha sviluppato il dosaggio Access Hybritech p2psa (p2psa), per la misurazione del [-2]proPSA nel siero. Dai dati oggi a disposizione la determinazione di [-2] propsa aumenta la specificità del tpsa ed è in grado di predire l aggressività di un tumore in quanto incrementa con l aumentare del Gleason score tumorale. Per migliorare sensibilmente la specificità la determinazione del [-2]proPSA può essere associata al calcolo dell Indice di Salute Prostatica, noto come PHI. PHI (Prostate Health Index) L esame ematologico si esegue determinando l isoforma della porzione libera del PSA, rappresentata dalla molecola [- 2] propsa che risulta più specifica per il carcinoma prostatico (Beckman Coulter p2psa) insieme ai dosaggi del PSA totale e del PSA libero (PSA-Free=PSA Libero). L indice di salute prostatica (PHI) viene calcolato utilizzando la formula phi = (p2psa/fpsa ) * tpsa. Il PHI migliora sensibilmente la specificità clinica relativa del tpsa e del f/tpsa per l identificazione del CaP (Jansen FH. European Urology 2010; 57: 921-927). La determinazione di PHI[-2]proPSA è inoltre utile per la identificazione dei casi da sottoporre ad agobiopsia (casi clinici 1 e 2). Permette di suddividere i soggetti di età superiore a 50 anni, con valori di PSA totale compresi tra 2 e 10ng/mL ed esplo- 29

razione rettale non sospetta, in categorie con probabilità bassa, media ed alta di rilevare un carcinoma prostatico con agobiopsia. Il PHI (cut off = 28) identifica con maggiore accuratezza i pazienti candidati ad agobiopsia prostatica e presenta un maggiore incremento nei pazienti con malattia piu aggressiva. La possibilità di identificare con un semplice test ematologico forme neoplastiche che possono diventare clinicamente significative, potrà consentire la personalizzazione delle cure e, al tempo stesso, evitare sovradiagnosi di tumori non significativi che troppo spesso sono stati candidati a sovratrattamenti. L esame può essere utile anche nei pazienti in attiva sorveglianza e nel follow-up della neoplasia dopo trattamento radicale per l accertamento di recidive o di metastasi. ECOGRAFIA L'ecografia prostatica endorettale riveste un basso valore predittivo nel paziente asintomatico. La neoplasia può infatti manifestarsi con aspetto isoecogeno e quindi non riconoscibile, oppure con un nodulo ipoecogeno non differenziabile da lesioni benigne ed ancora puo essere multifocale, a microfocolai, e non rilevabile con gli ultrasoni. L'ecografia endorettale è comunque utile per lo studio volumetrico e morfologico della ghiandola prostatica e per guidare l agobiopsia prostatica. Recentemente l'ecografia prostatica tridimensionale (3DUS) computerizzata ha dimostrato un miglioramento delle possibilità diagnostiche. È possibile, ad esempio, il calcolo del volume prostatico in quanto consente la visualizzazione dei vari piani scansione non visibili con ecografia bidimensionale come la scansione coronale. Il calcolo del volume con tecnica 3DUS ha un grado di attendibilità superiore del 20 % rispetto a quello calcolato con ecografia bidimensionale in cui viene preso come riferimento l'elissoide. Questa differenza può essere trascurabile in molti pazienti, tuttavia, non può essere accettabile per calcolare la densità di PSA e la pianificazione della gestione e il follow-up dei casi di CaP. La moderna ecografia si avvale anche della sonoelastografia. È una tecnica di imaging a ultrasuoni a bassa ampiezza, dove vibrazioni, a bassa frequenza si propagano attraverso gli organi interni. L'imaging del pattern di vibrazione risultante permetterà l identificazione di strutture (masse) dure o morbide rispetto al tessuto circostante. Tutti gli studi pubblicati finora dimostrano che la tecnica di SEG può aumentare la sensibilità e la specificità della diagnosi di carcinoma della prostata mediante ecografia (foto a, b). Il principale vantaggio della metodica è che migliora i risultati dell'agobiopsia quando questa è guidata dalla SEG. Considerando che la biopsia a sestante con guida ecografica solo per mirare i sestanti rileva il 76,9% dei casi di cancro, la biopsia SEG guidata ne rileva l 88,8% o, in alcuni studi preliminari, anche il 93%. È evidente che la biopsia con guida SEG migliora il rilevamento del cancro di un fattore che va dal 2,9 al 4,7 rispetto a quello con la biopsia sistematica. La sensibilità della SEG da sola per il rilevamento del CaP è del 60%, quella della RM 31%, quella dell ecografia tradizionale del 15% risultando evidente che la SEG non ha ancora un valore di sensibilità sufficiente per essere utilizzata nello screening ma se usata per la guida delle biopsie ne aumenta il tasso di positività diminuendo il numero di biopsie ripetute. L ecografia, piu' in generale, è utile nelle 30

