Gli strumenti tecnologici degli Approcci di Sistema alla Complessità: Systems Biology e Systems Medicine

Gli strumenti tecnologici degli Approcci di Sistema alla Complessità: Systems Biology e Systems Medicine Alfredo Cesario Vice-Direttore Scientifico IRCCS San Raffaele Pisana, Roma

Systems Biology & Medicine: un approccio integrativo Systems Medicine: the future of medical genomics and healthcare Auffray C, Chen Z, Hood L (2009) Genome Medicine 1:2 Bridging the gap between Systems Biology and Medicine Clermont G, Auffray C et al. (2009) Genome Medicine 1:88 Computational disease modelling - Fact or fiction? Tegnér J, Compte A, Auffray C, Ann G, Cedersund G, Clermont G, Gutkin B, Oltvai ZN, Stephan KE, Thomas R, Villoslada P (2009) BMC Syst Biol 3:56.

Systems Biology Un approccio interdisciplinare che mira alla comprensione delle interazioni spazio-temporali delle componenti cellulari, tra cellula e cellula e tra le cellule e l ambiente attraverso esperimenti iterativi di modellizzazione matematica e simulazioni al fine di generare predizioni accurate Wolkenhauer et al, Cancer Res, 2009 Grandangolo 2013 Multimorbidità e Cancer Survivors in Oncologia ed Ematologia due problematiche emergenti Tavola Rotonda: Come Integrare le varie special La Visione Europea Strategia di ricerca integrativa adatta alla comprensione della complessità dei sistemi biologici e del loro comportamento a tutti I livelli di organizzazione (molecolare, cellulare, organi e sistemi/organismi) in condizioni normali e perturbate. Auffray et al, Genome Med, 2009 Systems Medicine Gli Approcci di Sistema stanno trasformando lo studio delle molte componenti delle reti e meccanismi molecolari e cellulari perturbati nella malattia. Questo livello di comprensione, attarverso la generazione di modelli accurati, consente alla Medicina di divenire Predittiva, Preventiva, Partecipatoria e Personalizzata. Gli Approcci di Sistema sono imploementati attarverso collaborazioni su larga scala. Auffray et al, Genome Med, 2009

Integrative Systems Biology & Medicine Gli approcci di Systems Biology/Systems Medicine combinano dati di omica ad alta/altissima dimensionalità con informazioni provenienti non solo dal dominio biologico in senso stretto, ma anche da quello clinico, ambientale e legato allo stile di vita. Questi approcci stanno modificando la ricerca biomedica ed offrendo la possibilità alla pratica clinica di muovere dalla reazione alla pro-attività Lo sviluppo effettivo di una medicina Predittiva, Preventiva, Personalizata e Partecipatoria (c.d. P4 Medicine) necessita dell armonizzazione delle metodologie sperimentali e computazionali con quelle per l acquisizione del dato intorno alla persona ed al materiale biologico (raccolta, conservazione, condivisione, etc )

www.sanraffaele.it Systems Biology Systems Medicine

Systems Biology Systems Medicine: determinanti di transizione A) Tecnologia disponibilità di high-throughput platforms per studi multi-omici disponibilità di nuove metodologie computazionali disponibilità di data-set ad alta/altissima dimensionalità contribuenti alla comprensione del rischio individuale progresso nella metodologia di raccolta e conservazione del dato www.sanraffaele.it

Systems Biology Systems Medicine: determinanti di transizione B) Innovazione e modifica del background culturale/filosofico L integrazione dei dati dai vari livelli dell organizzazione biologica con l informazione clinica ed ambientale attraverso strumenti computazionali sempre piu potenti sta inducendo la transizione da una medicina reattiva di tipo evidence-based and una medicina che è centrata sull individuo: Predittiva, Preventiva, Personalizzata e Partecipatoria (P4 Medicine) www.sanraffaele.it

Systems Biology Systems Medicine: determinanti di transizione C) Shift dal riduzionismo all integrazione a livello clinico Un approccio Systems Medicine, specialmente nelle malattie croniche complesse si basa su una valutazione globale del fenotipo. Co-morbilità (co-morbidity) Severità della malattia Stile di Vita Stato Socio-economico Genetica Fattori psicologici factors Bousquet, 2011

Systems Biology Systems Medicine: la prospettiva clinica A) dai fenotipi classici ai nuovi fenotipi B) dalle vecchie ontologie alle nuove ontologia ( ridefinizione tassonomica) Modellizzazione di clusters di significatività clinica in dataset di individui estensivamente caratterizzati www.sanraffaele.it

Classical phenotypes Hypothesis driven Patient with chronic disease CVD COPD Diabetes Assessment of co morbities and severity Classical phenotypes in patients with severe defined diseases and co morbidities Responsiveness to treatment Follow up

Classical phenotypes Hypothesis driven Novel phenotypes Discovery driven Patient with chronic disease CVD COPD Diabetes Co morbidities (standardized assessment) Assessment of co morbities and severity Severity of co morbidities (standardized assessment) Classical phenotypes in patients with severe defined diseases and co morbidities Novel phenotypes in individual patients with severe co morbidities of chronic diseases Responsiveness to treatment Follow up Responsiveness to treatment Follow up

Systems Biology Systems Medicine: approccio integrativo L informazione proveniente da repositories di informazione omica se integrata adeguatamente con i dati clinici e personali dell individuo puo : Facilitare la comprensione dei meccanismi causativi delle malattie Stratificare fenotipi più individuo-specifici Contribuire significativamente alla misurazione dei profili di rischio individuali. Systems Medicine has to interpret connections between the precision of molecular and cellular mechanisms and the high heterogeneity of information from real practice on diverse patients often a conflicting corpus of data (Iris, 2012) www.sanraffaele.it

Socio economic determinants Life style environment Risk and protective factors Tobacco smoking, Pollutants Allergens, Nutrition, Infections Physical exercise, Others Health promotion Primary prevention Gender Sex Genes Biological expression of chronic diseases Transcripts, proteins, metabolites Target organ local inflammation Systemic inflammation Cell and tissue remodelling Clinical expression of chronic diseases Co morbidities Severity of co morbidities Persistence, remission Long term morbidity Responsiveness side effects to treatment Age Systems biology on precise phenotypes SM/Personalized medicine Primary prevention Secondary prevention Tertiary prevention Treatment

Riduzionismo Integrazione

Systems Biology Un approccio interdisciplinare che mira alla comprensione delle interazioni spazio-temporali delle componenti cellulari, tra cellula e cellula e tra le cellule e l ambiente attraverso esperimenti iterativi di modellizzazione matematica e simulazioni al fine di generare predizioni accurate Wolkenhauer et al, Cancer Res, 2009 Grandangolo 2013 Multimorbidità e Cancer Survivors in Oncologia ed Ematologia due problematiche emergenti Tavola Rotonda: Come Integrare le varie special La Visione Europea Nei programmi quadro della Commissione Europea (VI e VII) e nel solo pilastro «Health» (tecnologie sviluppate anche nell area ICT) questa area ha ricevuto finanziamenti per la ricerca, negli ultimi 6 anni, di circa 180 milioni di Euro ed è presente nella programmazion delle prime fasi di Horizon 2020 Strategia di ricerca integrativa adatta alla comprensione della complessità dei sistemi biologici e del loro comportamento a tutti I livelli di organizzazione (molecolare, cellulare, organi e sistemi/organismi) in condizioni normali e perturbate. Auffray et al, Genome Med, 2009 Systems Medicine Inoltre la JTI «Innovative Medicine Initiative» sta investendo pesantemente in progetti di ricerca chiaramente improntati ad un approccio «Systems Medicine oriented» Gli Approcci di Sistema stanno trasformando il modo in cui i farmaci vengono sviluppati attraverso lo studio sincrono delle molte componenti delle reti e meccanismi molecolari e cellulari perturbati nella malattia. Questo livello di comprensione, attarverso la generazione di modelli accurati, consente alla Medicina di divenire Predittiva, Preventiva, Pqrtecipatoria e Personalizzata. Gli Approcci di Sistema sono imploementati attarverso collaborazioni su larga scala. Auffray et al, Genome Med, 2009

Progetti attivi nel contesto Systems Medicine a livello Europeo

Road Map Commissione Europea su Systems Medicine From Systems Biology to Systems Medicine Workshops June 2010 Brussels January 2011 Barcelona June 2012 Brussels Systems Medicine Conference September 2012 Dublin EU CASyM joint workshop November 2012 Brussels CASyM stakeholder meeting March 2013 Lyon May 2013 St Andrews June 2013 Lyon December 2013 Bruxelles Horizon 2020 ERA Net su Systems Medicine (2014 2015) (partecipato dal Ministero della Salute)

Horizon 2020 WorkProgramme 2014-2015 PHC 2 2015: Understanding diseases: systems medicine Specific challenge: The development of new, evidence-based treatments relies on an improved understanding of the often very complex pathophysiology of diseases. Systems (bio) medicine approaches have the potential to tackle this complexity through the integration of a variety of biological and medical research data and computational modelling. A European collaborative approach is required to assemble the necessary multidisciplinary expertise (e.g. modern biology, medicine, mathematics, computational technologies) for implementing systems (bio) medicine approaches. Scope: Applicants will propose new avenues for understanding the complexity of clinical phenotypes in multifactorial diseases and/or their co-morbidities. This will entail the development/optimisation and/or application of systems medicine approaches, and integration of biomedical and clinical data to produce or refine disease models using advanced statistical, computational and mathematical approaches. The predictive value of such models should be validated in well-phenotyped patient cohorts and their clinical potential proven. The Commission considers that proposals requesting a contribution from the EU of between EUR 4 to 6 million would allow this specific challenge to be addressed appropriately. Nonetheless, this does not preclude submission and selection of proposals requesting other amounts. Expected impact: This will provide: Leverage of existing investments in Europe in the field of systems biomedicine New directions for better disease prevention, prognosis and therapy development Systems medicine tools and approaches tailored for medical research and/or the clinic, which represent an improvement over established practice. Type of action: Research and innovation action

Grazie per l Attenzione alfredo.cesario@sanraffaele.it