- foto a, b - a) ecografia prostatica transrettale normale (foto in basso) b) con elastografia si evidenzia zona dura corrispondente a neoplasia altrimenti non visibile (foto in alto). 31

neoplasie avanzate potendo dimostrare una evidente asimmetria della prostata, lo sviluppo "a pera" della ghiandola, l invasione delle vesicole seminali, del collo vescicale e degli sbocchi ureterali con dilatazione, in genere asimmetrica, delle vie escretrici urinarie. L'ecografia puo' fornire indicazioni sulla patologia associata (ipertrofia prostatica, sclerosi del collo, litiasi vescicale, diverticoli, neoplasia vescicale, ecc) e sulla presenza di ostruzione cervico-uretrale con residuo vescicale post minzionale che richiede il trattamento. L'ecografia è utile per la disostruzione endoscopica (TURP, Laser), nel follow up dei pazienti operati radicalmente, trattati con radioterapia, oppure sottoposti ad intervento palliativo. L'esame puo' essere impiegato anche nei pazienti operati per iperplasia prostatica per un monitoraggio periodico. Infine l'ecografia viene utilizzata per il posizionamento di semi radioattivi nel tessuto prostatico a scopo terapeutico (brachiterapia) e per attuare una nefrostomia minima in presenza di dilatazione ureteroidronefrotica da infiltrazione degli sbocchi ureterali o da compressione linfoghiandolare. Conclusioni I potenziali benefici dello screening di un tumore maligno di interesse chirurgico sono la precoce diagnosi e l'altrettanto precoce trattamento che puo' portare a riduzione della morbidità e della mortalità dovuta a neoplasia. Quanto detto, tuttavia, non vale per il cancro della prostata, alla luce degli attuali esami standard disponibili (PSA e DRE), per i quali esiste l'inevitabile rischio di sovradiagnosi con la possibilità che alcuni pazienti possano essere sottoposti ad un trattamento non necessario. Esistono infatti tumori "indolenti" per i quali è giustificata la sola sorveglianza attiva soprattutto in età avanzata. Non esiste al momento, in base all'evidenza scientifica, indicazione all'esecuzione dello screening di soggetti asintomatici mediante PSA. L'introduzione nella pratica clinica del PCA3, del PHI-p2-PSA apporta un contributo all' identificazione di tumori a maggior rischio incrementando la specificità e la possibilità di rilevare tumori di maggior volume e con un maggiore Gleason score. I nuovi marker risultano infatti utili per stabilire se: 1) è necessario eseguire un'agobiopsia prostatica in individui con: a)storia familiare positiva per CaP; b) negatività del PSA e dell'esplorazione digitale della prostata; c) positività del PSA con valori fra 2,5 e 10 ng/ml; 2) è consigliabile la ripetizione dell'agobiopsia quando una precedente biopsia è risultata negativa; 3) siamo in presenza di una neoplasia aggressiva quando l'agobiopsia, già effettuata, è positiva. Tanto più elevato è il valore dei nuovi markers tanto più elevata è la probabilità che il tumore sia aggressivo e tale da indicare l'opportunità di procedere con un trattamento attivo (chirurgia, radioterapia); 4) è utile adottare misure terapeutiche nei soggetti in "attiva sorveglianza" in quanto un innalzamento significativo dello score dei biomarkers fa prevedere la progressione della neoplasia. Nei casi in sorveglianza attiva i test possono essere ripetuti ogni tre, sei mesi. Nuovi marker tumorali sono attualmente allo studio allo scopo di individuare quali sono le forme tumorali che necessitano realmente di un trattamento aggressivo. L'alto costo delle nuove metodiche rappresenta attualmente un fattore limitante per una loro vasta diffusione. 32

CASI CLINICI CASO 1 (Slide 1-2) NM, 75a. DRE = IPERPLASIA PROSTATICA ECOGRAFIA ENDORETTALE = IPB (1) PHI = 90.43 AGOBIOPSIA PROSTATICA = GLEASON 4 +5 RM SCAVO PELVICO (2) - S1 - - S2-33

CASO 2 (Slide 3-4-5) TR, 63a. DRE = PROSTATITE CRONICA IN IPERPLASIA PROSTATICA ECOGRAFIA ENDORETTALE = IPB (3) ECOGRAFIA ENDORETTALE =C ONTROLLO DOPO SEI MESI (4) PHI = 35.4 AGOBIOPSIA PROSTATICA = GLEASON 3+3 RM SCAVO PELVICO (5) - S3 - - S4-34

- S5 - ****** Gli specialisti della Lega Italiana Tumori Sez. di Prato (LILT) sono a disposizione dei medici di base e degli iscritti alla Lilt per lo screening del carcinoma prostatico e per le informazioni sui nuovi marker. 35